Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4108_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Система омплемента и механизмы реляции объема эритроцита…
111
жена вследствие избыточноо наопления в ней ХС, что, видимо,
опосредет неоторое повышение внтрилеточной онцентрации
Nа
+
, проявляющееся отчетливой тенденцией величению объема
эритроцита в дооперационном периоде. При этом наопления Сa
2+
в цитоплазме эритроцитов не происходит ввид высоой онцен-
трации EPO, блоирющео входящий то этоо атиона. После
операции проницаемость мембраны лето возрастает, способствя
постплению Сa
2+
, что одновременно ораничивается резим ве-
личением EPO в плазме рови, и меренная амляция иона оа-
зывается достаточной для ативации K
+
(Са
2+
)-аналов, оторые в
сил сохраняющейся низой ативности Са
2+
-АТФазы остаются
отрытыми длительное время и опосредют значительное меньше-
ние объема лети, предохраняя ее от лизиса.
Развитию выраженноо емолиза предшествет нормальная а-
тивность АТФаз, обсловленная высоим содержанием ретило-
цитов в рови, что сопровождается низой онцентрацией АТФ в
эритроцитах и высоой проницаемостью их мембраны, определяя,
вероятно, неоторое повышение внтрилеточной онцентрации
Nа
+
и незначительное величение объема лети до операции. При
этом содержание Сa
2+
в цитоплазме остается нормальным. В после-
операционном периоде на фоне сохраняющейся высоой прони-
цаемости мембраны эритроцитов и дефицита АТФ происходит ин-
траоперационная ативация свободнорадиальноо оисления, в
резльтате чео ативность Nа
+
/K
+
-ATФазы в цитолемме снижается
и отрываются неспецифичесие атионные аналы TRPC6, воз-
растает оличество входящео Сa
2+
, опосредющее отрывание
K
+
(Са
2+
)-аналов и величение ативности Са
2+
-АТФазы. Послед-
нее способствет быстром прерыванию выходящео алиевоо то-
а, что не позволяет эритроцит сщественно меньшить свой объ-
ем, предрасполаая ео сорейшем лизис. При этом непосредст-
венное протетивное влияние EPO на лети расной рови
выражено слабо. Однао ЕРО, а емопоэтичесий фатор, спосо-
бен опосредованно через реляцию эритропоэза модлировать
свойства вновь образемых лето, что может быть основой доопе-
рационных различий стртрно-метаболичесоо статса эритро-
цитов больных с меренным и выраженным постперфзионным
емолизом.
https://t.me/med1917
112
Глава 6
ВЛИЯНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА,
АВ0- И РЕЗУС-ФЕНОТИПА ЭРИТРОЦИТОВ
НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ПОСТПЕРФУЗИОННОГО
ГЕМОЛИЗА
6.1. Дисреляция процессов эритропоэза и эритродиереза
/а/ причина вариабельности внтрисосдистоо емолиза
при ис/сственном /ровообращении
Соласно современным данным, EPO поддерживает жизнеспо-
собность эритроцитов не тольо птем модляции альциевоо о-
меостаза. Безъядерные лети расноо роста, а и эритроарио-
циты, эспрессирют рецепторы EPO, численность оторых неве-
лиа относительно ядросодержащих лето, но их дисфнция или
недостаточность EPO индцирют эриптоз [19]. Последний пред-
ставляет собой прораммированню ибель эритроцитов, оторая
запсается при величении ровня Са
2+
в цитоплазме эритроцитов,
энеродефиците и ативации свободнорадиальноо оисления.
Это ведет, с одной стороны, отрыванию K
+
(Са
2+
)-аналов
и меньшению объема лети, а с дрой – ативации срэмблазы
и эстернализации ФС, что слжит марером для элиминации таих
эритроцитов летами РЭС [19, 204, 272, 273, 316]. При этом АФК
ативирют редос-чвствительные аспазы эритроцидных лето,
осществляющие дерадацию бела полосы 3 – ионноо обменниа
(Cl
–
/HCO
3
–
), яоря для зарепления цитоселета в мембране эрит-
роцитов и сайта для связывания ферментов лиолиза [74, 181, 294].
Эспериментально доазано, что EPO блоирет эриптоз, ин-
дцированный и Са
2+
и оислительным стрессом [399]. Ввид тоо,
что больных с выраженным емолизом в летах расной рови
сформировались оба стимла эриптоза во время операции при не-
большом величении EPO в рови, а лиц с меренной емолоби-
немией – ни один из них при резом нарастании плазменной он-
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
113
центрации EPO, то ативация эриптоза больных с выраженной
емолобинемией мола потенцировать ибель эритроцитов в по-
слеоперационном периоде. Кроме тоо, этой атеории лиц эрип-
тоз, вероятно, сблялся недостатом АТФ в эритроцитах, ото-
рый отмечался них на обоих этапах исследования и не обнаржи-
вался больных с меренной емолобинемией (см. рис. 5).
Зареистрированная в настоящем исследовании высоая интен-
сивность дооперационной ибели эритроцитов птем внтрисосди-
стоо емолиза больных с выраженной емолобинемией
(по онцентрации свободноо емолобина в плазме рови до опе-
рации, см. табл. П. 3) сочеталась, по всей видимости, с ативацией
эриптоза, оторый не инибировался ввид отстствия иперпро-
дции EPO, что, напротив, отмечалось больных с меренной е-
молобинемией, имевших высоий ровень EPO до операции.
В связи с этим возниает вопрос: что явилось причиной различной
онцентрации EPO в рови больных с меренным и выраженным
емолизом?
Известно, что EPO образется преимщественно интерстици-
альными летами ортиальноо слоя поче, представляющими
собой трансформированные марофаи, расположенные вблизи
просимальных анальцев, а таже марофаами печени, остноо
моза, епатоцитами и неоторыми дрими летами, при этом до-
ля внепочечноо EPO не превышает 10–15%. Эспрессия ена EPO,
расположенноо в 7-й хромосоме, запсается под влиянием фато-
ра HIF-1 (hypoxia inducible factor), оторый связывается с онцевой
частью ена EPO и обсловливает ео серецию же через 1–2 ч
с момента ипосии. Образование HIF-1 происходит, вероятно, во
всех летах оранизма, а ниверсальная адаптивная реация на
ипосию, в словиях оторой изменяется ровень эндоенноо
Н
2
О
2
, что стимлирет синтез HIF-1. Кроме тоо, лети почечных
анальцев при дефиците ислорода способны высвобождать АМФ,
оторый с частием это-5-нлеотидазы повышает содержание
аденозина в интерстициальных летах поче и продцию ими
EPO [34, 166, 404, 418]. Подобная цепь событий вполне объясняет
величение онцентрации EPO в плазме рови ардиохирриче-
сих больных после операции, сопровождающейся ишемией таней
и ровопотерей.
https://t.me/med1917
Глава 6
114
Учитывая изложенное и равню степень тяжести сердечной не-
достаточности (СН) больных ИБС с меренным и выраженным
емолизом (см. табл. П.1), онцентрация EPO в плазме рови них
до операции должна быть одинаово повышенной, но в рппе
больных с выраженной емолобинемией этоо не отмечалось
(см. табл. П.3). Более тоо, данной атеории лиц несольо чаще
встречались СН III степени и заболевания леих (хроничесая об-
стртивная болезнь леих, пневмофиброз, хроничесий бронхит)
(см. табл. П.1), что, напротив, предрасполаало сблению и-
слородной недостаточности и повышению синтеза EPO.
При этом больных с меренной постперфзионной емолоби-
немией чаще встречались заболевания мочевыделительной системы,
оторые мот сопровождаться а ипер-, та и ипопродций EPO.
Известно, что если дестртивные процессы в поче лоализются
преимщественно в ортиальной зоне (ломерлонефрит, хрони-
чесая почечная недостаточность), то это ведет дефицит EPO,
если же оровый слой первично не затронт и превалирет ипо-
сия, то это проявляется иперсерецией EPO [34, 166]. Ввид тоо,
что больных с меренным емолизом в стртре ролоичесой
патолоии встречались хроничесий пиелонефрит, мочеаменная
болезнь, солитарные исты, наршение фильтрационной фнции
поче (вероятно, вследствие атерослеротичесоо поражения по-
чечных артерий) и отстствовали заболевания поче с повреждени-
ем ортиальноо слоя, можно предположить, что повышенное со-
держание EPO в плазме рови этой атеории лиц было обслов-
лено почечной патолоией.
Тем не менее, остается непонятной природа нормальной прод-
ции EPO при сердечной недостаточности больных ИБС с выражен-
ным емолизом, что дает основания предполаать них наличие, на-
ряд с ипосией, таже фаторов, инибирющих синтез EPO. На
роль таовых претендет избыто TNF-α, оторый через ативацию
нлеарноо фатора kВ (NF-kВ) нетает продцию EPO [318, 350,
363]. Ка провоспалительный цитоин TNF-α частвет в патоенезе
атерослероза больных ИБС и образется ишемизированными ар-
диомиоцитами при СН [14, 31, 124]. Межд тем, в системном рово-
тое ео ровень не вседа изменяется, повышаясь тольо со II стадии
СН и нарастая по мере снижения насосной фнции сердца [32].
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
115
Анализ онцентрации TNF-α в рови ардиохирричесих
больных поазал ее повышение пациентов с меренным емоли-
зом и нормальное содержание цитоина больных с выраженной
емолобинемией (см. табл. П.3). Последнее, безсловно, не может
являться причиной сдерживания иперпродции EPO в словиях
ипосии. В послеоперационном периоде сывороточный ровень
TNF-α повышался вне зависимости от выраженности постперфзи-
онноо емолиза (см. табл. П.3), отражая, вероятно, феномен сис-
темной воспалительной реации, индцированной операционной
травмой, ативацией системы омплемента при взаимодействии с
аппаратом ИК, ишемией/реперфзией таней, транслоацией эн-
дотосинов через ишемизированню стен ишечниа [134, 267,
279, 341, 374, 403].
Следовательно, несмотря на сопоставимые харатеристии те-
чения основноо заболевания и наличие хроничесих воспалитель-
ных заболеваний больных обеих рпп (см. табл. П.1), ровень
TNF-α (а и EPO) в плазме рови до операции был повышенным
больных с меренным емолизом и нормальным пациентов с вы-
раженной емолобинемией (см. табл. П.3). Возможно, причина
этих отличий роется в особенностях дооперационноо лечения
больных ИБС.
Анализиря спетр применяемых препаратов ардиохирриче-
сих пациентов в дооперационном периоде, можно залючить, что
отдельные рппы леарственных средств обследованных лиц при-
менялись одинаово часто (см. табл. П.2). Однао в стртре меди-
аментозноо лечения в пределах рпп среди инибиторов аниотен-
зин-превращающео фермента имелись различия: эналаприл чаще
использовался больных с меренным емолизом, фозиноприл –
пациентов с выраженной емолобинемией, том же последних
чаще применялся метопролол (β
1
-адреноблоатор, см. табл. П.2).
Метопролол обладает более сильным отрицательным инотроп-
ным эффетом в сравнении с бисопрололом, ео предпочтительное
использование больных с выраженным емолизом, вероятно, объ-
ясняется несольо меньшей (чем больных с меренной емоло-
бинемией) фрацией выброса левоо желдоча (см. табл. П.1). Од-
нао данные о непосредственном влиянии метопролола на синтез
EPO в литератре отстствют, а в настоящем исследовании ео
https://t.me/med1917
Глава 6
116
влияние на выраженность емолобинемии оазалось райне низ-
им: соласно резльтатам дисперсионноо анализа, при распреде-
лении пациентов на три рппы – не принимавших препарат, при-
нимавших ео в низой и высоой дозе – доля межрпповой дис-
персии емолобинемии в общей дисперсии выбори составила
2,38% при р = 0,59.
Для инибиторов аниотензин-превращающео фермента ха-
ратерна противовоспалительная ативность, описана их способ-
ность подавлять синтез EPO в тани поче и пролиферацию эрит-
роариоцитов в остном мозе (в норме индцирется непосредст-
венным связыванием аниотензина II c одноименным рецептором)
[241, 393]. Учитывая данное обстоятельство и то, что фозиноприл, в
отличие от эналаприла, является липофильным веществом и лчше
прониает в лети оранизма, обладая большей эффетивностью
[121], противовоспалительное и EPO-инибирющее действие не-
о, вероятно, таже выражено в наибольшей степени. Кроме тоо,
по резльтатам дисперсионноо анализа становлено высооверо-
ятное влияние фозиноприла на выраженность постперфзионноо
емолиза обследованных пациентов (доля межрпповой диспер-
сии емолобинемии в общей дисперсии выбори составляет 11,15%
при р = 0,06).
Таим образом, особенности дооперационноо лечения и ха-
ратер соптствющей патолоии ардиохирричесих больных,
по-видимом, определяли различный ровень цитоинов в плазме
рови. На фоне ИБС и СН больных с меренным емолизом отме-
чалось повышение содержания TNF-α и EPO в рови (возможно,
вследствие патолоии поче). У больных ИБС с выраженной емо-
лобинемией при СН, сочетанной с патолоией леих, реистриро-
вался нормальный ровень медиаторов, вероятно, из-за приема бо-
лее эффетивноо инибитора аниотензин-превращающео фер-
мента – фозиноприла.
Подобный дисбаланс цитоинов, способных релировать эри-
тропоэз, не мо не отразиться на эритропоэтичесой фнции ост-
ноо моза. Последняя до операции больных ИБС была силенной
(соласно содержанию ретилоцитов в рови), что заономерно на
фоне повышенноо емолиза и проявлялось в большей степени
лиц с выраженной емолобинемией (см. табл. П.3). У больных
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
117
с меренным емолизом индция эритропоэза происходила на фо-
не высооо ровня EPO, способноо стимлировать пролиферацию
и дифференциров эритроариоцитов, а таже на фоне избыта
TNF-α, обладающео неоднозначным действием на эритропоэз.
Известно, что рецепторы для EPO появляются на летах эрит-
роидноо ряда со стадии зрелой брстообразющей единицы эрит-
роцитов и масимально эсперссированы на олониеобразющей
единице эритроцитов и эритробластах; на базофильных нормобла-
стах их численность прорессивно снижается (полихроматофильные
нормобласты же нечвствительны EPO) [97, 264, 356]. При этом
для реализации пролиферативноо эффета EPO необходимо обяза-
тельное взаимодействие эритроариоцитов с остномозовыми
марофаами, оторые индцирют встпление лето в митоз п-
тем стимляции эспрессии на их поверхности рецепторов эфри-
н-2, остномозовом морфоенетичесом протеин 4 (частвет
в стресс-эритропоэзе) и фатор стволовых лето, ативирю-
щем тирозиновю иназ c-Kit в эритроариоцитах [20, 277]. EPO
влияет на численность расных лето рови преимщественно п-
тем инибирования апоптоза эритроидных предшественниов, по-
соль поазано, что даже в словиях избыта EPO пролифератив-
ный ответ эритроариоцитов снижается в слчае наршении фн-
ции остномозовых марофаов [34, 166, 356].
Влияние TNF-α на эритропоэз зависит от типа емопоэтиче-
сих лето и словий среды [363, 396]. На ранних стадиях созрева-
ния эритроидных прерсоров, еще нечвствительных EPO, цито-
ин оазывает стимлирющее действие за счет ативации NF-kВ,
на поздних стадиях – нетающее влияние, оторое может реализо-
вываться а через ораничение пролиферации эритропоэтин-
зависимых лето (в норме это преимщественный механизм), та и
через индцию апоптоза таовых посредством ативации ряда ас-
паз [20, 30, 356, 396]. При этом TNF-рецептор типа 1 (TNF-RI) эс-
прессирется на ранних предшественниах эритропоэза, TNF-RII –
на всех этапах дифференцирови эритроариоцитов вместе с рецеп-
тором TNF-sf13, обеспечивающим выживание пронормобластов и
потенцирющим эффет EPO [410]. Эспериментально доазано,
что в пристствии EPO эритроариоциты приобретают резистент-
ность проапоптотичесом действию TNF-α [350].
https://t.me/med1917
Глава 6
118
Резюмиря изложенное выше, можно предположить, что
больных ИБС с меренным постперфзионным емолизом в сло-
виях избыта TNF-α до операции величивается оличество олио-
потентных емопоэтичесих лето, а неативное влияние этоо ци-
тоина в последющем на ровне оммитированных предшествен-
ниов равновешивается позитивным эффетом избыта EPO, что в
итое приводит омпенсаторном величению численности ле-
то расноо роста и нормализации их оличества в рови на фоне
дооперационноо емолиза. У пациентов с выраженной емолоби-
немией содержание обоих цитоинов в рови до операции опреде-
ляется в пределах нормальных значений и, видимо, не омпенсир-
ет были эритроцитов, обсловленной дооперационным емолизом.
Данная точа зрения подтверждается бóльшим дооперационным
содержанием эритроцитов в рови больных с меренным емоли-
зом (чем лиц с выраженной емолобинемией) (см. табл. П.15).
При этом повышенное содержание ретилоцитов в рови них
можно объяснить профицитом TNF-α и EPO, а пациентов с выра-
женным емолизом – иными механизмами.
Кроме данных цитоинов среди позитивных мноолинейных
реляторов эритропоэза значатся фатор стволовых лето (фа-
тор Стила), IL-3, IL-6, ранлоцитарно-марофаальный оло-
ниестимлирющий фатор; среди однолинейных – брстопромо-
торная ативность, просталандин Е2, андроены, тиреоидные
ормоны и др. При этом онечный емопоэтичесий ответ опре-
деляется ооперацией фаторов дистантной и лоальной реля-
ции роветворения в пределах емопоэзиндцирющео мироо-
ржения [20, 30, 96, 314, 364]. Учитывая более редю встречае-
мость заболеваний предстательной и щитовидной желез больных
с выраженной емолобинемией (относительно пациентов рппы
сравнения, см. табл. П.1), нельзя предполаать омпенсирющее
частие андроенов и тиреоидных ормонов в ативации эритропо-
эза этой атеории лиц.
Поазано, что IL-6 даже в отстствие ипосии и EPO способен
непосредственно индцировать пролиферацию олиопотентных
предшественниов эритропоэза [282]. Следет отметить, что боль-
ных ИБС с выраженным емолизом реистрировались освенные
признаи иперпродции этоо цитоина в дооперационном пе-
https://t.me/med1917
Влияние дисфнции эритропоэза, АВ0- и резс-фенотипа эритроцитов…
119
риоде – повышенное содержание фибриноена и аптолобина в
плазме рови (см. табл. П.3, П.5), что в словиях нормальноо со-
держания TNF-α этой атеории лиц моло быть обсловлено из-
бытом IL-6 а основноо индтора синтеза белов острой фазы.
Синтез фибриноена и аптолобина находится под онтролем соб-
ственно IL-6, в то время а IL-1β и TNF-α пратичеси не влияют
на продцию этих белов, способствя преимщественно ипер-
сереции СРБ [160]. Кроме тоо, по данным литератры, IL-6 явля-
ется доминирющим среди провоспалительных цитоинов больных
хроничесой обстртивной болезнью леих [298], оторые состав-
ляли более 30% среди пациентов с выраженной емолобинемией
(см. табл. П.1). Ранее нами было поазано, что попляция ардиохи-
рричесих больных с ИБС неоднородна по цитоиновом профи-
лю плазмы рови: часть пациентов имеет избыто TNF-α, а часть из
них – избыто IL-6 [75]. Поэтом не ислючено, что дооперацион-
ная иперсереция IL-6 больных с выраженным емолизом лежит
в основе поддержания EPO-независимой ативации расноо рост-
а роветворения. Последняя таже может быть обсловлена прин-
ципом отрицательной обратной связи, в резльтате оторой значи-
тельная ативация эритропоэза больных с выраженным емолизом
является следствием резо повышенноо разршения эритроцитов
до операции.
В лассичесих эспериментах было поазано, что введение
животным предемолитичесих форм эритроцитов силивает про-
лиферацию эритроидных лето в осном мозе и не сопровождает-
ся величением онцентрации EPO в сывороте рови, но при ин-
ибировании фнции марофаов эффет исчезает [72]. Неэритро-
поэтиновый механизм индции эритропоэза, достиается
модляцией архитетонии эритробластичесих островов в ост-
ном мозе, численность оторых возрастает а неспецифичесая
реация на стресс, обсловленная ативацией моноцитопоэза, си-
лением фнции марофаов и соренным выходом эритроарио-
цитов из стртры островов [20, 119]. Кроме тоо, ФЭА и ФХ, о-
торые содержатся в составе фраментов мембран разршенных
эритроцитов, способны стимлировать стволовые лети проли-
ферации, ативировать марофаи и величивать образование оча-
ов роветворения [74]. Вероятно, больных ИБС, подверженных
https://t.me/med1917
Глава 6
120
хроничесом стресс в сил харатера заболевания, силение емо-
лиза до операции может поддерживать реенерацию расноо рост-
а на высоом ровне даже при подавлении эритропоэтиновоо от-
вета на ипосию, что и отмечается пациентов с выраженной
емолобинемией. При этом данная омпенсаторная реация ста-
билизирет оличественные поазатели расной рови на перифе-
рии, но ачество образованных лето изменяется.
В настоящем исследовании было поазано, что больных ИБС
с выраженным емолизом (в отличие от пациентов с меренной е-
молобинемией) лети расной рови до операции харатеризют-
ся нерезо повышенным соотношением ХС/ФЛ в мембране, нор-
мальным фосфолипидным спетром цитолеммы (по долям фра-
ций), нормальной ативностью Nа
+
/K
+
- и Са
2+
-ATФаз в ней при
нормальной эспрессии лиофоринов А и В, что харатерно для
молодой попляции эритроцитов. Межд тем, в этих летах отме-
чается недостаточность аталазы, Г-6-ФДГ, АТФ, и вероятно на-
ршение стртрной оранизации цитоселета при сниженной
эспресси CD55 и высоой проницаемости мембраны. Однао в
литератре описано, что молодые формы эритроцитов обладают по-
вышенной деформиремостью, эспрессией антиенных детерми-
нант и ативностью ферментов, влючая антиосидантные и лио-
литичесие энзимы [69, 74, 158].
Лоично предположить, что эритроциты больных ИБС с вы-
раженным емолизом неполноценны же до операции, но стртр-
ная оранизация мембраны, имеющей ниверсальное строение во
всех летах оранизма, не страдает. Дефет затраивает преимще-
ственно внтрилеточный метаболизм, оторый эритроцитов
сильно отличается от дрих лето и формирется на поздних ста-
диях эритропоэза, находящихся под онтролем EPO.
Связывание EPO с ео рецептором на эритроариоцитах иниции-
рет омодимеризацию ассоциированной с рецептором иназы Jak2,
оторая фосфорилирет молел рецептора по восьми остатам ти-
розина, сам себя и цитозольный фатор трансрипции STAT5, про-
ниающий в ядро для силения эспрессии антиапоптотичесоо ена
Вcl-XL. Одновременно при взаимодействии фосфорилированных ос-
татов тирозина с белом р85 ативирется PI3-иназа, оторая через
ативацию фатора трансрипции АКТ фосфорилирет ядерный
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана