Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3984_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
101
Антикоагулянтная терапия при проведении ЭКМО
ферическая, вено-артериальная или вено-венозная). В первичный
объем заполнения контура ЭКМО вводим 2,5 тыс. единиц (0,5 мл)
нефракционированного гепарина. Если АВСК перед началом каню-
ляции >180 с, то дополнительное болюсное введение гепарина не
производим. Если АВСК <180 с, то перед началом канюляции вводим
2,5 тыс. единиц (0,5 мл) нефракционированного гепарина. Дальней-
шая тактика в отношении применения гепарина определяется ха-
рактером гемостаза в области оперативного вмешательства и/или
в месте канюляции магистральных сосудов. При достижении адек-
ватного гемостаза постоянную инфузию гепарина начинаем при
достижении АВСК 130–140 с и стараемся поддерживать ее на уров-
не 150–160 с. Как показывает собственный опыт, при таком уровне
гепаринизации обеспечивается адекватный гемостаз в местах ка-
нюляции, оперативного вмешательства (если оно было), адекватная
производительность системы ЭКМО, эффективность экстракорпо-
рального газообмена, отсутствие тромбоэмболических осложнений
и профилактика геморрагических осложнений, не связанных с мес-
том оперативного вмешательства и постановкой канюль. При нали-
чии или высоком риске геморрагических осложнений применение
гепарина начинаем только после достижения адекватного гемостаза
в области канюляции, оперативного вмешательства. При этом исхо-
дим из соображений, что продолжающееся кровотечение и необхо-
димость проведения массивной гемотрансфузиннной терапии спо-
собствуют развитию синдрома полиорганной недостаточности, что
в итоге приводит к повышению риска неблагоприятного исхода и
снижению результативности применения ЭКМО. Для профилактики
тромбообразования в контуре ЭКМО и/или мембранном оксигена-
торе без применения гепарина или при использовании его в малых
дозировках обеспечиваем поддержание высокой объемной экстра-
корпорального кровотока (более 4 л/мин). При риске геморрагичес-
ких осложнений АВСК поддерживаем на уровне 140–150 с. Подобная
тактика применения нефракционированного гепарина позволила
существенно сократить объем гемотрансфузионной терапии и в це-
лом улучшить показатели выживаемости больных с ЭКМО при от-
сутствии развития тромбоза системы ЭКМО и тромбоэмболических
осложнений у пациентов. Отдельными авторами также допускается
проведение ЭКМО со скоростью введения нефракционированного
гепарина (от 1 мг/кг/ч), обеспечивающей поддержание АВСК на ми-
нимальном уровне в 140 с при наличии или риске развития различ-
ных геморрагических осложнений [Sang J.I. et al., 2011].
Необходимо отметить, что в последнее время также появляется
все больше публикаций о возможности безгепаринового протоко-
ла проведения ЭКМО пациентам, с жизненно угрожающими кро-
102
С.В. ГОТЬЕ, В.Н. ПОПЦОВ, Е.А. СПИРИНА
вотечениями или с риском их возникновения [Lappa A. et al., 2012].
R.M. Muellenbach c соавторами привели пример 3 клинических на-
блюдений длительного проведения ЭКМО без применения гепарина
при наличии травматического повреждения головного мозга, сопро-
вождающегося развитием внутричерепных кровоизлияний [Mu-
ellenbach R.M. et al., 2012]. M. Kredel и соавт. сообщили об успешном
применении безгепаринового протокола проведения ВВ ЭКMO у па-
циентов с тяжелым поражением головного мозга в течение 1–4 су-
ток [Kredel M. et al., 2012]. Продолжительность начального периода
применения ЭКМО в условиях отсутствия системной гепаризации
в исследовании Lorusso R. и соавт. составила в среднем 18 ч [Lorus-
so R. et al., 2012]. Предполагаем, что дифференцированный подход
к применению нефракционированного гепарина в определенной
мере может улучшить результаты лечения пациентов, находящихся
на ЭКМО и имеющих геморрагические осложнения, и целом повы-
сить результативность применения ЭКМО в различных клинических
ситуациях.
