71. Новые противотуберкулезные препараты (механизм действия, показания, противопоказания).

Бедаквилин (нитроимидазол) — синтезирован в США в 2012 г. и зарегистрирован FDA (US Food and Drug Administration) в качестве ПТП на основании двух рандомизированных и плацебоконтролируемых кли­нических исследований с участием 440 (по 220 в каждой группе) паци­ентов, больных туберкулезом легких. Применение бедаквилина привело к прекращению выделения МБТ через 6 мес лечения у 79% пациентов, а в группе получающих плацебо такой результат не был получен ни у одного пациента. Бедаквилин бактерицидно действу­ет на МБТ путем влияния на фермент АТФ-синтазу, который необхо­дим для энергообеспечения клеток. Показанием для назначения бедаквилина является выявление ле­карственной устойчивости МБТ к основным препаратам у взрослых. Применяется в комбинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями для назначения бедаквилина являются: дет­ский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лакта­ции, выраженная патология почек и печени, врожденная непереноси­мость лактозы, дефицит лактазы, и индивидуальная непереносимость препарата.

При лечении бедаквилином целесообразно систематически прово­дить лабораторный контроль функции почек и печени. Бедаквилин применяется внутрь во время еды, так как прием с пи­щей увеличивает биодоступность препарата.

Бедаквилин назначается по 0,4 г один раз в сутки в течение первых двух недель, далее (с 3-й по 24-ю неделю) по 0,2 г 3 раза в неделю. Об­щая продолжительность курса лечения составляет 24 недели. Выпуска­ется в таблетках по 0,1 г.

72. Лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза.

Лекарственная устойчивость — закономерное и одно из самых зна­чимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной био­логический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препара­там — мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активно­сти, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ по­зволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

• появление нового пути обменных процессов, обходящего те об­менные процессы, на которые воздействует данный препарат;

• увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный пре­парат;

• синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

• уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изуче­ны практически все гены, контролирующие лекарственную устойчи­вость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной попу­ляции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популя­ции составляет 10^{-8… -11} там имеются мутанты ко всем противотуберку­лезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специ­фичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндоген­ной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практиче­ского значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противо­туберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количе­ством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противо­туберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобакте­риальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчи­вость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость —

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не прини­мавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкуле­зом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, цир­кулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяет­ся как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ — объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чув­ствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответ­ствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

• монорезистентными (МР) — к одному противотуберкулезному пре­парату;

• полирезистентными (ПР) — к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

• множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

• широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) — как минимум к со­четанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекци­онных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространен­ности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препара­там — изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких — инфекционное заболевание, при котором раз­витие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулиру­ющих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наи­более эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уров­ню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотера­пии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, вы­деляющих МБТ, разделяют на три группы:

•больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режи­мов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и ком­бинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.