Любое тканевое повреждение, damp-комплекс.

Для проведения репаративной функции – клиренс очага воспаления – прежде всего.

Понятие DAMP (damage associated molecular patterns). В случае клеточной гибели речь идет о клетках в состоянии некроза или апоптоза. Нередко эти молекулы называются Аллармины(будильники). За счет этого механизмы врожд имм осущ элиминацию собственных измененных клеток.

Самый простой вариант: есть клетка, которая уходит в апоптоз. Процесс клеточной гибели сопровождается: изм-я в ядре, фрагментация ДНК, отключение МХ и т.д. + происх утрата значительной части гликокаликса на поверхночсти начинают экспрессироваться углеводные группировки (в норме не характерные) – манозо-терминальные олигосахариды (обычно, это характерно для прокар!) – у эукар такие штуки есть, но не на поверхности мембраны, а в глубине – открываются только при нарушения глк.Cмембраной всегда ассоциировано много липопротеинов – ЛПНП.

На поверхности апопт. Клетки появляются окисленные формы ЛПНП – oxLDL

Открываются рецепторы тромбоспондина TSR

Появляются доп. Молекулы ACAMP(молекулярные паттерны ассоциированные с апоптозом)/ В случаях тканевого повреждения возможно высвобождение из клетки ДНК и частицHРНП.

Итак, созданы все условия для идентификации(распознавания) и удаления погибающей клетки.

Есть TSR,TSсадится на апоптотическую клетку. Фагоцит будет рецептировать этот ТС на поверхности апоптотической клетки с помощью интегринов (α и β) – обычно эти молекулы связаны с клеточной миграцией… Здесь через этот механизм возможен захват и удержание апоптической клетки.

SR(scavenger-Rs) -SRIиSRII- распознают молекулыACAMP, вовлечены в распознавание модифицированных форм ЛП и

Лектиновый характер действия: СD91(рецепторACAMP).LYRи РНП распознаются Фиколинами, которые родственны манозо-связывающему лектину (MBL) – связывание манозо-концевых группирововк ( и вроли абсонина, и захват гибнущей клетки). Часто по ходу апоптоза утрата углеводного компонента с поверхности клетки – обнаженная мембрана – и тут якобы входящий в состав мембраны Фосфорил(!)холин?! – БРЕШИТ! – и он связвается сSRII.

БОФ: например, пентраксины (С-реактивный белок, сывороточный амелоид P(SAP) – и для них есть специальный пентраксиноввый рецептор на поверхности фагоцитирующей клетки.

Существуют и дополнительные, специфические варианта узнавания-захвата. Так, например, некоторые ИКК и клетки фагоцитарного ряда, в гибнудем состоянии экспрессируют на своей мембране молекулы семейства ICAM(intra-cellularadhesionmolecules). Здесь участвует молекула СD14(рецептор для ЛПС – по старой номенклатуре, но мобственно рецептором является связанный с нимTLR-4).

Итого, масса возможностей для распознавания гибнущей клетки.

Воспаление всегда происходит в РСТ,которая связана с ми-циркуляторным руслом. В ходе воспаления – поврежденный коллаген удаляется за счет интегриновых рецепторов фагоцитов. Также удаляются и фибронектин, и ламинин ( составляющие межклеточного матрикса).

DAMP обеспечивает снижение риска развития аутоиммунных заболеваний в ходе такого воспалительного процесса:

Удаление собственной поврежденной ткани необходимо для очистки очага воспаления и запуска репаративных механизмов. Как при этом снизить риск аутоиммунных заболеваний – это уже гораздо сложнее. Любой из компонентов гибнущей клетки способен спровоцировать аутоиммунный процесс.

Примеры.

Модифицированные ЛП… холестериновая теория атерогенеза Но является ли модификация ЛП первопричиной развития атеросклероза – до сих пор точно неизвестно.

Неудаление этих апоптотических структур очень опасно. Например, антифосфолипидный синдром (ведет к бесплодию) – детали механизмы плохо понятны. Но точно вовлечены молекулы ФХ(?), открывающиеся на мемьбранах гибнущих клеток – и неудаление таких молекул приводит к презентации этого антигена и запуска каскада аутоиммунных реакций.

С-реактивный белок (=SAP) – способен обеспечивать фагоцитоз гибнущей клетки.. по ходу ранних этапов воспаления БОФ играют двойную роль: 10элиминация открывшихся детерминант, 2)роль пластыря – закрывают детерминанты, блокируя их распознавание, вовлечение в презентацию и запуск против них аутоиммунного ответа. Если смотреть глобально: роль молекулDAMP(врожд иммунитет) – снижение риска аутоиммунных реакций (приобретенный иммунитет).

Лекция 3 (25 февраля)

Альтернативный пусть каскада комплемента

Не запускается: комплексом АГ-АТ, БОФ, лектинами,

Запуск этого пути осуществляется липополисахаридами, зимозан?, бактериальными/эукариотическими ферментами (экзоферменты бактерий).

Ключевой компонент этого каскада - С3. Именно этот белок, относящийся к семейству α-2-макроглобулинов, играет оч важную роль во многих процессах и не только в С’. Присутствует даже у кишечнополостных. Его экспрессия у млеков начинается с первых дней эмбриогенеза (7й день у мыши, 14й у человека), т.е. первоначально он играет существенную роль далеко не в иммунологии, а, видимо, в морфогенезе. Молекула С3 состоит из 2х пептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными мостиками. Одна цепь - α-цепь. Вторая – β-цепь. Отличительной чертой всех α-2-макроглобулинов является наличие тиоэфирного сайта, который играет заметную роль в функционировании цепей. Именно за счет разрушения тиоэфирной связи обеспечивается процесс ограниченного протеолиза молекулы α-цепи. C3a(уходит) +С3b.

Так происходит фиксация С3bна поверхности бактериальной клетки.

Сам альтернативный каскад начинается…

2 способа запуска альтернативного каскада: 1) взаимодействие с водой разрушение тиоэфирной связи – С3 переходит в «предактивированное» состояние – С3а ещё не уходит, но прикрепление С3 к поверхности бактерии уже облегчается. Но есть и специальные ингибиторы этого процесса. Всего активируется около 0,5% от общего пула С3.

2) Ситуация меняется, если к этой системе добавить бактериальный LPS, что приводит к формированию ещё одного белкового фактора – фактора В. В результате формируется комплекс: актС3-В.

Фактор В – это Сериновая протеаза из семейства трипсина, но активируется этот фактор только после появления фактора D– ещё одна сериновая протеаза.

Фактор Dрасщепляет ВBa(уходит)+Bb.

Bbрасщепляет СС3a(уходит)+ С3b(остается связанным сBb).Bb– гомолог С2b, а следовательно можно назвать «С3/С5-конвертазой»!

Фактор Р(=пропердин:) стабилизирует комплекс С3b-Bbна мембране, который уже начинает работать как устойчивай С3/С5-конвертаза: мимо проходят молекулы С3 и расщепляются. С3bсадятся на мембрану – посадочная площадка для фактора Внарастание каскада.

С3/С5-конвертаза + С5 C5a+C5b.C5bсадится на мембрану, а дольше «альтернативность» каскада заканчивается, и всё как обычно: сборка МАК (мембрано-атакующего комплекса) – общий для всех трёх путей.

Преимущества альтернативного каскада: не нужны антитела, достаточно бактериального LPS. Это же врожденный иммунитет. Например, тимозан. Ферменты бактерии – разрушение тиоэфирного сайта –C3 чувствителен к атаке – переход С3 в активированное состояние – и понеслась!

С4а, С2а, С3а, С5а, Ва – продукты протеолиза – тоже играют важную роль.

С4а – слабые провоспалительные свойства, лишь незначительно меняет тонус кладких мышц сосудов или органов дыхания.

С2а – слабый хемоаттрактант для фагоцитов, вызывает слабое сокращение гладких мышц. Ва – примерно также ведет себя.

А вот С3а и С5а уже гораздо более опасны. (см. 2й курс – миграция нейтрофилов). С3а – мощный аттрактант и стимулятор фагоцитов, но эффекты С5а – во много-много раз мощнее! Усиление продукции АФК, усиление адгезионных свойств , фагоцитарной активности. Под действием С3а и С5а наступает сливная дегрануляция ТК и базофилов. С5а также называется «Главный Анафилотоксин».

Анафилоксия (анафилоктический шок) – резкое нарушение гемодинамики – пустоту в сосудах, выход жидкости в ткани, нарушение кровообращения, очень высокий риск летального исхода. Кстати, анафилоксия не имеет никакого отношения к IgE-зависимым реакциям.

На этом моменте теория врожденного иммунитета заканчивается. Дальше – реакции приобретенного иммунитета.

Реакции приобретенного иммунитета

Отличительной чертой клеток, обеспецичающих протекание реакций приобретенного иммунитета является наличие на их мембранах АГ-распознающих молекул, относящихся к Иммуноглобулиновому суперсемейству.

ИКК – иммуно-компетентные клетки – это только Т- и В-клетки.