Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5293_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
220
чение подвижности суставов, гипертонус с ходьбой на носках,
сердечно-сосудистая патология. Имеется задержка как моторно-
го, так и речевого развития.
Уровень интеллекта варьирует от умеренного снижения до ниж-
ней границы нормы. Отмечено, что у детей с синдромом Виль ямса
лучше развиваются вербальные способности и слабее развиты не-
вербальная сфера, зрительно-пространственные способности.
В социальном плане дети с синдромом Вильямса отличаются тем,
что не соблюдают дистанции. Они разговорчивы, открыты и до-
брожелательны, но являются зависимыми от окружающих.
Синдром Вильямса может служить моделью для исследования
взаимосвязей мозга и психики, молекулярно-генетического изуче-
ния. В качестве обзоров см. работы Gosch и Pankau [420], Mervis и
соавт. [692].
º Особенности речевых функций. После периода задержки речево-
го развития, который часто сопровождается хриплой, «скрипучей»
речью, у детей с синдромом Вильямса отставание быстро сокра-
щается, в результате чего при поверхностном исследовании их
речь кажется нормальной. Однако устная речь при синдроме
Вильямса все-таки привлекает к себе внимание. У этих детей не-
обычно большой словарный запас, они свободно обращаются с
фонологическими элементами языка и способны удерживать зна-
чительное количество информации в кратковременной памяти,
но при этом у них снижена долговременная вербальная память
[1118]. Кроме того, вербальная информация не организуется долж-
ным образом. Когда ребенок осваивает новое слово, он не ограни-
чивается его употреблением для обозначения определенного
предмета или класса предметов, но использует название части
для обозначения целого, а также путает слова из одной семанти-
ческой категории [1010]. Возникает впечатление, что ребенок
ориентируется скорее на фонологические, а не семантические
аспекты слова. Такие дети испытывают сложности с восприятием
зрительно-слуховой информации, что связано с трудностями счи-
тывания с губ, поскольку при восприятии этой же информации
только на слух никаких затруднений не наблюдается [105a]. На-
блюдается повышенная чувствительность к звукам (гиперакузия),
особенно к громким и внезапным механическим звукам [276]. С
другой стороны, дети с синдромом Вильямса обладают хорошими
чувством ритма и музыкальностью [621]. В результате применения
функциональной MPT у них были обнаружены необычные паттер-
ны активации мозга в ответ на музыку и другие звуки [621a].
У детей с синдромом Вильямса построение предложений и понима-
ние высказываний имеет ряд особенностей, при этом дети доста-
точно общительны, хотя это общение носит несколько странный
характер за счет насыщенности речи стереотипными фразами и
клише. Их высказывания часто не соответствуют социальному кон-
тексту ситуации, но при этом глазной контакт носит устойчивый
характер [421, 1127]. Наряду с тем, что собственная речь на первый
взгляд вполне сохранна, понимание речи снижено. Такая картина
напоминает семантико-прагматический подтип дисфазии разви-
тия [см. гл. 3].
2. соматические признаки синдрома вильямса:
микроцефалия, длинная шея и задержка роста;
признаки лицевой дисморфии: «лицо эльфа»,
звездчатая структура радужки, курчавые волосы,
гипертелоризм, удлинение губного (подносового)
желобка, полные губы и щеки, широкий рот, корот-
кий курносый нос, сглаженные скулы, большие
межзубные расстояния, маленький подбородок;
избыточное разгибание в суставах, искривление
пятого пальца (клинодактилия), уменьшение разме-
ров грудной клетки, искривление позвоночника;
патология сердечно-сосудистой системы, стено-
зы сосудов, в том числе аортальный стеноз;
другие нарушения: преходящая гиперкальциурия
,
грыжи, воспаление среднего уха, патология
желудочно-кишечной и мочеполовой систем.
3. нейроанатомические изменения [356, 358,
936, 937]:
размеры мозга уменьшены. Задние отделы
больших полушарий меньше по сравнению с лоб-
ными долями и валиком мозолистого тела; истон-
чены задняя часть мозолистого тела и его пере-
шеек. Нарушена структура извилин (в правой
теменно-затылочной и левой лобной областях).
Мозг в сагиттальной проекции имеет менее
выраженный изгиб, чем обычно. Отмечается
уменьшение миелинизации теменных отделов.
Центральная борозда укорочена, отсутствует меж-
полушарная асимметрия поверхности височных
долей (planum temporale);
во всех отделах цитоархитектоника почти
не отличается от нормальной;
нейроны имеют меньшие размеры, их плотность
увеличена в некоторых областях левой затылочной
коры;
мозжечок имеет относительно большие разме-
ры. Это является устойчивым признаком и может
быть связано с хорошо развитой функцией зрения
[536].
Ö См. сайт www.williams-syndrome.org
221
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
Интересное исследование провели Singer и соавт. [973], сравнив-
шие особенности речевого развития у детей с синдромами Дауна
и Вильямса. Они показали, что на этапе овладения первыми сло-
вами (когда в активном словаре ребенка имеется до 50 слов) дети
с синдромом Вильямса не используют жесты (до тех пор, пока в их
речи не появляются соответствующие слова). Авторы ссылаются на
более раннее исследование, в котором было показано, что у детей
с синдромом Вильямса указательный жест не возникает до тех пор,
пока не появляются первые слова, обозначающие предметы. Дети
с синдромом Вильямса сравнительно мало жестикулируют и часто
произносят слова без их понимания. Дети с синдромом Дауна жести-
кулируют гораздо больше, используя жесты для компенсации на-
рушений экспрессивной речи, они также понимают большее коли-
чество слов. Напротив, на следующей стадии, когда в речи ребенка
появляются первые предложения, дети с синдромом Виль ямса бы-
стро развиваются, они больше говорят и строят сложные фразы, в
то время как речь детей с синдромом Дауна носит довольно «аграм-
матичный» характер. Эти различия наблюдаются независимо от
объема словарного запаса, которым располагает ребенок.
Достаточное развитие синтаксической и фонологической состав-
ляющих речи, хорошая кратковременная вербальная память, а
также большой словарный запас, наряду с характерным для детей
с синдромом Вильямса семантико-прагматическим синдромом,
свидетельствуют, по мнению авторов, о сохранности функ ций ле-
вого полушария и дефиците функций правого полушария (отста-
вание развития, дефицита зрительно-пространственных функ-
ций, ГРДВ) [762].
º Неврологические нарушения включают мануальную диспраксию,
расстройства координации, тонуса и походки. Dilts и соавт. [276]
указывают на гиперчувствительность к звукам, нарушение пере-
работки вестибулярной информации (страх падений), недоста-
точность зрительно-моторной координации, трудности овладения
инструментальными навыками (идеомоторная диспраксия), чув-
ство психологической незащищенности, ГРДВ и энурез.
º Невербальные познавательные функции. Выявлено снижение
зрительно-пространственной памяти [1118] при сохранности лице-
вого гнозиса [819, 973]. Это вызывает конструктивную диспраксию
в дополнение к идеомоторной диспраксии; все это обусловливает
снижение повседневной активности. Ориентация в пространстве
улучшается при цветовом дополнении, что указывает на наруше-
ние дорсального магноцеллюлярного пути к теменным отделам
[40, 726a]. Эти области обрабатывают информацию, связанную с
движением и локализацией в пространстве [более подробную ин-
формацию см. в т. I, раздел 4.3.2]. Нарушения миелинизации мо-
гут приводить к несформированности функциональных связей. У
детей с синдромом Вильямса хуже развиты математические спо-
собности, нежели навыки чтения, поэтому, хотя их вербальный
IQ в целом выше, чем невербальный IQ, результаты субтестов, оце-
нивающих арифметические способности, оказываются слабыми
[420]. Дети с синдромом Вильямса музыкально одарены и демон-
стрируют очень хорошее чувство ритма [621].
222
º Социальная сфера: в отличие от пациентов с аутизмом [1038], у
лиц с синдромом Вильямса сохранны представления о социальных
отношениях [553]. В раннем возрасте у них нет трудностей с под-
держанием глазного контакта, они сравнительно неплохо опреде-
ляют намерения других людей, следя за направлением взора [1039].
Они очень энергичны, не могут удерживать дистанцию, эмоцио-
нально экспрессивны, болтливы и очень ориентированы на обще-
ние с другими людьми. Тем не менее их социальное поведение
далеко от оптимального.
Наряду с тем, что у детей с синдромом Вильямса не соответствуют
нормальному уровню функции левого полушария, у них также отме-
чаются признаки правополушарной дисфункции, или синдрома не-
вербальных расстройств обучения [о невербальных расстройствах
обучения см. т. I, комментарий 3 в разделе 4.5.10]. Хотя имеющиеся
симптомы указывают на нарушения со стороны теменных отделов
правого полушария, на МРТ не было выявлено изменений данных
структур. Одновременно обнаружено уменьшение общего объема
мозга при относительной сохранности лобных отделов, лимбиче-
ской системы, поверхности височных долей (planum tem porale) и
мозжечка. Видимо, нормальная структура planum tempo ra le,
хотя и
с более выраженной, чем обычно, левосторонней асиммет ри
ей, обу-
словливает достаточный уровень развития речи, чувст ви тельность
к фонологическим аспектам речи, повышенную чувст ви тельность
к звукам, хорошие музыкальные способности и чувство ритма.
6.1.7. Синдром Сотоса, еще известный как церебральный гигантизм,
был описан в 1930-е годы, Сотос же открыл его заново в 1952 году
[988]. Частота встречаемости составляет 1:200 000. Ген находится
на хромосоме 5. Данный синдром возникает при делеции участка
5q35. Хотя возможна наследственная передача, чаще наблюдаются
спорадические случаи синдрома Сотоса. При этом синдроме дети
рождаются крупными, для них характерен усиленный рост в пер-
вые четыре года жизни. Ноги и руки также очень крупные. Ти пич-
ными признаками являются макроцефалия, большие лоб и
лобные
бугры, костный возраст опережает календарный, лицо име
ет акро-
мегалические черты с выступающей челюстью и гипертелоризмом.
Описание данного синдрома см. в работе Dodge и соавт. [278].
Большинство детей с синдромом Сотоса позже начинают сидеть,
ходить и говорить, у них часто бывают отиты. За последнее время
лучше изучено формирование когнитивных функций и речи, а
также поведенческих особенностей. Как указывает Gillberg [391],
при данном заболевании в силу выраженных перцептивных нару-
шений невербальный IQ гораздо ниже вербального IQ. Этот автор
обращает внимание на смазанность, замедленность речи, а также
на эхолалии. Finegan и соавт. [320] сравнили 27 детей с синдромом
Сотоса с другими детьми, отличающимися быстрыми темпами ро-
ста. Уровень интеллекта детей с синдромом Сотоса варьировал
от значений, свидетельствующих о тяжелой умственной отстало-
сти, до средних нормативных показателей, но в большинстве слу-
чаев оценки находились на пограничном уровне. Каких-либо
специфических особенностей речевых функций не отмечается.
Синдром Сотоса,
или церебральный гигантизм
неврологические нарушения и изменения,
выявленные с помощью нейрорадиологических
исследований
У детей с синдромом Сотоса в первые годы жизни
часто обнаруживаются мышечная гипотония, не-
достаточность координации движений и повыше-
ние сухожильных рефлексов. К подростковому
возрасту эти симптомы исчезают, что позволяет
рассматривать синдром Сотоса с позиций наруше-
ний созревания центральной нервной системы.
Нередко встречаются фебрильные судороги [672].
С помощью КТ и МРТ часто выявляются гипоплазия
мозолистого тела, полости прозрачной перегород-
ки и полости Верге (эти полости расположены под
мозолистым телом между листками прозрачной
перегородки и ограничены глией, а не эпендимой;
они содержат жидкость, но не соединяются ни с
желудочковой системой, ни с субарахноидальным
пространством; полость прозрачной перегородки
находится кпереди от свода мозга между перед-
ними рогами боковых желудочков, полость Верге
расположена под валиком мозолистого тела меж ду
телами боковых желудочков. – Примеч. науч. ред.);
также были описаны нарушения структуры коры
и миграции нейронов. Часто отмечается расши-
рение желудочков и экстрацеребральных про-
странств; возможно, это связано с тем, что изна-
чально нормальный мозг не соответствует увели-
ченным размерам черепа.
223
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
Речевые способности вполне соответствуют значениям общего
IQ.
При синдроме Сотоса поведенческие проблемы чаще всего носят
неспецифический характер, но высока вероятность различных
трудностей обучения, повышенной возбудимости, ГРДВ, проблем
социального взаимодействия, страхов, аффективных вспышек,
нарушений сна и поведенческих стереотипий. Встречаются также
аутистические проявления [1186]. Mauceri и соавт. [672] описали
три случая агрессивного поведения у детей с синдромом Сотоса,
у одного из них наблюдалась пиромания.
х-сцепленные наследственные синдромы
6.2. Поскольку большинство пациентов с умственной отсталостью –
лица мужского пола, еще в 1931 году было выдвинуто предположе-
ние о наследовании этих случаев по Х-сцепленному рецессивному
типу [891]. В настоящее время известны сотни заболеваний с пред-
полагаемой или подтвержденной Х-сцепленной мутацией, четверть
из них сопровождается умственной отсталостью [684].
В 1992 году Neri с соавт. [734] опубликовали обзор о более чем 70
Х-сцепленных синдромах, характеризующихся умственной отста-
лостью; в 1999 было описано уже 120 таких синдромов [641].
Большинство из этих синдромов встречаются редко. Умственная
отсталость может не быть обязательным признаком, и ее степень
может варьировать. Кроме того, Х-сцепленная умственная отста-
лость может наблюдаться как изолированное расстройство (чистая
форма) или в сочетании с другими соматическими и дисморфиче-
скими признаками (синдромальная умственная отсталость).
В каталоге McKusick [684] Х-сцепленные заболевания разделены на
две группы, вторая группа делится еще на семь разделов. Ин тер нет-
сайты дают возможность отыскать информацию по определенному
синдрому или осуществить поиск по ключевым симптомам {см.
комментарий}. В этом разделе рассматриваются только подтверж-
денные и хорошо изученные формы Х-сцепленной умственной
отсталости, то есть те синдромы, которые исследованы с точки
зрения особенностей когнитивной сферы и поведения. Больше
внимания уделено синдрому фрагильной Х-хромосомы, посколь-
ку он встречается относительно часто.
6.2.1. Прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна –
Х-сцепленное заболевание, передающееся от матери в качестве
рецессивного признака, встречается примерно у одного из 3500
новорожденных мужского пола {комментарий 1}.
У детей, которым поставлен этот диагноз, можно прогнозировать
отставание в когнитивном и социальном развитии, а также изоля-
цию, аутистические черты и дистимические расстройства (депрес-
сивные реакции). При тщательном исследовании когнитивной сфе-
ры у мальчиков часто выявляются дисфазия развития и дислексия.
Сопутствующие данному заболеванию когнитивные нарушения
обращают на себя внимание. Между тем их неврологическая
Каталог McKusick [684] содержит тысячи наиме-
нований Х-сцепленных синдромов (разделы
300000–315000). OMIM
TM
– электронная база
данных «Менделевское наследование у челове-
ка», которая может быть полезна врачам
для получения справочной информации:
http://www.geneservice.co.uk.
Прогрессирующая
мышечная дистрофия Дюшенна
224
основа остается неясной. Al-Qudah и соавт. [17] с помощью МРТ
выявили у двух мальчиков легкую общую атрофию мозга, кото-
рая, однако, не была связана с когнитивными нарушениями.
В 1970-е годы было показано, что при данном заболевании высока
вероятность задержки познавательного развития. В 1980-е годы
проведены более детальные исследования когнитивной сферы.
Вербальный IQ у детей с ПМД Дюшенна, которым было чуть мень-
ше 11 лет, оказался ниже, чем у детей с другими формами ПМД, а
речевые нарушения были более выраженными в случаях с более
быстрым прогрессированием заболевания [403]. Хотя когнитив-
ные профили детей с ПМД Дюшенна и детей с другими
формами
ПМД (средний возраст – 11 лет) во многом совпадали, при
ПМД
Дюшенна определялось значительное снижение вербальной и не-
вербальной кратковременной памяти [1148]. Опубликованы дан-
ные еще двух подобных исследований {комментарий 2}.
Из литературы не вполне ясно, действительно ли у мальчиков с ПМД
Дюшенна имеются дисфазия развития и дислексия. В публикациях
прежних лет [552] сообщалось о том, что при ПМД, не включавших
форму Дюшенна, вербальный IQ был ниже невербального; это раз-
личие становилось более существенным при ПМД с быстропрогрес-
сирующим течением.
При исследовании локального мозгового кровотока во время вы-
полнения тестов на дихотическое прослушивание и двустороннее
тактильное восприятие Chiron и соавт. [164] не обнаружили у де-
тей с дисфазией 8–12 лет активации в левом полушарии, но при
этом в правом полушарии определялась активация области, гомо-
логичной центру Брока. У детей с ПМД Дюшенна и дислексией
были выявлены некоторые из этих нарушений. Авторы указыва-
ли на сохранность речи у детей с ПМД Дюшенна.
6.2.2. Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы также называ-
ется синд ро
мом Мартина–Белл в честь исследователей [664], ко-
торые в 1943 году первыми обратили внимание на сцепленную с
полом умствен ную отсталость в семьях с характерным соматиче-
ским и поведенческим фенотипом. Синдром обусловлен аномали-
ей FMR-1 гена, находящегося в области Хq27.3. Клинические про-
явления у мужчин с данным синдромом оказываются более тяже-
лыми, чем у женщин – носительниц измененного гена, среди ко-
торых только у 35% имеются клинические проявления. Му тант-
ный ген проявляется на фенотипическом уровне у мальчиков в
80% случаев, таким образом, некоторые мужчины могут быть суб-
клиническими носителями аномального гена. Клини чес кие про-
явления у мальчиков носят более выраженный характер, у них на-
блюдается больше дисморфических симптомов по сравнению с
девочками, что объясняется наличием у девочек второй нормаль-
ной Х-хро мо сомы {об истории синдрома, генетической диагно-
стике и более детальную информацию по генетике см. в коммен-
тарии 1} (общую информацию по синдрому см. в [391, 448]).
Вслед за синдромом Дауна, синдром фрагильной Х-хромосомы –
это наиболее хорошо изученное заболевание, сопровождающееся
семейно-наследственной умственной отсталостью. В настоящее
1. Ген, обусловливающий ПМД Дюшенна, находит-
ся в локусе Xр21 и связан с синтезом белка дис-
трофина, поэтому данное заболевание относится
к дистрофинопатиям. Девочки болеют очень ред-
ко, но у носителей мутации могут встречаться лег-
кие признаки заболевания [8]. Подозрение на
ПМД Дюшенна возникает, если у мальчиков 2–6
лет имеются симметричные мышечная слабость и
атрофии, указания на задержку двигательного раз-
вития в анамнезе; для подтверждения диагноза
должны быть проведены лабораторные исследо-
вания. Для знакомства с симптомами нервно-
мышечных заболеваний и лабораторными показа-
телями рекомендуются специальные руководства.
2. При обследовании 10 детей с ПМД Дюшен на
[25] с помощью WISC и теста на запоминание по-
следовательностей предметов и фигур были полу-
чены низкие результаты в тестах на запоминание
рядов цифр и арифметические способности; испы-
туемые запоминали последние последовательно-
сти, однако серии, которые предъявлялись не-
сколько ранее (за три секунды и более), уже не
воспроизводились. Также играл роль фактор
устойчивости внимания. Исследуя 21 ребенка с
ПМД Дюшенна с помощью WISC, Billard и соавт.
[92] обнаружили снижение вербального IQ, при
этом наиболее низкие результаты были в тестах
на запоминание рядов цифр, арифметические
способности и нахождение сходства. Слабые ре-
зультаты были показаны также в задании на по-
вторение слов. Это соответствовало низкому по
сравнению с возрастной нормой уровню навыков
чтения, что, по-видимому, было обусловлено нару-
шением фонематического анализа; наибольшие
трудности наблюдались при чтении псевдослов.
Синдром Мартина–Белл,
или фрагильной Х-хромосомы
225
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
время распространенность расценивается как 1:6000 [1109, 270],
что намного меньше, чем 1:1000, как это было в 1980-е годы, или
1:2500, как в 1990-е [271].
При подозрении на синдром фрагильной Х-хромосомы у ребенка
с отставанием в развитии, в семье которого были случаи умствен-
ной отсталости, следует обратить внимание на три группы симп то-
мов: проявления задержки развития, дисморфические признаки
и нарушения психических функций. В обобщенном виде эти сим-
птомы представлены в таблице 6-I.
В исследовании Kan [546], включавшем 46 голландских детей с
синдромом фрагильной Х-хромосомы, было показано наличие за-
держки развития, которая становилась особенно выраженной на-
чиная со второго года жизни, то есть ребенок начинал позже само-
стоятельно сидеть и ходить, произносить первые слова и одевать-
ся без посторонней помощи.
Соматические симптомы не всегда проявляются с самого нача-
ла, часто они становятся заметными после пубертатного периода.
Нередко у детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы вообще
отсутствуют соматические симптомы. Ортопедические наруше-
ния, такие как плоскостопие, сколиоз, избыточная подвижность в
суставах, а также пролапс митрального клапана, могут указывать
на патологию соединительной ткани (эластина). В некоторых слу-
чаях при синдроме фрагильной Х-хромосомы имеют место прояв-
ления, напоминающие синдром Прадера–Вилли, а в других – синд-
ром Сотоса. Поскольку дисморфические признаки не всегда могут
служить основанием для постановки диагноза, необходимы иссле-
дование ДНК, а также учет психических особенностей.
Наиболее существенное психическое нарушение – это общая ум-
ственная отсталость. IQ обычно не превышает 70 баллов, показа-
тель вербального интеллекта несколько выше, но с возрастом раз-
личие между значениями вербального и невербального IQ исчеза-
ет. У некоторых детей IQ имеет более высокие значения и
практи-
чески приближается к норме. Имеются данные ряда авторов
о том,
что с возрастом, особенно ближе к пубертатному периоду, возни-
кает тенденция к снижению IQ [492]. В результате детально
го ис-
следования можно выявить несколько сфер, в которых при синдро-
ме фрагильной Х-хромосомы имеет место заметное отставание.
º Когнитивные нарушения в вербальной сфере включают смешан-
ную экспрессивно-импрессивную дисфазию развития, иногда с
более сформированным пониманием речи, фонологическую дис-
лалию при проговаривании длинных слов, трудности выполнения
действий по инструкции и трудности подбора слов [994], иногда
имеют место эхолалии, при этом у ребенка необязательно наблю-
даются признаки аутизма. Отмечаются нарушения запоминания
слов (снижение кратковременной памяти). Также имеют место
выраженные персевераторные проявления. Персеверация в форме
повторения своих собственных слов (палилалия) интерпретирует-
ся как такой способ поддержания беседы, который предъявляет
минимальные требования к экспрессивным способностям [318].
При синдроме фрагильной Х-хромосомы отмечается дефицит се-
мантической составляющей экспрессивной речи [1021], что про-
1. В 1968 году Lubs и соавт. [641] выявили мар-
керы на Х-хромосоме у пациентов мужского пола
с умственной отсталостью, а также ломкий (неста-
бильный) участок на длинном плече Х-хромосомы
у некоторых мальчиков с данным заболеванием.
Sutherland [1024] показал, что ломкость участка
зависит от условий культивирования клеток в
сре-
де (отсутствия фолиевой кислоты. – Примеч. пер.),
а в 1977 году указал точную локализацию ломко-
го участка – область Хq27.3. В 1991 году Verkerk
и соавт. [1116] идентифицировали ген FMR-1, ко-
торый представляет собой последовательность
ДНК из повторяющихся тринуклеотидов цитозин-
гуанин-гуанин (CGG), в норме количество повторов
варьирует от 6 до 55. Если количество повторов в
данной последовательности возрастает до 200,
говорят о премутации гена без клинических про-
явлений. При полной мутации, когда последова-
тельность содержит более 200 повторов, клини-
ческие проявления имеются почти у всех мужчин
и 50–70% женщин. Мужчины, являющиеся носи-
телями премутированных генов, не имеющие
клинических проявлений, передают ген новому
поколению в неизмененном виде. У потомства
женщин-носительниц премутированного гена вы-
сока вероятность увеличения числа CCG-повто ров
до величин, соответствующих полной мутации.
Такая нестабильность гена при его передаче из
одного поколения в последующее имеет значение
для пренатального анализа ДНК и генетического
консультирования. Полная мутация может препят-
ствовать синтезу белка, кодируемого геном FMR-1,
что приводит к клиническим последствиям. Тем
не менее некоторые пациенты с синдромом фра-
гильной Х-хромосомы имеют минимально выра-
женные соматические и психические нарушения,
что может быть связано с какими-то пока не уста-
новленными факторами, влияющими на синтез
белка, кодируемого геном FMR-1.
Недавно был выявлен вариант синдрома фрагиль-
ной Х-хромосомы, связанный с мутацией другого
гена, названного FMR2, который локализуется в
Хq28. При этом наблюдается легкая степень ум-
ственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хро-
мосомой [более подробную информацию о геноме
человека и строении генов см. в разделе 6.0.2].
226
является в виде множества неадекватных высказываний [318].
Этот дефицит следует рассматривать скорее как задержку разви-
тия, нежели как синтаксическое нарушение речи. Для ребенка
второго года жизни с речевыми нарушениями вероятность того,
что будет выявлена мутация гена FMR-1, составляет 0,3:1000 [677].
В большинстве случаев, включая легкие формы, имеются расстрой-
ства обучения. Интересно, что у детей дошкольного возраста с му-
тациями гена FMR-2 расстройства речи не встречаются.
У мальчиков речевые нарушения более выражены, чем у девочек,
и при полной мутации потолок речевого развития ограничивается
четырехлетним возрастом [321]; в результате последующие соци-
альные контакты ограничиваются, хотя истинный аутизм отсут-
ствует. В большинстве случаев, даже с легкими клиническими
проявлениями, отмечаются расстройства обучения – дислексия
и дискалькулия.
º Другая сфера когнитивных нарушений – это нарушения зри-
тель но-пространственной и зрительно-перцептивной сферы, что
проявляется в трудностях восприятия пространственных взаимо-
отношений предметов, снижении конструктивных способностей
и качества письма [202, 218]. Чем более абстрактна задача, тем
более выражены затруднения; конкретные задачи решаются легче.
задержка психомоторного развития
на втором году жизни
Ребенок поздно начинает садиться, самостоятельно ходить,
произносить первые слова и одеваться сам.
особенности речи и способности к обучению
У большинства пациентов значение общего IQ
не превышает 70 баллов, нормальные значения IQ
у пациентов мужского пола встречаются редко.
С возрастом происходит снижение значений IQ
и нарастание трудностей обучения.
Отмечаются смешанная экспрессивно-импрессивная форма
дисфазии развития, снижение памяти (при запоминании
слов), персеверации и др. (см. текст)
поведение
ГРДВ-подобные симптомы*, вспышки агрессивности,
кусание кистей рук и размахивание руками*.
Избегание глазного контакта, тактильная защита*;
робость, избегание приветствий при общении;
у более старших детей – нервный смех.
соматические аномалии
Большие или оттопыренные уши; увеличенные яички*.
Отеки вокруг глаз, узкий и удлиненный разрез глаз;
выступающая нижняя губа.
Удлиненное лицо с массивной нижней челюстью
и большим широким лбом.
Единичная складка на ладони и/или на подошве*.
Переразгибание в пястно-фаланговых суставах*.
Общая мышечная гипотония*.
Ортопедические нарушения: плоскостопие, сколиоз.
непостоянные признаки
Пациенты мужского пола бывают худощавыми и высокими
(сотосоподобный тип) или тучными с дряблой кожей
(напоминают больных с синдромом Прадера–Вилли).
У мужчин отсутствует оволосение на теле.
У женщин худоба с переразгибанием в суставах или
признаки ожирения с пропорциональным телосложением.
наличие случаев умственной отсталости в семье*
Таблица 6-I. Физические симптомы и нарушения психомоторных и психических функций
при синдроме фрагильной Х-хромосомы (мутация гена FMR-1)
В таблице приведены только наиболее часто встречающиеся симптомы. Могут отмечаться и другие, менее специфич-
ные симптомы, такие как эпилепсия и макроцефалия, эпикант (третье веко), низко расположенные уши, высокое нёбо
и тесное расположение зубов. Симптомы, отмеченные *, содержатся в перечне, разработанном Hagerman и соавт.
[448]. Эпилепсия встречается у небольшого числа детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы и протекает в форме
доброкачественной роландической эпилепсии детского возраста.
227
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
2. Многие дети с синдромом фрагильной Х-хро-
мо сомы довольно общительны, но боятся всту-
пать в социальный контакт [530]. Мы уже упоми-
нали о недостаточности семантического компо-
нента экспрессивной речи, что сопровож дается
неадекватными высказываниями и пер севе ра-
торными тенденциями. В невербальной сфере
можно наблюдать избегание глазного контакта,
тактильную защиту, негативные реакции в ответ
на изменения окружающей обстановки, а также
стереотипные движения, такие как хлопанье в
ладоши, и сужение поведенческого репертуара,
что характерно как для мальчиков, так и для де-
вочек [676]. При этом у детей с синд ромом
фра-
гильной Х-хромосомы нет никаких признаков,
свидетельствующих о снижении способности рас-
познавать лица и эмоции [1090], а также нару-
шений модели психического.
Синдром Леша–Нихана
диагноз, этиология и симптомы
Синдром Леша–Нихана может быть заподозрен
у детей с аутоагрессией, хореоатетозом и частыми
эпилептическими приступами. Поведенческие
проявления, почечная недостаточность, а позже
и артрит обусловлены избыточным образованием
мочевой кислоты. Повышенное содержание моче-
вой кислоты влияет на баланс нейромедиаторов,
оно обусловлено дефицитом фермента, участву-
ющего в расщеплении пурина, – гипоксантин-
гуанин
-
фосфорибозилтрансферазы. Ген, отвеча-
ющий за синтез этого фермента, расположен в
дистальной
части длинного плеча Х-хромосомы.
Уровень моче
вой кислоты, как и фермента, мож-
но определить с помощью анализов крови.
До восьмимесячного возраста ребенок с синдро-
мом Леша–Нихана развивается нормально.
Сначала у ребенка наблюдается мышечная гипо-
тония, а затем у него возникают гипертонус
и гиперрефлексия, что сопровождается некоторым
регрессом моторного развития. Аутоагрессия по-
является в дошкольном возрасте. В последующие
годы у детей появляются опистотонус, хореоатетоз
и дистония.
У девочек с фрагильной Х-хромосомой дефицит пространственных
представлений проявляется только в тех заданиях, которые вклю-
чают зрительно-конструктивный компонент [201]. Grigsby и соавт.
[438] выявили у нескольких пациентов с фрагильной Х-хро мосо мой
синдром Герстманна. ГРДВ при этом синдроме встречается не ча-
ще, чем в обычной популяции. Вместе с тем чаще обычного наблю-
дается его вариант с преимущественным дефицитом внимания.
º Третья сфера, в которой часто выявляются нарушения, это сфера
социальных отношений. Хотя фрагильная Х-хромосома является
наиболее частой из известных причин аутизма – 2–3% от общего
числа пациентов с аутизмом имеют данный синдром, – лишь у не-
многих детей с фрагильной Х-хромосомой можно наблюдать развер-
нутую картину аутизма. У большинства же присутствуют только
аутистические черты {комментарий 2}. Наличие ГРДВ в сочетании
с нарушениями экспрессивной речи и трудностями интерпретации
эмоциональных реакций окружающих обусловливает склонность
детей с фрагильной Х-хромосомой к вспышкам агрессивности.
ЭЭГ характеризуется отсутствием альфа-активности и наличием
гиперсинхронной тета-активности [415].
6.2.3. Синдром Леша–Нихана – это очень редкое Х-сцепленное ре-
цессивное заболевание (частота встречаемости – 1:380 000); жен-
щины являются носителями. Синдром Леша–Нихана был первым
состоянием, который привел клиницистов к представлениям о су-
ществовании поведенческих фенотипов. Этот синдром характери-
зуется выраженными поведенческими нарушениями, в первую
очередь – аутоагрессией с самоповреждениями, которые появля-
ются уже в раннем возрасте {о диагностике и этиологии см. ком-
ментарий}. Самоповреждения проявляются, главным образом, в
том, что ребенок кусает нижнюю губу и пальцы. Часто агрессия
не ограничивается своим собственным телом. Многие больные
проявляют как вербальную, так и невербальную агрессию по от-
ношению к другим людям. Может встречаться умственная отста-
лость, но ее степень сильно варьирует; у многих пациентов ум-
ственная отсталость сочетается с эпилептическим приступами.
Mattews и соавт. [667] опубликовали обзор литературы и резуль-
таты своих собственных исследований, из которых следует, что
умственная отсталость отмечается не у всех пациентов. У многих
имеются нарушения речи, обусловленные дистонической дизар-
трией, однако понимание речи, как показывают данные обследо-
вания, у них не нарушено. Авторы обнаружили нарушения со сто-
роны внимания, переработки сложных зрительных стимулов, по-
нимания сложных речевых конструкций, математических навыков
и способности к решению многоступенчатых задач; они полагают,
что когнитивное развитие достигает определенного плато и лишь
у немногих пациентов может превысить уровень, соответствующий
десятилетнему возрасту. Gillberg и Coleman [392] описали случаи
классического аутизма среди пациентов с синдромом Леша–Нихана.
Симптоматическая терапия дает незначительные результаты. Ди-
ета с низким содержанием пуринов может приводить к ослаблению
симптомов или препятствовать ухудшению. Обычно для предот-
228
вращения аутоагрессии приходится ограничивать двигательную
активность больных.
6.2.4. Агрессивное поведение, сцепленное с Х-хромосомой, заслу-
живает упоминания {комментарий 1}. Это редкое заболевание,
характеризующееся только умственной отсталостью (без сомати-
ческих проявлений). Как показало исследование, проведенное в
одной голландской семье [123], у мужчин, страдавших данным забо-
леванием, отмечалась легкая либо пограничная умственная отста-
лость (с показателями IQ около 85). У всех мужчин из этой семьи
были выраженные нарушения поведения: наблюдались стерео-
типные движения в руках (вертели предметы, сжимали, переби-
рали их), повторные периоды агрессивного, насильственного по-
ведения, которое обычно провоцировалось чувством раздражения.
Во время этих периодов, которые продолжались от од ного до трех
дней, больные очень мало спали, их мучили ночные кошмары.
Встречались попытки сексуального насилия
, вуайеризма и эксги-
биционизма.
Причиной агрессивного поведения является изолированный дефи-
цит моноаминоксидазы A (MAO-A), который можно подтвердить
по анализу суточной мочи; активность тромбоцитарной моноамин-
о
ксидазы B (MAO-B) остается нормальной [123]. Вероятным локу-
сом гена заболевания является локус MAO-A в области Хp11.23–11.4.
При подозрении на данный Х-сцепленный синдром рекомендуется
сделать анализы, направленные не только на выявление дефицита
MAO-A, но также на содержание веществ, на которые действует
этот фермент, и продуктов его воздействия. Особенно следует об-
ратить внимание на такие соотношения субстрата и продукта, как
соотношение 3-метокситирамина (общего)/гомованилиновой ки
с-
лоты, а также соотношение норметанефрина/винилилминдальной
кислоты [1a]. Кроме того, при дифференциальном диагнозе агрес-
сивного поведения у мужчин следует исключить синдром XYY (син-
д
ром дубль-Y) [см. 6.3.1], а также синдром фрагильной Х-хро мо-
со мы, синдром Леша–Нихана, нелеченую фенилкетонурию и бо-
лезнь Санфилиппо.
синдромы, связанные с анеуплоидией
1
половых хромосом
6.3. В этом разделе мы обсуждаем наиболее распространенные
анеуплоидии половых хромосом.
Анеуплоидии с добавочной Y-хромосомой – 47, XYY (синдром
двойной хромосомы Y) и другой вариант – 48, XYYY.
Анеуплоидии с добавочной X-хромосомой – 47, XXY (синдром
Клайнфельтера), другие варианты – 49, XXXXY, 48, XXXY, 48, XXYY,
1
Состояние, при котором число хромосом в клетке не кратно нормальному
основному (гаплоидному) набору. Может выражаться в наличии добавоч-
ной или в нехватке какой-либо хромосомы. – Примеч. науч. ред.
Х-сцепленное агрессивное поведение
с умеренной умственной отсталостью
1. Невыполнение обследования, направленного
на выявление синдрома (метаболического или
хромосомного нарушения) у мужчин или мальчи-
ков, для которых характерны периоды насильст вен-
ного поведения, является врачебной ошибкой.
2. Как установили Caspi и соавт. [148], генотипи-
ческая изменчивость может способствовать тому,
что в семье, где дети подвергаются насилию,
у одного ребенка также может сформироваться
насильственное поведение, а у другого – нет.
Благодаря функциональному полиморфизму гена,
кодирующего MAO-A, у ребенка может снижаться
риск формирования насильственного поведения.
229
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
47, XXX (синдром тройной хромосомы X), а также более редкие
варианты 48, XXXX и 49, XXXXX (синдром пента-X).
Наконец, анеуплоидия с отсутствием Х-хромосомы – 47, X0 (син-
дром Тернера) и его мозаичные варианты [1091].
У детей, имеющих дополнительные Х-хромосомы, повышен риск
соматических и нейропсихиатрических нарушений (см. обзор
[903]).
Показано, что у пациентов мужского и женского пола с до-
бавочной
Х-хромосомой отмечается снижение темпов физического
развития, увеличение роста и уменьшение окружности головы. По-
ло вые органы у мужчин имеют небольшие размеры, в подростко-
вом возрасте может развиваться гинекомастия. Рано проявляются
отставание в психомоторном развитии и мышечная слабость, нару-
шения координации движений рук, задержка речевого развития,
а также специфические нарушения языковых функций и характер-
ные личностные особенности. Исследование интеллекта у мужчин
выявляет дефицит вербальных функций, в то время как у женщин
его снижение носит менее специфический характер. Так же отмеча-
ется снижение кратковременной слуховой памяти и способностей
к переработке слуховой и другой динамической информации.
Rovet [903] обследовал (начиная с детского и заканчивая поздним
подростковым возрастом) 35 мальчиков и 12 девочек, имевших од-
ну или более добавочных Х-хромосом. Значения вербального IQ и
результаты выполнения субтестов на понимание речи у них были
существенно ниже, чем в контрольной группе, но значения невер-
бального IQ вполне укладывались в границы нормы. У них отмеча-
лись трудности с чтением, правописанием и математикой, более
заметные у мальчиков. Многим мальчикам требовалось обуче-
ние по специальной программе. Эти нарушения, особенно среди
детей с более высоким IQ, носят менее выраженный характер,
чем это считалось ранее, особенно это касается девочек с трисоми-
ей Х-хромосомы, среди которых не наблюдается увеличение числа
случаев умственной отсталости. Напротив, для синдрома Клайн-
фельтера (кариотип 47, XXY) были характерны выраженные труд-
ности обучения. Исследователи заметили, что, как и в случае син-
дрома фрагильной Х-хромосомы, при анеуплоидии с добавочной
Х-хромосомой имеется тенденция к снижению IQ в подростковом
возрасте.
Большинство детей с добавочными Х-хромосомами, в отличие от
детей с другими эндокринными нарушениями (синдромом Тер не-
ра X0 и врожденным гипотиреозом), обучаются по специальной
программе, их трудности отличаются от имеющихся при синдро-
ме с отсутствием одной Х-хромосомы (ХО), при котором больше
страдают невербальные способности.
6.3.1. Синдром двойной Y-хромосомы (47, XYY) встречается только
у мужчин и, по-видимому, не реже, чем синдром Дауна. У мальчи-
ков с этим синдромом часто наблюдаются мышечная гипотония,
необычно высокий рост, при этом какие-либо типичные дисмор-
фические симптомы отсутствуют {см. комментарий}.
В старшем возрасте поведение мальчиков отличается агрессивны-
ми проявлениями, вспышками гнева и садистическими сексуаль-
Синдром двойной Y-хромосомы
и синдром тройной Y-хромосомы
В той или иной степени могут проявляться легкие
соматические симптомы: крупные зубы, высту-
пающая переносица, вытянутые уши, воронко-
образная деформация грудной клетки, выражен-
ная угревая сыпь в подростковом возрасте.