Источники и пути обезвреживания аммиака в разных тканях

Прямое окислительное Непрямое дезаминирование аминокислот

дезаминирование глутамата Обезвреживание биогенных аминов

Гидролитическое дезаминирование Гидролитическое дезаминирование

аминокислот в кишечнике азотистых оснований

АММИАК

NН₃

Синтез мочевины (в печени) Синтез глутамина (в мозге и др. тканях) Образование аланина

(в мышцах, кишечнике)

Восстановительное аминирование Образование аммонийных солей (в почках)

-кетоглутарата (в мозге)

Дезаминирование остальных аминокислот осуществляется путем трансдезаминирования, т. е непрямого дезаминирования. Трансдезаминирование - это сочетание двух процессов:

а) трансаминирование любой аминокислоты с -кетоглутаровой и получение глутаминовой а/к (фермент трансаминаза),

б) последующее прямое окислительное дезаминирование глутамата с образованием аммиака, воды, 3 АТФ, (фермент ГДГ).

Таким образом, прямое окислительное дезаминирование и трансдезаминирование приводят к образованию в тканях свободного аммиака (есть и другие пути, приводящие к освобождению аммиака).

Свободный аммиак даже в небольших количествах токсичен для человека и, особенно для ткани мозга. Могут возникать симптомы аммиачного отравления – головокружение, спутанная речь, тошнота и в тяжелых случаях даже коматозное состояние.

В тканях существуют механизмы его обезвреживания:

1. в ткани мозга основной путь обезвреживания и удаления аммиака происходит с участием -кетоглутарата:

а) восстановительное аминирование (фермент ГДГ, NН_3, кофактор НАДФНН^)

с образованием глутаминовой кислоты;

б) амидирование глутаминовой кислоты (а также аспарагиновой) с образованием глутамина (фермент глутаминсинтетаза) с последующим транспортом его в печень и почки, где происходит освобождение амидного азота (аммиака) с помощью гидролитического фермента глутаминазы.

2. Но главный путь обезвреживания аммиака происходит в печени, где этот токсический продукт азотистого обмена превращается в высокорастворимое нетоксичное соединение –мочевину, которая поступает в кровь и выводится из организма с мочой.

Схема орнитинового цикла

_{карбамоилфосфатсинтетаза}

NH₃⁺ + НСО₃ ^- карбамоилфосфат + орнитин

2АТФ 2АДФ

цитруллин

Аспартат

мочевина аргинин аргининосукцинат

фумарат

Знание метаболического процесса превращения аммиака в мочевину в печени (орнитиновый цикл Кребса-Хензелайта) имеет важное значение для объяснения и понимания биохимической основы некоторых патологических состояний. При патологии печени (гепатит, цирроз, отравления фосфором, мышьяком) функция печени снижается, в результате аммиак накапливается в крови, развивается гипераммониемия с определенными клиническими симптомами. Наследственные нарушения, вызываемые частичным блокированием одной из реакций цикла мочевинообразования, также приводят к увеличению концентрации аммиака в крови и появлению некоторых промежуточных метаболитов (цитрулинемия, аргининемия).

Малобелковая диета может приводить к снижению содержания аммиака в крови и улучшению клинической картины наследственных нарушений.

Таким образом, при поражениях печени, почек важно определять содержание мочевины в крови и моче, знать эти показатели в норме и правильно оценивать полученные данные.

Ситуационные задачи

1. При циррозе печени часто наблюдаются нарушения функций центральной нервной системы: снижение памяти, нарушение ориентировочных и поведенческих реакций. Накопление какого метаболита в нервной ткани может быть причиной таких расстройств? Ответ накопление аммиака, так как при циррозе печени нарушается детоксикацонная функция печени

2. При дефиците витамина В₆ у детей возникают судороги, которые довольно быстро исчезают при парэнтеральном введении пиридоксина. Имеется ли связь между дефицитом витамина В₆, нарушением метаболизма аминокислот и возникающими судорогами? Ответ: витамин В₆ в качестве кофактора ПАЛФ катализирует декарбоксилирование глу, при этом образуется ГАМК, - тормозной нейромедиатор, при его недостатке развиваются судороги

3. В эксперименте на животных обнаружено, что в печени снижена активность фермента аргиназы. К чему это может привести? Ответ: аргиназа – заключительный фермент орнитинового цикла, может привести к повышению содержания аргинина, а в конечном счете, аммиака

4. У ребенка одного года резко снижен уровень мочевины и повышен уровень аммиака. Как можно назвать такое состояние? Объясните возможный механизм изменений. Ответ: состояние, при котором повышено содержание аммиака в крови –гипераммониемия, (см зад 1)

5. У больных сахарным диабетом развивается отрицательный азотистый баланс, а с мочой экскретируется повышенное количество мочевины. Почему? Ответ: при сахарном диабете глюкозы в клетке не хватает, на энергетические нужды начинает использоваться липиды и белки, которые катаболизирует на аминокислоты, при этом активно вступают в процессы трансдезаминирования, при этом образуется свободный аммиак, который обезвреживается в орнитиновом цикле с образованием мочевины, которая выводится с мочой.

6. При питании взрослого человека в основном белками растительного происхождения (вегетарианство) наблюдается отрицательный азотистый баланс. Почему? ответ Механизм отрицательного азотистого баланса очень похож на ответ зад 5, с той разницей, что при вегетарианстве причиной катаболизма собственных внутриклеточных белков является недостаток всех незаменимых аминокислот в растительной пище, а следовательно - и в клетке. Назовите возможные причины гипераммониемий

7. Объясните механизм действия больших доз аргинина при наследственном дефекте аргининосукцинатлиазы (ответ: в отсутствие аргинина снизились количество орнитина в клетках и скорость цикла синтеза мочевины)

8. Крысам, голодавшим в течение 12 часов, дали аминокислотную смесь. Содержащую все а/к, за исключением аргинина. Через 2 часа содержание аммиака у животных в крови возросло до 140 (мкг/л и появились клинические симптомы гипераммониемии( кома, судороги). В контрольн. Группе животных, получавших полную смесь а/к, симптомов не наблюдалось

а) почему отсутствие аргинина привело к гипераммониемии?

Б) напишите реакцию. Скорость которой снижается в отсутствие аргинина. Назовите фермент

В) можно ли аргинин заменить орнитином?

Ответ: А) в отсутствие аргинина снизились количество орнитина в клетках и скорость цикла мочевинообразования

Б) аргинин--- мочевина+ орнитин (фермент Аргиназа)

В) можно

Гипераммониемия

Симптомы:

• тошнота, рвота

• Головокружение, судороги

• Потеря сознания, отек мозга

• Отставание в умственном развитии

Все симптомы связаны с действием аммиака на ЦНС

Диагностика:

• Определение концентрации аммиака

• определение содержания метаболитов цикла мочевины

• определение активности ферментов цикла мочевины

Практические навыки, которыми должен овладеть студент по теме занятия

Уметь определять, какие ферменты нарушаются при работе цикла мочевинообразования, а также симптомы, которые проявляются при этих состояния, уметь интерпретировать данные лабораторных анализов АЛТ, АСТ