Проблемными аспектами, связанными с использованием нефрак-
ционированного гепарина, являются резистентность к гепариноте-
рапии и развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Резистентность к гепаринотерапии проявляется невозможностью
достигнуть адекватного уровня АВСК, несмотря его применение в вы-
соких дозировках. Наиболее часто развитие гепаринорезистентнос-
ти связывают с наличием низкого уровня (дефицита) антитромби-
на III. Возникновение приобретенного дефицита антитромбина III
отмечается при развитии печеночной дисфункции/недостаточнос-
ти, сепсисе, коагулопатии потребления и других патологических со-
стояниях. Терапевтическим подходом к коррекции врожденного или
приобретенного дефицита антитромбина III является применение
свежезамороженной плазмы или рекомендантного препарата анти-
тромбина III. Показано, что введение рекомбинантного антитромби-
на III в дозировке 75 ед./кг способствует восстановлению активности
нефракционированного гепарина и достижению должного для дан-
ной клинической ситуации уровня АВСК. Однако у отдельных па-
циентов, несмотря на введение адекватной дозировки антитромби-
на III, может сохраниться низкий уровень АВСК, удлинение которого
происходит только после применения свежезамороженной плазмы.
Необходимо отметить, что применение последней является наибо-
лее простым подходом к устранению дефицита антитромбина III
и повышению эффективности гепаринотерапии, однако при этом
необходимо учитывать возможный риск передачи инфекционных
заболеваний и небезопасность введения большого объема свежеза-
мороженной плазмы.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
103
Антикоагулянтная терапия при проведении ЭКМО
Другим серьезным осложнением применения нефракциони-
рованного гепарина является развитие гепарин-индуцированной
тромбоцитопении. В нормальных условиях гепарин связывается с
поверхностью тромбоцитов посредством GPIb, что приводит к вы-
свобождению АДФ и активации и агрегации тромбоцитов, предска-
зуемому, умеренному, клинически незначимому, обратимому сниже-
нию (не ниже 100 тыс./мм
3
) количества тромбоцитов на 1–3-и сутки
после начала его применения. Этот биологический феномен полу-
чил название гепарин-индуцированной тромбоцитопении I типа,
основанной на прямом (неиммунном) взаимодействии нефракцио-
нированного гепарина и тромбоцитов.
В противоположность этому состоянию клинически значимое,
выраженное (менее 100 тыс./мм
3
) иммунологически опосредован-
ное снижение количества тромбоцитов, сопровождающееся риском
или развитием жизнеугрожающих тромбозов на фоне применения
гепарина, получило название гепарин-индуцированной тромбоци-
топении II типа.
Истинные причины развития гепарин-индуцированной тромбо-
цитопении до сих пор до конца не понятны. Предположительно, у оп-
ределенной категории пациентов, получающих гепаринотерапию,
образуемый комплекс между гепарином и поверхностным тромбо-
цитарным фактором 4 (PF4), который начинает распознаваться как
антиген, что приводит к образованию против него соответствующих
специфических антител (преимущественно класса IgG). После об-
разования комплекса «гепарин–PF4–антитело» процесс активации
тромбоцитов становится более выраженным, что вызывает усиление
агрегационной способности тромбоцитов, высвобождение тром-
бина и тромбообразование в местах повреждения эндотелиальной
поверхности (травма сосуда, атеросклеротическая бляшка, эндовас-
кулярные устройства (катетеры, канюли) и на синтетиче ской повер-
хности экстракорпорального контура. У отдельных пациентов про-
цесс массивного тромбообразования может привести к развитию
ишемии отдельных внутренних органов или конечностей. В отсутс-
твие иммунологически опосредованной реакции (без образования
антител) процесс взаимодействия гепарина и тромбоцитарного
фактора 4 (PF4) не приводит к столь значимой активации тромбо-
цитов.
Частота развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении
II типа может составлять от 1 до 5,5%. Инициировать ее возникнове-
ние может не только применение нефракционированного гепарина,
но и использование эндоваскулярных систем с гепариновым покры-
тием. Начальные проявления гепарин-индуцированной тромбоци-
топении II типа выявляются на 3-14-е сутки применения нефракцио-
104
С.В. ГОТЬЕ, В.Н. ПОПЦОВ, Е.А. СПИРИНА
нированного гепарина, что соответствует срокам появления в крови
специфических антител преимущественно класса G. Более часто, по
некоторым данным, ее возникновение отмечается при использова-
нии бычьего гепарина по сравнению с его аналогом, полученным
из организма свиней. Пациенты, получавшие терапию гепарином в
сроки до 100 дней до его повторного применения, имеют более по-
вышенный риск возникновения гепарин-индуцированной тромбо-
цитопении II типа, в связи с возможностью наличия у них предсу-
ществующих антител, средняя продолжительность жизни которых
составляет от 60 до 80 дней.
Для подтверждения диагноза гепарин-индуцированной тромбо-
цитопении II типа используются лабораторные диагностические
тесты, наиболее важными из которых являются: определение высво-
бождаемого из разрушенных тромбоцитов серотонина; определе-
ние уровня антител к гепарину или к комплексу «гепарин–тромбо-
цитарный фактор 4».
Терапевтическими опциями при развитии гепарин-индуцирован-
ной тромбоцитопнии на фоне применения нефракционированного
гепарина у пациентов, находящихся на ЭКМО, считают:
1) уменьшение дозировок нефракционированного гепарина при
одновременном применении ингибиторов тромбоцитов (эпо-
простенол (epoprostenol), тирофибан (tirofiban));
2) применение прямых ингибиторов тромбина (lepirudin, bivaliru-
din, argotroban);
3) использование низкомолекулярных гeпаринов или гепариноидов
(например, данапароид (danaparoid)).
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении при
клинических ситуациях, требующих продолжения антикоагуляци-
онной терапии, рекомендуется применение фракционированных
(низкомолекулярных) гепаринов или прямых ингибиторов тром-
бина (bivaliudin, argatroban). Отдельными авторами предложено ис-
пользование антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин,
тиклопидин (ticlopidin), дипиридамол, с целью уменьшения агрега-
ционной способности тромбоцитов. В некоторых клинических си-
туациях не исключается применение плазмафереза с целью удаления
антитромбоцитарных антител и создания условий для продолжения
гепаринотерапии.
В отличие от нефракционированного низкомолекулярные гепа-
рины имеют соответственно меньший молекулярный вес, что сказы-
вается на их особенности подавлять активность только Xa, опосре-
дованную через активацию ATIII, не влияя на активность IIa фактора
крови (тромбина) (рис. 49). Таким образом, свое ангикоагуляцион-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
105
Антикоагулянтная терапия при проведении ЭКМО
ное действие низкомолекулярные гепарины реализует только через
подавление ранней стадии процесса тромбообразования. В отличие
от нефракционированного гепарина низкомолекулярные гепарины
характеризуются более высокой биодоступностью, отсутствием ва-
риабельности антикоагуляционного действия и развития тахифи-
лаксии, устойчивостью к подавляющему влиянию тромбоцитарных
факторов, а также, по некоторым данным, меньшим риском развития
гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Отсутствие большой
длины молекулы как основного фактора, предопределяющего взаи-
модействие гепарина и тромбоцитарного фактора 4, обуславливает
значительно меньший риск возникновения гепарин-индуцирован-
ной тромбоцитопении I и II при использовании низкомолекулярных
гепаринов.
Одним из отличий низкомолекулярных гепаринов от нефракци-
онированного гепарина, имеющим принципиальное значение для
практического применения, является невозможность использования
АВСК и/или АЧТВ для обеспечения мониторинга их гипокоагуляци-
онного действия. С этой целью используется определение анти-Xa-
активности. Считается, что если для достижения адекватного уровня
гипокоагуляции во время ИК при применении низкомолекулярных
гепаринов или гепариноидов уровень анти-Ха-активности должен
соответствовать 1,5 ± 0,3 Ед./мл, то для обеспечения адекватного функ-
ционирования ЭКМО – 0,6–0,8 Ед./мл и даже менее (0,3–0,6 Ед./мл).
Стабильность и прогнозируемость антикогулянтного действия
низкомолекулярных гепаринов делает их более приемлемыми для
длительной антикоагуляционной терапии с целью профилактики
или лечения тромбоэмболических осложнений. Одной из предпо-
сылок к их возможному использованию при ЭКМО является огра-
ничение развития или коррекция гепарин-индуцированной тром-
боцитопении, уменьшение риска возникновения парадоксальных
тромбозов в организме больного и/или экстракорпоральном кон-
туре, а также жизненно угрожающих тромбоэмболических ослож-
нений. Однако возможность их широкого применения для обеспе-
чения гипокоагуляционного состояния при проведении различных
методик экстракорпоральной перфузии, включая проведение ЭКМО,
остается дискутабельной.
Попытки применить низкомолекулярные гепарины или гепари-
ноиды (такие как danaparoid) с целью проведения ИК у пациентов с
документированной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией
не увенчались успехом в связи с высокой частотой тромбообразо-
вания в экстракорпоральном контуре, а также развитием фатальных
и жизнеугрожающих интра- и послеоперационных кровотечений
(до 42%), необходимостью проведения рестернотомий/реторако-
106
С.В. ГОТЬЕ, В.Н. ПОПЦОВ, Е.А. СПИРИНА
томий и увеличения объема трансфузионной терапии. В отличие от
ИК опубликованы отдельные наблюдения успешного применения
низкомолекулярного гепариноида данапароида с целью обеспече-
ния антикоагуляции при проведении ЭКМО у пациентов с докумен-
тированной гепарин-индуцированой тромбоцитопенией. C. Bauer и
соавт. приводят свой опыт успешного использования данапароида
во время ЭКМО [Bauer C. et al., 2008]. Дозировка препарата достига-
ла до 400 Ед./ч c целью подержания анти-фактора Ха на уровне 0,6–
0,8 Ед./мл.
Одним из перспективных направлений антикоагуляционной те-
рапии при проведении ЭКМО представляется использование нафа-
мостат месилата (nafamostat mesilate), являющегося синтетическим
ингибитором протеаз и имеющим короткий период полужизни,
что позволяет вводить его методом постоянной инфузии и обеспе-
чивать титрование дозировки в зависимости от выраженности его
антикоагуляционного эффекта. Нафамостат месилат одновремен-
но подавляет свертывающую систему крови, фибринолиз, агрега-
цию тромбоцитов путем инактивации действия тромбина, факто-
ров свертывания крови XIIa и Xa, комплемента C1r и C1s, плазмина,
трипсина и калликреина [Hong W.K. et al., 2010]. Как показывает опыт
применения нафамостата месилата при ЭКМО, постоянная инфузия
препарата со скоростью 1,2–2,2 мг/кг/ч обеспечивает поддержание
АВСК на уровне 140–180 сек. W.C. Kim и соавт. приводят свой успеш-
ный опыт применения нафамостат месилата у пациентов с ВВ ЭКМО
[Kim S.C. et al., 2012].
Одним из современных направлений антикоагуляционной тера-
пии является применения прямых ингибиторов тромбина (лепиру-
дин, аргатробан, бивалирудин). В последнее время появляется все
больше клинических сообщений об опыте успешного использова-
ния прямых ингибиторов тромбина с целью антикоагуляционной
терапии у пациентов со вспомогательным кровообращением и/или
оксигенацией и наличием выраженной гепарин-индуцированной
тромбоцитопенией, развившейся на фоне применения нефрак-
ционированного гепарина [Veale J.J. et al., 2005]. W.E. Dager с соавт.
(2004) продемонстрировали эффективность применения прямого
ингибитора тромбина лепирудина (Refluda, Berlex Laboratories, Way-
ne, NJ) у пациентки с развившейся на 5-е сутки ЭКМО, лабораторно
подтвержденной выраженной гепарин-индуцированной тромбоци-
топенией II типа [Dager W.E. et al., 2004]. Авторами использован сле-
дующий режим дозирования препарата: начальное болюсное вве-
дение лепирудина 0,1 мг/кг с последующей постоянной инфузией
препарата 0,12 мг/кг/ч, что обеспечило поддержание АЧТВ на уров-
не 2 норм.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
107
Антикоагулянтная терапия при проведении ЭКМО
Бивалирудин является другим представителем антикоагуляцион-
ных препаратов, относящихся к прямым ингибиторам тромбина,
оказывающим дозозависимое влияние на свертывающую систему
крови. Введение препарата в дозировке 0,25 мг/кг/ч применяется
с целью профилактики развития венозных тромбозов, в дозировке
1,75–2,25 мг/кг/ч – при проведении операций с ИК. А. Koster и со-
авт. (2007) показали, что введение в дозировке 0,5 мг/кг/ч в среднем
обеспечило поддержание АВСК на уровне 200–250 сек при проведе-
нии ЭКМО у пациента с гепарин-индуцированной тромбоцитопени-
ей [Koster А. et al., 2007].
В заключение данной главы отметим, что ЭКМО как один из мето-
дов экстракорпорального кровообращения требует применения ан-
тикоагуляционной терапии, обеспечивающей профилактику тром-
бообразования в различных участках экстракорпорального контура,
включая мембранный оксигенатор. Применение нефракциониро-
ванного гепарина остается основным методом достижения адекват-
ного уровня гипокоагуляции при проведении ЭКМО. При развитии
гепарин-индуцированной тромбоцитопении возможно примене-
ние препаратов, относящихся к низкомолекулярным гепаринам, ге-
париноидам или прямым ингибиторам тромбина.
108
С.В. ГОТЬЕ, В.Н. ПОПЦОВ, Е.А. СПИРИНА
ГЛАВА 8
ВЕНО-ВЕНОЗНАЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ
МЕМБРАННАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ
Вено-венозная экстракорпоральная мембранная оксигенация
(ВВ ЭКМО) является одним из направлений экстракорпоральной
под держки легких, основанным на замещении их газообменной
функции у пациентов с жизнеугрожающей острой/хронической
дыхательной недостаточностью, сопровождаемой выраженной ар-
териальной гипоксемией и/или гиперкапнией (рис. 50). Отдельные
авторы считают, что под ЭКМО следует понимать именно вено-ве-
нозную методику ее проведения, а ВА ЭКМО рассматривать как метод
экстракорпоральной поддержки кровообращения или жизни. В от-
личие от ВА ЭКМО непосредственного влияния на системную гемо-
динамику ВВ ЭКМО не оказывает. Однако коррекция артериальной
гипоксемии, гиперкапнии и метаболических нарушений на фоне ее
проведения может привести к улучшению сократительной способ-
ности миокарда, устранению расстройств тонуса сосудов большого
и малого кругов кровообращения.
Проведение ВВ ЭКМО основано на заборе (активном дренаже)
венозной (деоксигенированной) крови в экстракорпоральный кон-
тур, ее прохождении через мембранный оксигенатор, в котором
она подвергается экстракорпоральному газообмену (оксигенации
и элиминации СО
2
), и последующему возврату в системный крово-
ток. Для осуществления ВВ ЭКМО необходима установка либо двух
(two-site VV ECMO – англ.) отдельных венозных канюль (дренажной
и возвратной), либо одной двухпросветной канюли (double lumen
VV ECMO (DLVV ECMO) – англ.). При раздельном способе канюля-
ции наиболее часто дренажную канюлю проводят через бедренную
вену в нижнюю полую вену, возвратную канюлю – через внутреннюю
яремную вену в верхнюю полую вену. Двухпросветную канюлю, как
правило, устанавливают через правую внутреннюю яремную вену.
Целью проведения ВВ ЭКМО является искусственное повышение
уровня оксигенации и декарбонизации («артериализации») веноз-
ной крови правого предсердия, далее поступающей через малый
круг в системный кровоток, что в условиях нарушения газообменной
функции легких способствует устранению жизнеугрожающей арте-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
109
Вено-венозная ЭКМО
риальной гипоксемии и/или гиперкапнии. Основным показанием
для проведения ВВ ЭКМО является острая/хроническая дыхательная
недостаточность, сопровождающаяся грубыми расстройствами га-
зообменной функции легких, при отсутствии значимого нарушения
насосной функции сердца (рис. 51).
Улучшение артериальной оксигенации и снижение уровня РаСО
2
при проведении ВВ ЭКМО позволяет существенно снизить напря-
женность проводимой ИВЛ, что создает дополнительные условия для
разрешения легочного повреждения. Уменьшение внутригрудного
положительного давления при переходе на протективные режимы
ИВЛ на фоне ВВ ЭКМО может способствовать улучшению насосной
функции сердца. Повышение уровня оксигенации крови, притека-
ющей к сердцу, выступает дополнительным фактором устранения
мио кардиальной недостаточности.
Рис. 50. Направления применения различных методик ЭКМО при разных ва-
риантах острой/хронической дыхательной недостаточности
110
С.В. ГОТЬЕ, В.Н. ПОПЦОВ, Е.А. СПИРИНА
Увеличение насыщения О
2
крови при ВВ ЭКМО способствует ус-
транению гипоксической легочной вазоконстрикции, снижению
легочного сосудистого сопротивления и улучшению систолической
функции правого желудочка и сердца в целом. Коррекция гиперкап-
нии выступает дополнительным фактором улучшения гемодинами-
ки малого круга кровообращения. Эти опосредованные гемодинами-
ческие эффекты ВВ ЭКМО могут иметь важное значение у пациентов
с ОПЛ/ОРДС и сопутствующей острой правожелудочковой дисфунк-
цией. Улучшение насосной функции правого желудочка и сердца в
данных клинических ситуациях может способствовать повышению
эффективности и самой ВВ ЭКМО за счет увеличения объема «арте-
рилизованной» крови, поступающей через правые отделы сердца и
малый круг в системное кровообращение.
Рассчитано, что для значимого улучшения артериальной окси-
генации объемная скорость экстракорпорального кровотока при
ВВ ЭКМО у новорожденных и детей младшего возраста должна
быть равной 120–150 мл/кг/ мин, у взрослых пациентов – более
50–70 мл/кг/мин. Для преимущественного устранения гиперкап-
нии достаточным является поддержание объемной скорости экс-
Вено-венозная экстракорпоральная
мембранная оксигенация при острой/хронической
дыхательной недостаточности
1. Пневмония.
2. Периоперационное острое повреждение легких (ОПЛ).
3. Посттравматическое ОПЛ.
4. ОПЛ при сепсисе.
5. Астматический статус.
6. Обострение ХОБЛ.
7. Аспирационный синдром.
8. ТЭЛА.
9. Аспирация миконием.
10. Персистирующая легочная гипертензия.
11. Врожденная диафрагмальная грыжа.
Грубые расстройства легочного газообмена
PaCO
2
> 60–80 мм рт. ст.
PaO
2
/FiO
2
< 100 мм рт. ст.
Торако-пульмональная податливость < 0,5 мл/см вод. ст./кг
Qs/Qt > 30%
Рис. 51. Клинико-лабораторные показания для проведения ВВ ЭКМО при
различных вариантах острой/хронической дыхательной недостаточности
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана