Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5293_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
230
ными наклонностями. Эти нарушения поведения имеют относи-
тельно благоприятный прогноз. Мальчики с синдромом двойной
Y-хромосомы бывают гиперактивными, при нормальных значени-
ях IQ (тяготеющим к нижней границе нормы) у них часто встре-
чаются дисфазия развития и дислексия [862], а также моторная
неловкость. Отмечается повышенный риск аутизма. Аутисти чес-
кие проявления встречаются довольно часто [448] и могут напоми-
нать синдром Аспергера. У мальчиков с агрессивным поведением
следует исключать этот синдром, а также Х-сцепленный синдром
с дефицитом MAO-A [6.2.7].
Вариант с кариотипом 48, XYYY (тройная Y-хромосома) встреча-
ется гораздо реже; у таких детей в раннем возрасте имеет место
умственная отсталость без каких-либо дисморфических и невро-
логических симптомов.
6.3.2. Синдром Клайнфельтера является достаточно распространен-
ным заболеванием (1:500 мужчин). Хромосомная аномалия, возни-
кающая, если сперматозоиды или яйцеклетка содержат добавочную
Х-хромосому, известна с 1956 года и встречается в нескольких ва-
риантах {комментарий 1}. В некоторых случаях имеет место мо-
заичность, то есть часть клеток содержит обычный набор хромо-
сом – 46, XY. У некоторых пациентов с мужским фенотипом часть
клеток имеет хромосомный набор 46, XX, а часть – 47, XXY.
Хотя при рождении для детей с XXY характерно снижение веса,
длина их тела выше средней, особенно обращают на себя внима-
ние длинные ноги (и руки). В течение пубертата их яички и поло-
вой член обычно остаются небольших размеров, в связи с чем этот
синдром стали называть гипогенитализмом – гипогонадизмом; в
некоторых случаях развивается гинекомастия. Бесплодие встреча-
ется не во всех случаях.
У 75% мальчиков с синдромом XXY отмечается выраженная за-
держка речевого развития [76]. В среднем говорить они начина-
ют к 18 месяцам, у большинства позднее остаются речевые нару-
шения, в том числе в виде заикания и плохой артикуляции. В
старшем возрасте у 50% имеется дисфазия развития с дефицитом
синтаксических компонентов речи, трудностями подбора слов и
переработки слуховой информации, а также снижением кратков-
ременной памяти. Восприятие речи в целом сохранено, исключая
понимание сложных грамматических конструкций. Впоследствии
в школьном возрасте у этих детей формируется дислексия и возни-
кают трудности с правописанием. Может отмечаться избиратель-
ное снижение вербального IQ. Эти данные приводятся из исследо-
вания Graham и соавт. [425]. Авторы подчеркивают, что результаты
коррекционной работы могут быть лучше, если ребенок с синдро-
мом XXY с
раннего возраста получал специальную помощь в связи
с речевыми
расстройствами. Это полностью согласуется с нашей
концепцией терапии дисфазии развития [см. гл. 3].
Наш собственный опыт работы с детьми с синдромом XXY показы-
вает, что для них характерна дисфазия развития. Geschwind и со-
авт. [378] пришли к сходным выводам, а также выявили симпто-
мы лобной регуляторной дисфункции. Temple и Sanfilippo [1063]
Синдром Клайнфельтера
1. Хромосомный набор 47, XXY возникает, если
сперматозоиды или яйцеклетка несут добавочную
Х-хромосому. У некоторых детей с синдромом
Клайнфельтера имеет место мозаицизм, когда
часть клеток содержит нормальный хромосомный
набор 46, XY; в этих случаях прогноз более благо-
приятный.
2. Исследование взрослых мужчин с синдромом
Клайнфельтера с помощью МРТ с высоким раз-
решением показало более низкое содержание
у них серого вещества в левой височной доле
по сравнению с контрольной группой, но данное
отклонение было менее выраженным у мужчин,
получавших тестостерон, по сравнению с пациен-
тами, которые не проходили подобное лечение.
Различия между мужчинами, получавшими и не
получавшими лечение, не ограничивались осо-
бенностями морфологии мозга, они отличались
также по беглости речи.
231
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
описали нарушения управляющих функций в форме импульсивно-
сти у троих мальчиков 10 лет. Другие компоненты управляющих
функций были нормальными. С этими данными согласуются ре-
зультаты недавних нейроморфологических исследований [807]
{комментарий 2}.
Что касается поведения, то такие дети ведут себя даже слишком
спокойно, вместе с тем они застенчивы, не уверены в себе, избегают
социальных контактов, а позднее у них проявляется недостаточ-
ность
учебной мотивации. Некоторые из них отличаются моторной
неловкостью. В редких случаях может иметь место агрес
сивное и
антисоциальное поведение, при этом отсутствует понимание того,
какие переживания вызывают их действия у других людей.
В период полового созревания пациентам следует назначать тесто-
стерон в дозах, соответствующих их физическим и гормональным
особенностям.
Сообщалось об эффективности пропранолола в случаях агрессив-
ности и других нарушений поведения и положительном влиянии
тестостерона на физическое развитие и самооценку.
6.3.3. Кариотипы 48, XXXY и 49, XXXXY считаются редко встреча-
ющимися вариантами синдрома Клайнфельтера. У всех детей
с кариотипом 48, XXXY имеет место умственная отсталость. Дети
с кариотипом 49, XXXXY часто бывают умственно отсталыми, у
них определяются мышечная гипотония, брахи- и микроцефалия.
Рече вые функции развиты хуже, чем зрительно-простран ствен ные
[221]. При обследовании ребенка 3,5 лет мы выявили тяжелую
дисфазию развития в рамках умственной отсталости. She ri dan
и соавт. [964] считают, что начало лечения в раннем возрасте и
благоприятная домашняя обстановка могут способствовать улуч-
шению интеллектуальных возможностей до показателей, соот-
ветствующих умеренной умственной отсталости. С точки зрения
личностных особенностей эти дети напоминают мальчиков с ка-
риотипом XXY: молчаливые, нерешительные, осторожные и мед-
лительные.
Что касается детей с кариотипом 48, XXYY, известно только об их
агрессивном поведении [496].
6.3.4. Синдром тройной X-хромосомы встречается в одном случае
на 1000 родившихся живыми девочек. Соматически эти девочки
большого роста, без дисморфических симптомов. Значения IQ
соответствуют нижней границе нормы. Двигательное развитие
протекает с задержкой, у многих девочек с синдромом тройной
X-хромосомы отмечается моторная неловкость. Характерна дис-
фазия развития, а в школьном возрасте проявляется дислексия,
что определяет необходимость специального обучения. У них от-
мечается робость и могут встречаться проблемы поведения [625].
У одной наблюдавшейся нами восьмилетней девочки были замет-
ны пугливость и медлительность, имелись гипертелоризм и упло-
щение переносицы, значение невербального IQ составляло 70, а
вербального – 79. Двигательное и речевое развитие шло с запаз-
дыванием, но во время тестирования девочка продемонстрирова-
Варианты синдрома Клайнфельтера:
48, XXXY, 49, XXXXY и 48, XXYY
У детей с кариотипом 49, XXXXY больше дисмор-
фических признаков, чем при синдроме Клайн-
фельтера; их могут принимать за пациентов
с синдромом Дауна. Лицо с монголоидным разре-
зом глаз, эпикантом, широким и плоским носом,
а также с дисморфическими ушами. Имеют место
гипогонадизм и аномалии мошонки. Отмечается
задержка развития скелета, ограничение под-
вижности локтевого сустава, клинодактилия, д
еформация бедренной кости с вальгусным поло-
жением ее шейки, кифоз, плоскостопие и широкий
промежуток между первым и вторым пальцами
на ногах. В ранних публикациях описывается
глубокая умственная отсталость.
Синдромы тройной X (47, XXX),
тетра-X (48, XXXX) и пента-X (49, XXXXX)
232
ла неплохие речевые способности, уровень развития речи соот-
ветствовал возрасту. Значительные трудности, которые отмеча-
лись при выполнении действий по инструкции, и застенчивость
приводили к тому, что ее речь казалась хуже, чем была на самом
деле. По данным Rovent и соавт. [903], девочки с добавочной
Х-хромосомой реже нуждаются в обучении по специальной про-
грамме, чем мальчики с добавочной X-хромосомой [см. также
введение к разделу 6.3].
Гораздо реже встречаются девочки с синдромом тетра-Х (48, XXXX),
для которого характерны та или иная степень умственной отста-
лости и выраженные нарушения речи.
Синдромом пента-Х (49, XXXXX) также является редким. Девочки
с этим синдромом внешне похожи на детей с синдромом Дауна, у
них выявляется умственная отсталость различной степени. Об этом
синдроме известно очень мало.
6.3.5. Синдром Тернера [1091] – это хорошо известный синдром,
связанный с анеуплоидией. Соответствующий ему фенотип был
установлен почти 200 лет назад, а систематизированное описа-
ние было сделано в 1930-х годах [1091]. Частота встречаемости –
1:2500 новорожденных девочек. Синдром Тернера представляет
особый интерес с точки зрения исследования взаимосвязи мозга
и поведения в условиях недостающей Х-хромосомы и при отсут-
ствии эстрогенов, связанном с аплазией половых желез. Подроб ный
обзор по этому синдрому сделали El Abd и соавт. [302], а голланд-
ский обзор по проблеме был опубликован в июне 2002 года [258].
Половые стероиды и Х-хромосома могут независимо друг от друга
оказывать влияние на когнитивные способности (обсуждение это-
го вопроса см. в [722]). Недостаток Х-хромосомы оказывает негатив-
ное влияние на функции правого полушария и приводит к
ухудше-
нию зрительно-пространственных способностей. Сниже ние
коли-
чества мужских половых стероидов, например при гипо гонадо-
тропном гипогонадизме, и недостаточность женских половых
стероидов при синдроме Тернера приводят к сходным нарушени-
ям когнитивных функций.
Избыток X-хромосом в случаях других анеуплоидий (47, XXY,
49, XXXXY, 47, XXX и 48, XXXX) негативно сказывается на функциях
левого полушария, а значит, на вербальных способностях; слишком
значительный уровень мужских половых стероидов (при гипер-
плазии надпочечников) оказывает примерно такое же влияние
(гипотеза Гешвинда).
Важно учитывать [302], что существуют различные генетические
варианты синдрома Тернера, которым соответствуют определен-
ные сочетания клинических признаков, что определяется тем, ка-
кова «доза» Х-хромосомы {см. комментарий 1}.
Появляется все больше и больше сведений о нейрофизиологии и
нейроморфологии данного синдрома {комментарий 2}.
В детстве единственными симптомами могут быть низкий рост и
крыловидные складки шеи. В том возрасте, когда обычно наступа-
ет пубертат, девочки остаются низкорослыми; внутренние и наруж-
ные половые органы имеют инфантильное строение, из-за агене-
Синдром Тернера (45, X0)
1. генетические варианты синдрома тернера
У женщин имеется вторая Х-хромосома,
представляющая собой скопление хроматина,
известное как тельце Барра.
Тельце Барра отсутствует во всех клетках
у женщин с синдромом Тернера с полной мутацией
(более 50% женщин с признаками синдрома Тер-
нера). У остальных женщин с синдромом Тернера
могут быть следующие варианты:
– мозаицизм с несколькими видами клеточных
линий (45, X/46, XX; 45 X/46 XY) либо возможна
структурная аномалия Х-хромосом (30–40%);
– удвоение одного плеча Х-хромосомы с потерей
другого плеча (изохромосома Х) (12–20%);
– Х-аутосомная транслокация; кольцевая
Х-хромосома, образующаяся при делеции обоих
плечей; кариотип 46, XX с делецией длинного
или короткого плеча Х-хромосомы (редко встре-
чающийся вариант).
Распределение соматических признаков
и агенезии половых желез, связанных с утратой
короткого и длинного плеча Х-хромосомы, носит
случайный характер. Задержка развития,
не характерная для анеуплоидии XO, отмечается
в случаях редко встречаемой кольцевой
Х-хромосомы и Х-аутосомной транслокации.
233
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
зии яичников у девочек отсутствуют менструации. Встречаются и
другие, более редкие физические аномалии.
Зрительно-пространственные и математические способности.
Среди девочек с полной мутацией преобладают низкие оценки в
пробах на зрительно-пространственные способности, низкие пока-
затели вербальной и невербальной памяти, а также дефицит мате-
матических способностей (дискалькулия); в этой группе чаще,
чем среди девочек с мозаичным вариантом синдрома, встречаются
нарушения речевых функций. При мозаичной форме вербальный
IQ обычно выше, а зрительно-пространственные способности ока-
зываются тем слабее, чем выше уровень содержания лимфоцитов
с хромосомным набором XO.
На основании этих данных Murphy [722] приходит к выводу о том,
что каждый из двух факторов – отсутствие Х-хромосомы и низкий
уровень эстрогенов – по-своему влияет на клиническую симптома-
тику; низкий уровень эстрогенов может определять недостаточ-
ность зрительно-пространственных представлений.
Ross [895] показал, что пациенты с синдромом Тернера хуже, чем
испытуемые контрольной группы, выполняли моторные задания,
которые предъявляют повышенные требования к пространствен-
ным представлениям. Mazzocco [675] считает, что это может яв-
ляться причиной дискалькулии. Однако Waber [1133] указывает
на то, что низкие зрительно-пространственные способности обу-
словлены нарушениями как зрительной памяти, так и координа-
ции движений (праксиса), проявляющимися во время выполнения
заданий. Одновременно пациенты с синдромом Тернера относи-
тельно неплохо справлялись с тестами на зрительно-простран-
ственные способности, не требующими участия моторики. Waber
[1133] также отметила, что ее испытуемые с синдромом Тернера
плохо справлялись с заданиями, вовлекающими функции темен-
ных отделов правого полушария, включая задания на опознавание
лиц и на право-левостороннюю ориентацию, а также функции лоб-
ных отделов, в том числе задания на внимание, подбор слов и бе-
глость речи. Она заключает, что при синдроме Тернера наблюда-
ются нарушения функций лобных и теменных отделов как право-
го, так и левого полушария, которые имеют скорее диффузный,
чем локальный характер.
Lawrence и cоавт. [609a] выявили у женщин с кариотипом 45, X (ма-
теринской) трудности узнавания лиц и распознавания эмоциональ-
ного выражения страха. В норме эти способности тесно коррели-
руют между собой, чего не наблюдается при синдроме Тернера.
Это говорит о том, что при синдроме Тернера c кариотипом 45, X
(материнской) имеет место снижение функций миндалевидного
комплекса, а при обычном кариотипе (46, XX) развитию этой дис-
функции препятствует или ее компенсирует отцовская X-хро мо-
со ма за счет механизма генного импринтинга.
Нарушения речи. Van Borsel и соавт. [1097a] исследовали состояние
речевых и языковых функций у 128 девочек и женщин с синдромом
Тернера. Они выявили нарушения речи и оральной моторики, обу-
с
ловленные аномалиями ротовой полости, а также снижением слу-
ха, что связано с предрасположенностью к инфекционным заболе-
2. нейрофизиологические
и нейроморфологические данные
В результате электроэнцефалографического ис-
следования Tsuboi и соавт. [1081] предположили,
что у девочек с синдромом Тернера на первый
план выступает дисфункция затылочно-теменных
отделов, чаще справа. При этом половые стероиды
и Х-хромосома могут оказывать независимое друг
от друга влияние на когнитивные способности,
в особенности на функции гиппокампа.
У детей с синдромом Тернера имеет место дву-
стороннее нарушение функций лобных и темен-
ных отделов, которое носит скорее диффузный,
нежели локальный характер (Waber [1133]).
Murphy приходит к аналогичному выводу: сни-
жение уровня половых стероидов (из-за агенезии
половых желез) и аномалия Х-хромосомы неза-
висимо влияют на возникновение когнитивных
нарушений и формирование ассоциативных зон
коры обоих полушарий, в особенности на функции
медиальных отделов височной доли (гиппокампа)
[722].
Патологоанатомические исследования обнару-
жили более выраженные изменения со стороны
правого полушария, общую корковую атрофию,
гиперплазию гипофиза, пустое турецкое седло,
уменьшение размеров гиппокампа, зубчатого
и чечевицеобразного ядра, таламуса и теменно-
затылочной области [722]. Эти нарушения носят
более выраженный характер при кариотипе 46,
X0, чем при мозаицизме [302]. Reiss и соавт. [864]
нашли у пациентки с синдромом Тернера из пары
монозиготных близнецов типичные для этого за-
болевания когнитивные нарушения, увеличение
на 25% объема спинномозговой жидкости и соот-
ветствующее уменьшение объема серого веще-
ства, особенно правого полушария, а также
уменьшение размеров червя мозжечка и моста.
234
ваниям среднего уха. Тембр голоса зависел от того, проходила ли
девочка лечение с применением гормонов роста. С 12% испытуе-
мых проводились занятия по развитию речи, необходимость ко-
торых была связана с отставанием в этой сфере, примерно c таким
же количеством – по поводу нарушений произноше
ния и заикания.
У менее значительного числа испытуемых имелись
проблемы с чте-
нием (8%) и грамматикой (8%), эти цифры не сильно отличались
от процента испытуемых в контрольной группе с аналогичными
трудностями. Также имели место синтаксические нарушения [518].
Однако гораздо чаще встречались проблемы со счетом (50%).
Поведение. Обычно поведение девочек с синдромом Тернера не
отличается какими-либо особенностями. Низкий рост может не-
гативно влиять на взаимоотношения, оценку своих физических
возможностей и собственной внешности [896]. Осознание бес-
плодия и нарушений полового созревания может отражаться на
самооценке [302].
В целом складывается впечатление, что у детей с синдромом Тер не-
ра имеется много проявлений невербальных расстройств обучения
и, в отличие от детей с анеуплоидиями с добавочными X-хромо-
сомами, у них гораздо реже встречаются расстройства речи. Это
обусловлено не только избирательной дисфункцией правого по-
лушария, но и распространенными нарушениями функций зад-
них отделов мозга. При этом у девочек с синдромом Тернера не
наблюдается значительных нарушений социального взаимодей-
ствия или страха новых ситуаций, снижения познавательной ак-
тивности в раннем возрасте или регресса в подростковом возрас-
те. Однако риск нарушений экспрессивной речи у них все-таки
более высокий, чем в популяции в целом. Психологические осо-
бенности девочки с синдромом Тернера во многом зависят от то-
го, в каком возрасте было начато лечение эстрогенами. При син-
дроме Тернера мы не наблюдали ни умственной отсталости, ни
снижения общего показателя IQ.
генетические синдромы,
не сцепленные с х-хромосомой
6.4. В этом разделе рассматриваются синдромы, которые предпо-
ло
жительно имеют генетические причины и сопровождаются раз-
ли
чными формами умственной отсталости. Эти синдромы были
известны в течение некоторого времени как наследуемые в семь-
ях. Для ряда из них определена хромосома, несущая аномальный
ген, а для некоторых – даже установлен его локус. Сущест ву ют го-
раздо более редкие синдромы, нежели те, что описаны в данном
разделе, например, синдром Рубинштейна–Тейби, синдром
Смита–Лемли–Опица, синдром Аперта и синдром Крузона.
6.4.1. Ахондроплазия – аутосомно-доминантная наследственная
патология эндохондрального развития костей, приводящая к кар-
ликовости, аномалиям скелета и черепно-лицевой области. Также
отмечаются внутричерепные изменения {см. комментарий}. Эта
Ахондроплазия
235
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
патология вызвана мутацией гена рецептора-3 фактора роста фи-
бробластов (FGFR3), локализованного в области 4p16.3.
Хотя ахондроплазия не является синдромом, сопровождающимся
умственной отсталостью, при этом заболевании встречается гипо-
тония, приводящая к задержке двигательного развития.
В исследовании Thompson и соавт. [1067] {см. комментарий} по-
казан умеренно выраженный когнитивный дефицит в виде сни-
жения зрительно-пространственных представлений, сходный с
тем, который имеется у детей с гидроцефалией после проведения
дренирования. Между тем моторная координация рук и тулови-
ща оказались хуже, чем у детей этой группы. Оценки по шкалам
Бейли при обследовании детей раннего и дошкольного возраста
были выше, чем можно предполагать исходя из оценок, получен-
ных с помощью WISC у детей старшего возраста; в исследовании
детей младшего возраста определяется уровень IQ, превышающий
ожидаемый. Возможно, это связано с имеющимся невербальным
расстройством обучения и тенденцией к регрессу [о невербальном
расстройстве обучения см. комментарий 3 в т. I,
раздел
4.5.10]. При
дан
ном синдроме не обнаружено нарушений речевых функций, а в
отношении функционального состояния лобных долей у лиц с этим
заболеванием мы не располагаем достаточными сведениями.
6.4.2. Синдром Коккейна – редкое заболевание, наследуемое по
аутосомному рецессивному типу, встречающееся как у мальчиков,
так и девочек. Основные диагностические критерии были сформу-
лированы Sugarman [1022]. Отставание в развитии становится оче-
видным на втором году жизни. У детей отмечаются умственная от-
сталость той или иной степени, двигательные нарушения и ГРДВ.
Характерные симптомы – повышенная чувствительность кожи к
солнечному свету, большие уши (во многих случаях), а также посте-
пенное замедление роста, приводящее к карликовости, и уменьше-
ние средней продолжительности жизни. Пациенты могут умереть
от кахексии, и большинство из них не доживают до 30 лет.
Неврологические симптомы включают проявления перифериче-
ской невропатии, мозжечковые и пирамидные нарушения. Встре
ча-
ется пигментная дегенерация сетчатки. На КТ и МРТ определяют-
ся расширение желудочков и гиперинтенсивные сигналы от бело-
го вещества. Обнаруживаются очаги кальцификации в базальных
ганглиях, различных отделах больших полушарий и мозжечка.
В 1992 году Sugita и соавт. [1023] при обследовании троих пациен-
тов показали, что гиперинтенсивные сигналы от белого вещества,
вероятно, обусловлены подкорковой атеросклеротической энце-
фалопатией, но не отражают степень выраженности нейропсихо-
логических и двигательных нарушений.
6.4.3. Мукополисахаридозы – генетически обусловленные болез-
ни накопления, связанные с дефицитом специфических фермен-
тов лизосом [454]; они различаются по фенотипическим проявле-
ниям в зависимости от подтипа {см. комментарий}. Наличие за-
болевания можно предположить по следующим клиническим при-
знакам:
аномалии внутренних органов и скелета, лицевые дисмор-
Изменение интракраниальных соотношений при
ахондроплазии приводит к брахицефалии
1
, гидро-
цефалии и смещению ствола мозга, что может
вызывать нарушения дыхания.
При МРТ-исследовании выявляется расширение
желудочков, гипоплазия мозолистого тела, из-
менения строения мозжечка и продолговатого
мозга. У детей с этим заболеванием отмечается
увеличение окружности головы (макроцефалия),
а объем мозгового вещества увеличен даже при
отсутствии гидроцефалии. В исследовании, про-
веденном Thompson и соавт. [1067], в которое
были включены 16 испытуемых, значения объема
мозгового вещества (учитывалось расширение
желудочков) были больше по сравнению с паци-
ентами группы сравнения (детьми, родившимися
недоношенными и прошедшими лечение по по-
воду гидроцефалии). При ахондроплазии были
выявлены признаки непрогрессирующей гидро-
цефалии.
Синдром Коккейна
Соматические симптомы включают повышенную
чувствительность кожи к солнечному свету, боль-
шие уши (во многих случаях), запавшие глаза, а
также постепенно усиливающееся отставание ро-
ста, приводящее к формированию карликовости.
К неврологическим симптомам относятся прояв-
ления периферической невропатии, мозжечковые
и пирамидные симптомы, в некоторых случаях –
пигментная дегенерация сетчатки и атрофия
зрительного нерва; также встречается глухота.
При нейровизуализации посредством КТ и МРТ
определяются утолщение костей черепа, а также
расширение желудочков мозга и усиление сигна-
лов от белого вещества; обнаруживаются очаги
кальцификации в базальных ганглиях, различных
отделах больших полушарий и мозжечка.
Мукополисахаридозы (МПС)
1
Короткоголовость, вариант формы головы с от-
носительно большим поперечным диаметром; про-
дольное измерение головы (от основания носа
к
затылочному бугру) лишь незначительно превыша-
ет поперечное измерение. – Примеч. науч. ред.
236
фии (в не
которых случаях – помутнение роговицы, широкая запав-
шая переносица, а также макрокрания с некоторым увеличением
лобных бугров, ноздрей, губ, языка), широкие ладони, короткие
пальцы, часто имеет место умственная отсталость. Диагноз под-
тверждается биохимическими исследованиями. При таком вари-
анте, как синд
ром Санфилиппо – форма D, выявляется слухоречевая
агнозия [795].
Упоминание здесь синдрома Санфилиппо связано с тем, что для
этих пациентов характерно агрессивное поведение. Существуют
четыре формы этого синдрома, имеющие биохимические различия
(МПС III, A–D). При обследовании таких пациентов могут возни-
кать диагностические ошибки, поскольку этот синдром может не
сопровождаться выраженными соматическими признаками. На
поведенческом уровне отмечается выраженная и прогрессирую-
щая умственная отсталость с агрессивностью.
Агрессивное поведение особенно часто возникает, если кто-либо
слишком быстро вторгается в личное пространство ребенка или
близко подходит к нему. В действительности здесь имеет место ре-
активная агрессия, связанная с нарушением проксемии {см. ком-
ментарий о проксемии в разделе 5.3.6}. Тот, кто подходит к ребен-
ку слишком быстро или близко, встречает отпор. Поэтому другие
дети избегают детей с синдромом Санфилиппо. Если подходить к
ребенку медленно и начинать разговаривать с ним с достаточно
большого расстояния, то это способствует уменьшению агрессив-
ных проявлений. Другие синдромы МПС рассматриваются в спе-
циальной литературе [454].
6.4.4. Среди нейрокожных синдромов (так называемых факома-
тозов) наиболее широко известны туберозный склероз (болезнь
Бурневиля), синдром Штурге–Вебера и нейрофиброматоз типа 1
(NF-1, или болезнь Реклингаузена). Менее известен синдром ли-
нейного сального невуса; существуют и другие синдромы, без вы-
раженных неврологических нарушений. Для всех нейрокожных
синдромов характерны эпилепсия, а также нейропсихологические
нарушения и/или умственная отсталость. Для знакомства с их
клиническими признаками можно обратиться к руководствам по
детской неврологии [454].
Показано, что выраженность когнитивных нарушений при NF-1
может сильно варьировать, и они затрагивают различные сферы.
Они не сходны, как считалось ранее, с невербальными расстрой-
ствами обучения [796]. Хотя значения общего IQ остаются в пре-
делах одного стандартного отклонения от среднего показателя,
имеется ряд трудностей в обучении и нарушений когнитивных
функций (зрительно-пространственных, управляющих функций,
экспрессивно-перцептивные нарушения речи, а также дефицит
внимания) [769]. Невербальные расстройства обучения описаны
при болезни Ито [1129].
6.4.5. Синдром Нунан – часто встречающееся заболевание (1:1000–
2500 новорожденных). Его случаи носят спорадический характер
и появляются в результате мутаций de novo, но существуют и семей
-
выделяемые подтипы мукополисахаридозов
и их обозначения [455]:
синдром Гурлера (МПС I H);
синдром Шейе (МПС I S);
синдром Гурлера–Шейе (МПС I H/S);
синдром Хантера (МПС II A с легкими и МПС IIB
с тяжелыми проявлениями);
синдром Санфилиппо A–D (МПС III A–D);
синдром Моркио (МПС IV A и B);
синдром Марото–Лами (МПС VI A с легкими
и VI B с тяжелыми проявлениями);
синдром Слая, дефицит β-глюкуронидазы
(МПС VII).
Нейрокожные синдромы
Синдром Нунан
237
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
ные случаи с доминантным типом наследования. Ген локализован
на участке 12(q22-qter), однако точно пока не определен. Посколь-
ку мужчины с этим синдромом часто бывают бесплодными, до-
минантный ген практически всегда передается от матери. Из-за
характерных складок на шее дети с этим синдромом напоминают
детей с синдромом Тернера. Помимо нарушений свертываемости
крови, проблем со зрением и увеличения печени у них часто отме-
чаются нарушения роста, аномалии сердечно-сосудистой системы,
стеноз легочной артерии, лицевые дисморфии и аномалии груд-
ной клетки {комментарий 1}. Однако фенотипические проявле-
ния очень вариабельны, и возможны диагностические ошибки,
что частично обусловлено отсутствием биологического
маркера.
В 50% случаев имеет место мутация гена протеинтирозинфосфота-
зы (PTPN11). При дифференциальной диагностике следует исклю-
чить алкогольный синдром плода и мозаицизм X0/XY.
Поведение. При синдроме Нунан нарушения поведения, социаль-
ного взаимодействия и расстройства настроения встречаются в
одной трети – половине всех случаев (данные приводятся по Sa-
rimski [926]). На первом году жизни у детей часто наблюдаются
выраженные трудности кормления, в некоторых случаях связан-
ные с гипотонией. Позднее отмечается снижение аппетита. Из-за
респираторных и ушных инфекций дети с синдромом Нунан не-
редко страдают тугоухостью.
Часто отмечается задержка моторного и речевого развития. У чет-
верти детей с синдромом Нунан имеет место умственная отста-
лость, однако у половины детей показатели IQ соответствуют сред-
ним значениям, а также встречаются дети с уровнями IQ выше
средних {комментарий 2}.
6.4.6. Синдром Ретта находится в центре внимания детских невро-
логов всего мира начиная с 1980-х годов, хотя это заболевание
было описано венским педиатром Андреасом Реттом еще в 1966
году [868]. Глубокое исследование заболевания провел Hagberg
[446]. Но только в 1992 году был установлен факт сцепления син-
дрома с Х-хромосомой, а в 1999 году Amir и соавт. [22] показали
наличие мутации гена MECP2, локализованного в Х-хромосоме,
в случаях классической формы синдрома. При этом встречаются
дети с мутацией гена MECP2, не имеющие классических клиниче-
ских проявлений [564]. Заболевание встречается приблизительно
в 1 случае на 10 000 девочек.
Классическое течение синдрома начинается у девочек в возрасте
от 6 до 18 месяцев с остановки в развитии. Для постановки диаг-
ноза необходимо убедиться, что размеры окружности головы до
дебюта заболевания были нормальными, а также в том, что пре-
и перинатальные периоды проходили без особенностей. Но в дей-
ствительности развитие до появления клинических проявлений
часто имеет некоторые отклонения от нормы; ретроспективно
нередко обращают внимание на наличие мягких признаков, таких
как мышечная гипотония, на основании которых часто подозрева-
ют синдром Прадера–Вилли. С началом заболевания останавлива-
ется рост черепа, происходит регресс достигнутых к этому времени
1. дисморфии и соматические аномалии
Гипертелоризм с уплощенной и широкой перено-
сицей, эпикант, часто встречаются птоз (опущение
век), утолщение верхней губы и низко посаженные
оттопыренные уши с утолщением завитка ушной
раковины.
2. расстройства обучения
Расстройства обучения при синдроме Нунан в
значительной степени связаны со снижением
слуха. Действительно, кривая распределения
значений IQ среди больных с данным синдромом
заметно смещена влево. Отмечается высокая ве-
роятность
диспраксии и невербальных расстройств
обучения.
Синдром Ретта
238
речевых навыков, доступными остаются всего несколько жестов
и ограниченное подражание. Отмечается выраженная мануальная
и оральная апраксия, возможно изменение ведущей руки. На вто-
ром году появляются характерные двигательные стереотипии,
включая сжатие кистей и пальцев рук, хлопки и «моющие» дви-
жения руками. Сжатие кистей и пальцев, которое у взрослого яв-
ляется признаком волнения, вполне нормально для ребенка в воз-
расте 3–4 месяца, но в дальнейшем может указывать на остановку
развития; фактически при данном синдроме развитие мануально-
го праксиса никогда не достигает более высокого уровня, так что
не происходит формирования захвата, а также пронации – супи-
нации рук [820, 821]. Наконец, наблюдаются нарушения походки
и движений туловища.
Кроме того, поведение становится аутистическим. Нередки случаи,
когда ребенок наносит себе повреждения. В более старшем возрас-
те может быть страх незнакомых людей и ситуаций, часто сохра-
няется нерезко выраженное поведение с нанесением самоповреж-
дений. В DSM-IV синдром Ретта неточно классифицируется как
подтип аутизма. Синдром Ретта – самостоятельная нозологическая
категория, не являющаяся аутистическим расстройством. Сам
Ретт [780] также считал, что этот синдром не относится к аутизму,
поскольку имеет иную клиническую картину. В частности, при
аутизме наблюдается макроцефалия.
Вслед за периодом регресса, который может продолжаться не-
сколько лет, наступает период постепенного прогрессирования
заболевания. Встречаются некоторые соматические нарушения,
такие как расстройства дыхания, сна, ночные эпизоды смеха и
скрежета зубами, проблемы с приемом пищи, глотанием, гастро-
энтерологические расстройства, а также эпилептические присту-
пы с изменениями на ЭЭГ.
Умственная отсталость все отчетливее проявляется по мере нарас-
тания спастичности, сколиоза и задержки роста. Синдром Ретта –
не дегенеративное заболевание ЦНС, он представляет собой при-
мер остановки развития [821]. При этом у детей формируется зна-
чительное отставание в психическом и моторном развитии, а также
сокращается ожидаемая продолжительность жизни. У мальчиков
синдром Ретта встречается редко; обычно бывают варианты, отли-
чающиеся от классической картины {см. комментарий}.
Обзоры (в основном опубликованные до того, как был установлен
ген) можно найти в таких журналах, как Acta Paediatrica Scandi-
na vica [307], Brain and Development [111a, 111, 112], Neuropediatrics
[735], а также в руководствах по детской неврологии [454].
6.4.7. Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация, –
редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследова-
ния, связанное с нарушением обмена меди; ген, отвечающий за
это заболевание, пока не установлен. Хроническое накопление
меди – сначала в печени, а затем и в мозге (в подкорковых ядрах
и в меньшей степени в мозжечке, таламусе, белом веществе изви-
лин больших полушарий) – приводит к развитию энцефалопатии
с умеренным отеком мозга и атрофией коры, что обусловливает
Варианты синдрома Ретта – это в основном такие
формы заболевания, которые характеризуются
более поздним дебютом и более легким течени-
ем. У некоторых девочек заболевание начинает-
ся очень рано, иногда с самого рождения. Встре-
чаются девочки с относительно сохранной речью,
у них много эхолалий, но речью они пользуются
только для удовлетворения своих потребностей.
Синдром Ретта наблюдается у монозиготных
близнецов, но фенотипические проявления
у сестер могут варьировать. Тот факт, что известно
лишь несколько мальчиков с синдромом Ретта,
объясняется тем, что мутантный ген передается
через отцовскую Х-хромосому; мутации чаще воз-
никают в сперматозоидах, чем в яйцеклетках.
Мутация в отцовской Х-хромосоме является доми-
нантной для девочек и летальной для мальчиков.
Риск повторной спорадической мутации у отца
достаточно низок. Если в семье есть ребенок
с синдромом Ретта и известно, что аномальный
ген передался от матери (не имеющей фенотипи-
ческих проявлений), то это является основанием
для проведения пренатальной диагностики
при повторной беременности.
Болезнь Вильсона
239
6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы
экстрапирамидные двигательные нарушения. После нескольких
лет течения болезни радужка глаза приобретает типичную зеле-
новатую пигментацию – кольцо Кайзера–Флейшера.
Нейропсихологическое обследование 20 взрослых пациентов, по-
лучавших лечение, не выявило изменений со стороны речевых
функций. На первый план выступали трудности запоминания не-
вербального материала, удержания внимания, снижалась скорость
выполнения действий левой рукой, имелись трудности конструк-
тивного праксиса. Эти нарушения определялись даже в отсутствие
четких неврологических симптомов двигательных нарушений
[1054]. В другом исследовании, в котором участвовали 19 взрослых
пациентов, были получены сходные результаты: низкие значения
невербального IQ, зрительно-моторные и мнестические нарушения,
а также тенденция к формированию деменции [686]. В целом кар-
тина имеет сходство с невербальным расстройством обучения.
6.4.8. Врожденная гиперплазия надпочечников – аутосомное забо-
левание, обусловленное дефектом гена надпочечникового фермен-
та 21-гидроксилазы. Недостаточная активность этого фермента
приводит к снижению секреции глюкокортикоидов. В результате
возникает вирилизирующий эффект в связи с увеличением обра-
зования андрогенов из-за нарушения механизма гипоталамо-
гипофизарно-надпочечникового обратного контроля за счет
уровня глюкокортикоидов. У некоторых пациентов также проис-
ходит снижение секреции минералокортикоидов, что вызывает
солевую недостаточность в организме. Согласно гипотезе Gesch-
wind–Behan, андрогены тормозят в пренатальном периоде разви-
тие мозга, в особенности левого полушария, и поэтому среди муж-
чин можно прогнозировать более высокий процент левшей и слу-
чаев расстройств обучения, связанных с вербальными функциями.
Таким образом, гиперплазия надпочечников может служить инте-
ресной моделью для проверки данной гипотезы. Иссле дова ни ями
этого вопроса занималась Ruth Nass [728, 729]. Вместе с сотрудни-
ками она показала, что у вирилизированных женщин с врожден-
ной гиперплазией надпочечников, по сравнению с их братьями и
сестрами, имеется гораздо более существенное расхождение меж-
ду показателями вербального и невербального IQ при снижении
уровня вербального IQ. Эти расхождения у больных женщин бы-
ли такими же, как у мужчин, и сходными с установленными у па-
циентов мужского пола и их здоровых братьев. Данная особен-
ность была характерной для больных с вирилизмом, но не с соле-
вой недостаточностью. Были получены интересные данные о том,
что при солевой недостаточности значения общего IQ оказались
ниже, чем у больных с вирилизмом. Это объяснялось характерны-
ми для таких пациентов частыми эпизодами снижения артери-
ального давления и гипонатриемии, которые могли приводить к
диффузным повреждениям мозга. Подтверждением этого предпо-
ложения могут служить изменения белого вещества, обнаружен-
ные при МРТ [733].
Врожденная гиперплазия надпочечников
Помимо когнитивных расстройств и нарушений
со стороны внутренних органов, к соматическим
аномалиям у женщин относится вирилизм.