Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4108_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
121
трансрипционный фатор GATA-1 [177, 364]. Последний интен-
сивно эспрессирется во всех эритроидных летах, посоль
фнциональный GATA-связывающий ДНК мотив пристствет в
реляторных областях пратичеси всех эритроид-специфичных
енов и прежде всео ферментов синтеза емолобина [284].
В этом аспете важно отметить, что для трансдции синала с
EPO-рецептора необходимо взаимодействие ряда белов с еранил-
еранил-пирофосфатом, образющимся при метаболизме мевалона-
та, синтезиремоо с частием 3-идроси-3-метиллтарил-КоА-
редтазы [229]. Поэтом статины, а специфичесие инибиторы
этоо фермента, блоирют передач ативационноо синала с
EPO-рецепторов [230, 253]. Несмотря на то что больные ИБС с ме-
ренным и выраженным постперфзионным емолизом принимали
статины одинаово часто и в равной дозе (см. табл. П.2), послед-
ней атеории лиц, видимо, это имело важное патоенетичесое
значение в формировании неполноценных эритроцитов, посоль
сочеталось с нормальным ровнем EPO в плазме рови, в то время
а в дрой рппе – с повышенным (см. табл. П.3). Кроме тоо,
больных с выраженной емолобинемией отстствие избыта ЕРО
опосредовалось предположительно высоим содержанием в плазме
рови IL-6, оторый через STAT3 инибирет трансдцию синала
c EPO-рецепторов, детерминиря резистентность эритроариоци-
тов EPO [243, 406].
Поазано, что образование основной части эритроцитарных бел-
ов происходит на этапе дифференцирови EPO-зависимых рове-
творных лето. Синтез сбъединиц спетрина, атина и аддцина
наиболее ативно протеает в малодифференцированных летах
(пронормобластах и базофильных нормобластах), но фисация спе-
трин-атиновой сети внтренней поверхности мембраны эритроци-
тов происходит блаодаря белам полос 3 и 4.1, оторые синтезирют-
ся на этапе более зрелых лето – полихроматофильных и осифиль-
ных нормобластов [109, 178, 287]. Интенсивная продция ферментов
лиолиза фосфофртоиназы и пирватиназы таже начинается
со стадии эритробласта и харатеризется чередованием эспрессии
несольих форм изоферментов на различных стадиях созревания
эритроариоцитов [250]. Эспрессия лиофорина А на летах
эритроидноо ряда происходит на поздних стадиях эритропоэза, в
https://t.me/med1917
Глава 6
122
то время а CD55 синтезирется на стадии эритробластов [223, 224,
287], что, возможно, и объясняет нормальню эспрессию лиофо-
рина А при пониженном эспонировании CD55 на эритроцитах
больных с выраженным емолизом.
В связи с этим становится очевидно, что продция эритроци-
тарных белов преимщественно происходит на EPO-зависимых
этапах эритропоэза и является залоом фнциональной полноцен-
ности эритроцитов. При этом высоие онцентрации EPO вызыва-
ют орочение фаз леточноо цила G
0
/G
1
с целью сорения про-
лиферации эритроариоцитов, что влечет за собой соращение вре-
мени синтеза омпонентов дочерних лето [96, 97, 356], но при
физиолоичесом ответе на ипосию, очевидно, омпенсирется
ативацией метаболичесих процессов под влиянием высоих доз
EPO. Если же ативация эритропоэза достиается неэритропоэти-
новыми механизмами, что харатерно для больных ИБС с выра-
женным емолизом, то интенсивная пролиферация лето при
нормальном содержании EPO формирет ео относительный дефи-
цит и, а следствие, недостаточное образование белов бдщих
эритроцитов. При этом больных, проявляющих меренный емо-
лиз при ИК, избыто EPO в рови до операции сочетается с профи-
цитом TNF-α, оторый величивает продолжительность леточноо
цила эритроариоцитов и, соответственно, время синтеза эритро-
цитарных белов [187].
Соласно изложенном, TNF-α может оазывать позитивное
действие на эритропоэз птем силения пролиферации олиопо-
тентных эритроидных предшественниов, поддержания выживае-
мости эритроариоцитов (при высоом содержании EPO) и длине-
ния их леточноо цила на поздних этапах роветворения, что обес-
печивает пролонированные биосинтетичесие процессы в летах.
Поэтом в настоящем исследовании нами была зареистрирована от-
рицательная взаимосвязь (r = –0,38; р < 0,05) ровня TNF-α в рови
до операции с выраженностью емолобинемии в послеоперацион-
ном периоде. Более тоо, содержание TNF-α в рови оазалось од-
ним из двх поазателей, оторые позволили же до операции рас-
пределить ардиохирричесих больных на пациентов с мерен-
ным и выраженным емолизом (по резльтатам ластерноо
анализа, см. табл. П.14, рис. 8, а).
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
123
012345678
C_149
C_87
C_90
C_77
C_79
C_83
C_76
C_82
C_74
C_92
C_78
C_73
C_72
C_145
C_141
C_140
C_138
C_128
C_146
C_133
C_143
C_131
C_130
C_129
C_127
C_136
C_144
C_126
C_88
C_89
C_71
C_139
C_69
Величина эвлидовоо расстояния
а
C_106
C_146
C_110
C_107
C_149
C_145
C_109
C_91
C_90
C_147
C_105
C_25
C_23
C_21
C_148
C_22
C_17
C_16
Величина эвлидовоо расстояния
б
Рис. 8. Дендрорамма ластеризации больных ишемичесой болезнью сердца в
зависимости от онцентрации фатора нероза оп"холей α в рови (а), индеса
риидности эритроцитов (б) до операции и выраженности вн"трисос"дистоо
емолиза после операции в "словиях ис"сственноо ровообращения
Код пациента Код пациента
https://t.me/med1917
Глава 6
124
Вторым параметром оазался индес риидности эритроцитов
(см. табл. П.14, рис. 8, б), что позволяет предполаать определяю-
щю роль TNF-α в механизмах формирования цитоселета, процес-
сы сбори отороо продолжаются в эритроидных летах вплоть до
стадии ретилоцитов и требют времени [109, 178, 287]. При этом
чвствительность EPO эритроариоциты трачивают ораздо
раньше момента энлеации, что наряд с применением больных
ИБС до операции статинов, инибирющих трансдцию синала с
EPO-рецептора, может объяснять отстствие взаимосвязи межд
выраженностью постперфзионноо емолиза и онцентрацией это-
о цитоина до операции.
В послеоперационном периоде наличие аоо-либо влияния
TNF-α на модляцию стртрно-метаболичесоо статса лето
расной рови и вариабельность емолобинемии ардиохирриче-
сих больных маловероятно, посоль ео высоая онцентрация в
этот период не отличалась обследованных пациентов сравниваемых
рпп (см. табл. П.3). Эритропоэтичесие эффеты TNF-α и EPO на
данном этапе таже были незначимыми в патоенезе емолиза, та а
не спевали реализоваться в сил оротоо промежта времени с
начала операции. Однао действие этих цитоинов может определять
элиминацию остномозовоо пла молодых форм эритроцитов и зре-
лых депонированных лето. Поазано, что EPO вызывает сораще-
ние адвентициальных лето, порывающих бóльшю часть стени
венозных синсов, а таже величение в ней числа и диаметра пор, что
облечает мирацию лето расной рови [137, 287].
Ввид тоо, что даже после операции больных ИБС с выра-
женной емолобинемией содержание EPO в рови оставалось
меньшим, чем при меренном емолизе, на фоне равной интраопе-
рационной осиенации рови
(в среднем за операцию,
см. табл. П.4) нельзя ислючить дисфнцию ислородноо сенсора
юсталомерлярноо аппарата поче или процессов биосинтеза
ормона в интерстициальных летах. Та, эсперименты на ле-
точных линиях поазали возможность эпиеномной реляции эс-
прессии ена EPO, оторая нетается при иперметилировании
HIF-связывающео сайта в стртре ена, том же феномен и-
перметилирования неоторых енов подтверждается линичесими
исследованиями при различных патолоиях [176]. Механизм ипо-
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
125
ерии EPO-ответа на ипосию может таже быть резльтатом на-
следственно обсловленной аномалии реляции синтеза или эс-
реции EPO почами больных ИБС. При этом енетичеси детер-
минированные свойства эритроцитов в основном связывают со
спетром антиенных детерминант, составляющих различные фено-
типы рпп рови, среди оторых наиболее значимыми являются
АВ0- и резс-системы.
6.2. Связь АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов
с интенсивностью емолиза при иссственном
ровообращении
В настоящее время известно более 300 поверхностных эритро-
цитарных антиенов, оторые формирют 29 систем рпп рови
[190]. Наиболее часто в линичесой пратие использется фено-
типирование эритроцитов по AB0 и резс-антиенам, из оторых
наибольшее внимание деляется D-антиен из-за высоой ео им-
мнноенности.
Предшественниом антиенов А и B, входящих в систем AB0,
является антиен H. Детерминанты А, B и H имеют олиосахарид-
ню природ и входят в состав лиолипидов, эспрессированных
на мембране эритроцитов, или лиопротеинов, находящихся в
таневых жидостях и серетах оранизма (слюна, слизь ишечни-
а) [84]. Гены а и b, входящие в лос AB0, расположенный на 9-й
хромосоме, одирют А- и B-лиозилтрансферазы, присоединяю-
щие флизированном остат алатозы H-антиена N-ацетил-
алатозамин с образованием антиена А или остато алатозы с
образованием антиена B. Аллель 0 одирет бело, не обладающий
лиозилтрансферазной ативностью, и поэтом лиц с енотипом
0/0 на эритроцитах эспрессирован тольо антиен H, а в серетах
лиц с рппой рови 0 (I) обнарживается тольо вещество H [122].
В системе Резс, роме антиена D, выделяют еще несольо ан-
тиенных детерминант, среди оторых наиболее трансфзионно опас-
ные (по частоте встречаемости антител данным антиенам эритро-
цитов) формирют шал иммноенности: D > Е > с > Сw > e > C
[26]. Резс-фенотип эритроцитов одирется двми енами, лоализо-
ванными в оротом плече 1-й хромосомы, – RНD и RНСЕ, первый
https://t.me/med1917
Глава 6
126
из оторых определяет наличие или отстствие D-антиена (аллели
RНD и RНd), а второй детерминирет С, с, Е и е антиены (ео алле-
ли RНСЕ, RНСе, RНсЕ и RНсе) [114]. Rh-бели взаимодействют с
липидным бислоем птем присоединения ацильноо радиала ос-
татов пальмитиновой ислоты, расположенных возле боовых це-
пей цистеина, оторые находятся на ранице цитозоля и липидноо
бислоя [388]. При этом N.D. Avent и M.E. Reid (2000) поазали, что
первые 45 аминоислот N-терминальноо часта молелы анти-
ена D и антиенов С, E, e являются идентичными, и бело антиена
D отличается от антиенов С и E тольо 35 аминоислотами [144].
Несмотря на высою степень соответствия, различные бели
RhCcEe не эспрессирют антиенные детерминанты D, а и бе-
ло RhD не эспрессирет антиены C или e.
Верифиация антиенов АВ0 на эритроцитах
33
ардиохирри-
чесих больных обнаржила, что статистичеси значимых различий
по частоте встречаемости этих стртр и фенотипов системы АВ0
межд пациентами с меренным и выраженным емолизом не отмеча-
лось. Однао обращало на себя внимание отчетливое преобладание
0-фенотипа эритроцитов в рппе больных с меренным емолизом
и более частая встречаемость эспрессии В-антиена на летах лиц
с выраженной емолобинемией (см. табл. П.16; рис. 9).
а б
Рис. 9. Частота встречаемости фенотипов системы AB0 эритроцитов " больных
ишемичесой болезнью сердца с "меренным (а) и выраженным (б) емолизом
после операции в "словиях ис"сственноо ровообращения
33
АВ0-фенотип эритроцитов реистрировали по данным линичесих арт
пациентов.
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
127
По данным литератры, среди больных атерослерозом и др-
ой сосдистой патолоией рппа рови АВ (IV) обнарживается
чаще, а рппа 0 (I) – реже, чем здоровых доноров [118]. Кроме
тоо, если пациентов пристствет хотя бы один 0-аллель, то рис
развития инфарта миоарда снижается на 39%, но величивается
троератно при наличии В-аллеля [398]. Данное обстоятельство
(наряд с полченными резльтатами) позволяет рассматривать па-
циентов с выраженным емолизом а лиц енетичеси более под-
верженных развитию ИБС по сравнению с больными с меренной
емолобинемией. Возможно, эритроциты этих пациентов обладают
более низой азотранспортной фнцией и емолитичесой стой-
остью, что ассоциировано с АВ0-фенотипом лето.
Известно, что полисахаридные антиены, оторыми являются в
том числе А-, В- и Н-молелы, частвют в образовании лиоа-
лиса, препятствющео алютинации эритроцитов за счет форми-
рования отрицательноо заряда на их поверхности [189]. При этом
оличество Н-молел на летах расной рови зависит от эс-
прессии А- и В-антиенов и бывает в последовательности
0>>А
2
>>В>>А
2
В>>А
1
>>А
1
В [114]. Вероятно, именно Н-антиен
придает эритроцитам масимальный поверхностный отрицатель-
ный заряд, блаотворно влияющий на реолоичесие харатеристии
рови. Поазано, что лети с 0-фенотипом харатеризются низой
ареиремостью и малым средним объемом, лети В-фенотипа
имеют обратные харатеристии, в то время а АВ-эритроциты
быстро разршаются при хранении [101]. К том же лиц с ненле-
выми рппами рови интенсивность ПОЛ в леточных мембранах
выше, а элетрофоретичесая подвижность эритроцитов ниже, чем
доноров с 0(I)-рппой рови [54]. Поэтом вполне возможно, что
отстствие Н-антиена (или наличие В-антиена) снижает рези-
стентность этих лето ИК.
Анализ частоты встречаемости антиенов и неполных феноти-
пов эритроцитов системы Резс
34
обнаржил больных с выражен-
34
Рез"с-фенотип
эритроцитов определяли по эспрессии D-, С-, с-, Е-,
е-антиенов системы Рез"с на эритроцитах в реации прямой емалютинации
на плосости с применением оммерчесих цолилонов соответственно анти-
D, анти-С, анти-с, анти-Е, анти-е С"пер (ООО «Гематоло», Мосва).
https://t.me/med1917
Глава 6
128
ным емолизом превалирование сс-фенотипа при более редой
встречаемости С-антиена по сравнению с пациентами с мерен-
ным постперфзионным емолизом (см. табл. П.17). Это означает,
что С-антиен обладает протетивным влиянием на емолитиче-
сю стойость эритроцитов, а ео отстствие на мембране
(сс-фенотип) предрасполаает постперфзионном емолиз. По-
следнее подтверждается статистичеси значимым оэффициентом
ассоциации данноо признаа с высоой интенсивностью емолиза
после ИК (r
a
= 0,44; р < 0,05).
В рпном попляционном исследовании с частием более 8000
доноров и ооло 700 больных атерослерозом было поазано, что
при данной патолоии ccDее и ccDEе Резс-фенотипы эритроцитов
обнарживаются чаще, чем в норме [118]. Частая встречаемость cc-
фенотипа эритроцитов при атерослерозе в целом, и в частности
больных ИБС с выраженным емолизом (см. табл. П.17), может
быть связана с потенцирющими ипосию свойствами этих лето,
посоль обнаржено, что эритроциты доноров с Резс-фенотипом
ccDее харатеризются пониженной вязостью лиоалиса и
бóльшим объемом эритроцитов относительно носителей С-антиена
[12]. Вероятно, данное обстоятельство хдшает мирореолоиче-
сие свойства этих лето, а низая плотность лиоалиса делает
мембран эритроцитов более достпной для влияния арессивных
фаторов (протеиназ и антител). Протеиназы мот изменять проч-
ность связи омпонентов мембраны с цитоселетом и тем самым
влиять на деформиремость лето [189]. В словиях ИК, ода ла-
минарный то рови часто переходит в трблентный, обоащаясь
большим оличеством продтов распада и сереции лето [341,
394], вышеназванные особенности эритроцитов с cc-фенотипом,
вероятно, оазываются значимыми и способствют выраженной
дестрции лето.
Таим образом, в ходе проведенных исследований ардиохирр-
ичесих больных становится очевидным, что харатер антиенных
детерминант эритроцитов в омплесе с особенностями их мирорео-
лоичесих и метаболичесих свойств до операции определяет емо-
литичесю стойость лето фаторам эстраорпоральной перф-
зии, предрасполаая развитию емолиза, патоенез отороо разли-
чен при меренной или выраженной степени дестрции лето.
https://t.me/med1917
129
Глава 7
ПАТОГЕНЕЗ ПОСТПЕРФУЗИОННОГО ГЕМОЛИЗА
РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ
И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ВЫРАЖЕННОЙ
ГЕМОГЛОБИНЕМИИ
7.1. Механизмы #меренно&о и выраженно&о &емолиза при
операциях в #словиях ис/#сственно&о /ровообращения
В резльтате исследований, проведенных в рамах обсждаемой
проблемы, на основании орреляционноо, дисперсионноо и ла-
стерноо анализа стало возможным выделить основополаающие
фаторы в механизмах развития постперфзионной емолобинемии
и сформировать две схемы ее патоенеза (рис. 10, 11). Развитие ме-
ренноо внтрисосдистоо емолиза больных ИБС после ИК ас-
социировано с сочетанной патолоией поче до операции, что сопро-
вождается повышением содержания TNF-α и EPO в рови в этот
период (рис. 10). Первый цитоин длиняет леточный цил
эритроариоцитов и способствет сборе цитоселета, второй – обес-
печивает ативный синтез эритроцитарных белов, в резльтате чео
образются полноценные эритроциты с нормальной деформире-
мостью, содержанием АТФ, ативностью Г-6-ФДГ, аталазы и эс-
прессией CD55, обсловливающей нормальню проницаемость мем-
браны при повышенной ативности ПОЛ и резо величенном соот-
ношении ХС/ФЛ в мембране лето расной рови. Последнее,
снижая механичесю резистентность эритроцитов, вероятно, являет-
ся основной причиной дестрции лето в рпных сосдах рове-
носноо рсла и причиной несольо повышенноо емолиза боль-
ных ИБС до операции. Однао силенный эритродиерез равнове-
шивается сбалансированной ативацией эритропоэза в остном
мозе, оторый протеает на фоне повышенноо содержания EPO,
обеспечивающео не тольо адеватный синтез эритроцитарных
белов,
но и инибирющео физиолоичесий эриптоз, что в итое
https://t.me/med1917
Глава 7
130
Рис. 10. Схема патоенеза внтрисосдистоо емолиза до и после операции больных ишемичесой болезнью
сердца с меренной постперфзионной емолобинемией: – ведщие патоенетичесие фаторы; – фа-
торы защиты. Здесь и на рис. 11: Кат – аталаза; Ret – ретилоциты; КПК – лассичесий пть ативации ом-
племента; – способствет; – подавляет; N – соответсвие поазателям нормы; ↑ – величение/ативация;
↑↑ сильно выраженное величение/ативация; ↓ – меньшение/инибирование; ↓↓ – сильно выраженное мень-
шение/инибирование
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана