Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_212_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
11
Научная новизна
Проведен анализ клинических (глубина инвазии опухоли в стенку желудка и
выход за ее границы, количество лимфоузлов, пораженных метастазами, стадия
онкологического процесса, пол, возраст) и молекулярно-генетических
характеристик (метилирование генов CDH1, MLH1, экспрессии гена MMP7) у
больных диффузным раком желудка. Научной новизной является то, что данные
исследования выполнены на репрезентативной выборке пациентов в Российской
Федерации, а также то, что впервые образцы контрольной группы были отобраны
из секционных образцов, не имеющих онкологических заболеваний и заболеваний
ЖКТ. Определено значение влияния метилирования генов CDH1, MLH1,
экспрессии гена MMP7 на отдаленные результаты лечения при выполнении
хирургического лечения диффузного рака желудка. Изучена общая безрецидивная
выживаемость в зависимости от результатов метилирования и экспрессии.
Результаты исследования привели к определению оптимального алгоритма
обследования и объема операции и лимфаденэктомии у пациентов с диффузным
раком желудка, что представляет практическую значимость для улучшения
диагностики и лечения данного заболевания.
Теоретическая и практическая значимость работы
По результатам данного исследования проанализированы молекулярно-
генетические показатели в образцах из опухолевой ткани желудка пациентов с
диффузным раком желудка, что обладает клинической ценностью и может
применяться в качестве дополнительного инструмента в диагностике и
хирургическом лечении рака желудка. Изучены особенности экспрессии,
корреляции с клиническими характеристиками опухоли и влияние молекулярных
показателей на прогрессирование заболевания.
В результате исследования удалось получить клинические характеристики,
которые сопоставлены с молекулярными факторами рака желудка. Чаще всего они
связаны с возможным рецидивом опухоли после оперативных вмешательств. Эти
https://t.me/med1917
12
клинические характеристики и сопоставление их с молекулярными факторами
могут быть использованы в качестве детерминантов благоприятного или
неблагоприятного прогнозов заболевания у больных раком желудка. Изучена
возможность использования генотипирования пациентов для индивидуального
прогноза эффективности комбинированного лечения. Образцы тканей опухоли
желудка собраны и хранятся в биобанке Сеченовского Университета; они могут
быть использованы для последующих исследований. Результаты исследования
представлены в рецензированных журналах и на научно-практических
конференциях в России и за рубежом.
Методология и методы исследования
Объектом диссертационного исследования послужили данные и материалы
80 пациентов с диагнозом «Рак желудка», проходивших лечение с 2019 по 2023 год,
удовлетворяющие критериям отбора. Набор пациентов в исследование реализован
проспективно. Группа сравнения состояла из 30 секционных образцов желудка у
пациентов без онкологического диагноза с морфологически неизмененной тканью
желудка. Результаты исследования обработаны с применением современных
методов статистического анализа. Научные положения и выводы строго
аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.
Положения, выносимые на защиту
1. Аномальное метилирование генов-супрессоров CDH1 и MLH1,
дифференциальная экспрессия ММР7 являются характерными молекулярными
изменениями в опухолевой ткани при диффузном раке желудка.
2. Частота метилирования генов CDH1, MLH1 в образцах опухолевой ткани
больных диффузным раком желудка статистически значимо выше, чем в
неопухолевой слизистой желудка (контрольная группа). Высокий уровень
метилирования генов CDH1, MLH1 в морфологически нормальной ткани желудка,
https://t.me/med1917
13
пограничной с опухолевой, указывает на предопухолевую трансформацию
слизистой оболочки желудка.
3. Частота аномальной экспрессии гена MMP7 в образцах опухолевой ткани
больных диффузным раком желудка достоверно выше, чем в неопухолевой
слизистой желудка (контрольная группа). Высокий уровень экспрессии гена MMP7
в морфологически нормальной ткани желудка, пограничной с опухолевой,
указывает на предопухолевую трансформацию слизистой оболочки желудка.
4. Данные молекулярные факторы можно использовать в качестве
прогностических показателей течения рака желудка.
5. Определение молекулярно-генетических факторов в биоптатах слизистой
оболочки желудка на дооперационном этапе в совокупности с клиническими,
инструментальными, лабораторными данными позволяют уточнить показания и
объем операции, а также спрогнозировать сроки контрольных исследований.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Положения диссертации соответствуют паспортам научных специальностей
3.1.6. Онкология, лучевая терапия, 3.1.9. Хирургия, направлению следующих
исследований: П.2. «Исследования на молекулярном, клеточном и органном
уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на
современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной
биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)»; П.3.
«Разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики
онкологических заболеваний». Также соответствует паспорту специальности 3.1.9.
«Хирургия», направлению исследований П.2. «Разработка и усовершенствование
методов диагностики и предупреждения хирургических заболеваний».
https://t.me/med1917
14
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности диссертационного исследования основана на полном
соответствии с запланированным дизайном, достаточном количестве
обследованных пациентов (80 пациентов с диагнозом диффузный рак желудка, 30
пациентов без онкологического заболевания), использовании современных
генетических методик.
Работа выполнена в соответствии с принципами научной этики. Полученные
в ходе исследования данные были проанализированы с применением современных
методов статистического анализа. Интерпретация и обсуждение результатов
исследования проведены на основе анализа достаточного объема литературных
источников, как отечественных, так и зарубежных.
Выводы и рекомендации, полученные в результате анализа, логичны,
подтверждаются фактическими данными, основаны на результатах проведенных
исследований и находятся в полном соответствии с поставленными целью и
задачами диссертации.
Основные результаты научной работы были доложены, обсуждены и
одобрены на следующих научно-практических конференциях: 19–23 сентября 2022
г. V Международный форум онкологии и радиотерапии «РАДИ ЖИЗНИ — FOR
LIFE 2022», г. Москва; 8–9 ноября 2022 г. I международная научно-практическая
конференция магистров и клинических ординаторов «Актуальные вопросы
клинической онкологии и радиологии», Узбекистан; 15–17 ноября 2022 г. XXVI
Российский онкологический конгресс-2022, г. Москва; 8–9 декабря 2022 г. I
Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция с
международным участием «Генетика в системе медицинских наук», г. Москва; 8
декабря 2022 г. Всероссийская научная конференция молодых ученых
«Актуальные вопросы опухолей желудочно-кишечного тракта», г. Омск; 21–22
декабря 2022 г. VII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии, г.
Москва; 10–11 февраля 2023 г. Semmelweis international conference 2023 г.
Будапешт, Венгрия; 20–21 апреля 2023 г. VI Ежегодная международная научно-
практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения
https://t.me/med1917
15
опухолей основных локализаций», посвященная 80-летию онкослужбы Донбасса,
г. Донецк; 12 сентября 2023 г. VI Международный форум онкологии и
радиотерапии РАДИ ЖИЗНИ — FOR LIFE 2023, г. Москва; 8 февраля 2024 г.
Semmelweis international conference 2024, г. Будапешт, Венгрия.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции в Московском
научно-исследовательском онкологическом институте имени П. А. Герцена –
филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный
медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, состоявшейся 19 июля 2023 года.
Внедрение результатов в практику
Основные научные положения, выводы и рекомендации диссертации
внедрены в лечебный процесс онкологических отделений Университетской
клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва (АКТ от 20.05.2023).
Основные научные положения, выводы и рекомендации диссертации внедрены в
учебный процесс кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии
ИКМ имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет) при изучении дисциплин:
онкология, читаемых студентам/аспирантам по направлениям подготовки 3.1.6.
Онкология, лучевая терапия (АКТ от 20.05.2023), также внедрены в педагогический
процесс на кафедре онкологии и пластической хирургии Академии
постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (АКТ от 05.06.2023).
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна
исследования, лечении пациентов (диагностический поиск заболевания у пациента,
предоперационная подготовка, оперативное вмешательство, лечение в
https://t.me/med1917
16
послеоперационном периоде), ведении больных в отделении, контрольном
обследовании, сборе и транспортировке материала, анализе клинических,
генетических и лабораторных данных, статистической обработке полученных
результатов.
Публикации по теме диссертации
По результатам исследования автором опубликовано 3 печатных работы, в
том числе 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых
научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки
России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты
диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 2 статьи в издании,
индексируемом в международной базе Scopus (из них 1 - обзор).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста и состоит из
введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка
сокращений и условных обозначений, списка литературы. Список литературы
включает 202 источника, в том числе 48 отечественных и 154 зарубежных. Работа
иллюстрирована 95 рисунками и 82 таблицами.
Проведено проспективное исследование на базе института кластерной
онкологии имени профессора Л. Л. Лёвшина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.
М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Университетской
клинической больницы №1, клиники факультетской хирургии им. Н. Н. Бурденко
ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский Университет) и онкологического отделения хирургических методов
лечения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского; генетические
исследования проводились в лаборатории медицинской генетики центра ранних
стадий разработки лекарственных препаратов и диагностических систем Института
https://t.me/med1917
17
трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени
И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в морге
Химкинского судебно-медицинского отделения ГБУЗ МО «Бюро СМЭ».
Благодарности
Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность своим
руководителям — академику РАН, заведующему кафедрой онкологии,
радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.
М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), профессору, доктору
медицинских наук Игорю Владимировичу Решетову, заведующей лабораторией
медицинской генетики человека центра ранних стадий разработки лекарственных
препаратов и диагностических систем, Института трансляционной медицины и
биотехнологии ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава
России (Сеченовский Университет), профессору, доктору биологических наук
Марине Вячеславовне Немцовой и доктору медицинских наук, профессору
кафедры онкологии и пластической хирургии АПО ФГБУ «Федеральный научно-
клинический центр специализированных видов медицинской помощи и
медицинских технологий ФМБА России» Игорю Игоревичу Быкову.
Искреннюю благодарность за поддержку и возможность набора материала
для научного исследования автор выражает руководителю онкологического
отделения хирургических методов лечения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф.
Владимирского, профессору кафедры онкологии, радиотерапии и
реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет) Алексею Владимировичу
Семенкову.
Автор выражает благодарность сотрудникам Университетской клинической
больницы №1 ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава
России (Сеченовский Университет).
https://t.me/med1917
18
Особая признательность учебному отделу Московского научно-
исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена, филиал
ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России за неоценимую помощь и
всестороннюю поддержку при подготовке и выполнении данной работы.
https://t.me/med1917
19
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология
Каждый год во всем мире диагностируется более миллиона случаев
злокачественных новообразований желудка. Рак желудка занимает пятое место
среди наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний в мире и,
согласно данным GLOBOCAN за 2020 год, рак желудка является третьей ведущей
причиной смерти от рака во всем мире после рака колоректального и рака легких в
общей онкологической смертности [137].
По статистике, рак желудка чаще встречается у мужчин, например, в
развитых странах у мужчин он диагностируется в 2,2 раза чаще, чем у женщин. В
развивающихся странах этот коэффициент составляет 1,83 [67]. Учеными выявлена
географическая гетерогенность заболеваемости. Уровень заболеваемости наиболее
высок в Восточной и Центральной Азии и Латинской Америке [99].
В Восточной Азии средняя заболеваемость раком желудка составляет 32,1
диагноза на 100 000 среди мужчин и 13,2 среди женщин. Самый низкий показатель
в Северной и Восточной Африке: всего 4,7 диагноза ежегодно на 100 000 мужчин.
Республика Корея имеет самый высокий уровень заболеваемости — почти 60 на
100 000 новых случаев ежегодно среди мужчин и 25 на 100 000 среди женщин [77].
Среди заболевших раком желудка (РЖ) в 2021 году с впервые в жизни
установленным диагнозом на IV стадию пришлось 40,1% случаев, 21,8% — на III
стадию, 36,7% — на I–II стадии [39].
На сегодня от рака желудка ежегодно умирает 783 000 человек, что делает
его третьим по смертности раком среди мужчин во всем мире и четвертым среди
женщин [77].
Смертность от рака желудка высока в Восточной и Центральной Азии, и
Латинской Америке, в тех же странах, где наблюдается высокая заболеваемость.
https://t.me/med1917
20
Можно заметить, что заболеваемость раком желудка и смертность во всем
мире требует дальнейшего изучения ранней диагностики данного заболевания с
целью определения новых подходов к лечению.
1.2. Этиология и патогенез рака желудка
В поисках причин возникновения и развития рака желудка проводилось
много исследований во всем мире, что позволило сделать вывод о
полиэтиологичности данного заболевания. Патогенез заболевания сложный и до
конца еще не изучен. Но известно, что возникновение рака желудка является
результатом сложных взаимодействий разных факторов, таких как факторы
окружающей среды и генетической предрасположенности организма человека.
Доказано, что риск развития рака желудка повышается у пациентов с
хроническим, в том числе атрофическим гастритом, аденомами и язвами желудка,
семейным аденоматозным полипозом, метаплазиями кишечника [144]. Среди
факторов окружающей среды, которые повышают риск заболевания, следует
выделить воздействия на организм человека, которые могут происходить при
работе с резиной и углем [69]. Особенности питания, злоупотребление алкоголем,
курение также способствуют повышению риска заболевания. Существуют
доказательства того, что в возникновении рака желудка играют роль патогенные
микроорганизмы, например, Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барра [151].
1.2.1. Значение Helicobacter pylori в развитии рака желудка
Helicobacter pylori — наиболее распространенная инфекция, роль которой
доказана в развитии рака желудка [47] Helicobacter pylori является инициирующим
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана