Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2962_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

10.10.2026

Размер:

10 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 194 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

30 АГП в обще клинической практике

Однако любая классификация условна, и по мере по-

явления новых данных о строении и механизмах действия

лекарственных средств возможно дальнейшее ее совершен-

ствование ивнесение уточнений.

Чаще классификации разрабатывались на основе пред-

ложений, представленных академиком М.Д. Машковским

(1982 г., дополнены в 1993 г.), которые составлялись по фар-

макологическому эффекту, влиянию на функции отдельных

органов и систем или фармакотерапевтическому принципу

(антидепрессанты, противоаритмические ит.п.), по влиянию

на рецепторные системы (антигистаминные, антихолинерги-

ческие идругие эффекты).

По одной из наиболее распространенных классифика-

ций, предназначенных для практических врачей, антигиста-

минные препараты подразделяют на препараты I иII поколе-

ний, различающиеся наличием или отсутствием седативного

эффекта.

Препараты I поколения всвязи сналичием уних седатив-

ного эффекта относятся кседативными, вотличие от неседа-

тивных препаратов II поколения.

По химическому строению антигистаминные препараты

подразделяют на этаноламины, этилендиамины, алкилами-

ны, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиази-

на, пиперазина ипиперидина идр.

В современной классификации все средства, воздейству-

ющие на гистаминовые рецепторы, делятся на две основные

группы.

1. Стимуляторы Н

- иН

-рецепторов (еще их называют

гистаминомиметиками).

2. Блокаторы Н

- иН

-рецепторов— антигистаминные

средства.

Гистаминомиметики возбуждают Н

- и Н

-рецепторы,

вызывая спазм гладкой мускулатуры, расширение капилля-

ров, снижение АД, учащение сердечных сокращений, усиле-

ние секреции желудочного сока идр.

Ранее эти препараты использовались в клинической

практике для лечения полиартритов, ревматизма, при пора-

жении периферических нервов идр. Сейчас это уже история,

https://t.me/medicina_free

Вопрос 5. Какая классификация АГП принята внастоящее время? 31

идля лечения вышеуказанных заболеваний применяются бо-

лее эффективные, патогенетически обоснованные средства.

В терапии аллергических, псевдоаллергических идругих

заболеваний, в механизме которых важную роль играет ги-

стамин, используются антигистаминные препараты, блоки-

рующие гистаминовые рецепторы.

В настоящее время известно более 150 лекарственных

средств, имеющих различное происхождение, химическое

строение и механизм действия, которые способны блокиро-

вать высво бождение гистамина.

Среди антигистаминных препаратов (блокаторов Н

иН

-рецепторов) выделяют две подгруппы.

1. Прямого действия (блокаторы Н

- иН

-рецепторов).

2. Непрямого действия (кромолин, международное

непатентованное название (МНН) — кромогли-

циевая кислота; недокромил натрия — Nedocromil

sodium; кетотифен— Ketotiphenum; гистаглобулин —

Histaglobulinum идр.).

Антигистаминные препараты прямого действия. Среди

антигистаминных препаратов прямого действия в клиниче-

ской практике аллерголога преимущественно используются

препараты, блокирующие Н

-рецепторы, что обусловлено

ролью именно этих гистаминовых рецепторов в патогенезе

различных реакций аллергического воспаления.

В первую очередь гистамин является обязательным участ-

ником практически всех клинических проявлений аллергии,

поэтому антигистаминные препараты останутся наиболее

широко используемыми ивостребованными средствами для

устранения симптомов аллергии.

Кроме того, фармакологическое действие антигистамин-

ных препаратов не ограничивается известными антигиста-

минными свойствами, аобладает ишироким спектром про-

тивовоспалительной активности.

Установленные дополнительные противоаллергические

свойства АГП мотивировали создание нового класса лекар-

ственных средств полифункционального действия, объеди-

няющего Н

-антигистаминную активность и способность

тормозить активацию клеток-мишеней аллергии и, соответ-

https://t.me/medicina_free

32 АГП в обще клинической практике

ственно, образование исекрецию проаллергических молеку-

лярных посредников.

В современной клинике принято выделять классические,

или седативные, антигистаминные препараты I поколения

(табл. 2) и современные (неседативные) антигистаминные

препараты II поколения (табл. 3).

Тем не менее следует отметить, что четкие дифференци-

альные критерии антигистаминных препаратов I и II поко-

лений отсутствуют, апозиционированные отличия не столь

категоричны.

Таблица 2

Классические антигистаминные препараты I поколения

(седативные)

Классы

Международное

название

Торговое

название

Этаноламины Diphenhydramine Димедрол*

Dimenhydrinate Драмина

Doxylamine Доксиламин

Clemastine Тавегил*

Carbinoxamine Ринопронт

Phenyltoloxamine Кодипронт

Фенотиазины Promethazine Пипольфен*

Alimemazine Терален

Этилендиамины Chloropyramine Супрастин*

Antazoline Сперсаллерг

Алкиламины Dimetindene Фенистил

Пиперазины Hydroxyzine Атаракс

Meclozine Бонин

Пиперидины Cyproheptadine Перитол

Пиридоиндолы Mebhydrolin Диазолин

Хинуклидины** Sequifenadine Гистафен

Quifenadine Фенкарол*

Бензоциклогептатиофены Ketotifen Задитен

Оксатомид Oxatomide Тинсет

Фталазиноны Azelastine Аллергодил

Пиперидин-карбоновые кислоты Levocabastine Гистимет

*— наличие парентеральной формы препарата;

**— сочетают преимущества антигистаминных препаратов I и II поколений.

https://t.me/medicina_free

Вопрос 5. Какая классификация АГП принята внастоящее время? 33

В частности, ктаким отличиям относятся:

◆ способность проникать через гематоэнцефалический

барьер;

◆ селективность связывания Н

-гистаминовых рецеп-

торов;

◆ способность блокировать другие рецепторы (Н

иН

-гистаминовые рецепторы, мускариновые рецеп-

торы, М-холинорецепторы; SНТ-рецепторы; D-ре-

цепторы идр.);

◆ способность подвергаться дополнительному метабо-

лизму ферментами печени;

◆ удлинение рефрактерной фазы и развитие желудоч-

ковой тахикардии ит.д.

Легко заметить, что один итот же препарат (цетиризин,

хифенадин (Фенкарол), ципрогептадин (Перитол), кетоти-

фен, Рупафин и др.) может одновременно обладать свой-

Таблица 3

Современные Н

-противогистаминные препараты

нового поколения

Классы

Международное

название

Торговое

название

Пиперидиновые Terfenadine Трексил

Пиперидин-имидазоловые Astemizole Гисманал

Азатидиновые Loratadine Кларитин, Ломилан,

Эролин, Кларотадин,

Кларисенс, Лоратин

идр.

Трипролидиновые Acrivastine Семпрекс

Пиперазиновые Cetirizine

Levocetirizine

Зиртек, Цетрин, Аллер-

тек, Летизен идр.

Ксизал, Гленцет

Оксипиперидиновые Ebastine Кестин

Метаболит терфенадина Fexofenadine Телфаст

Метаболит лоратадина

8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пи-

перидинилиден)-5H-бензо[5,6]

циклогепта[1,2-b]пиридин

Desloratadine Эриус

Метаболит астемизола Норастемизол Сепракор

https://t.me/medicina_free

34 АГП в обще клинической практике

ствами и I, и II поколений. В отличие от АГП I поколения,

препараты II поколения обладают более выраженной специ-

фичностью иболее высоким сродством кН

-рецепторам, бо-

лее продолжительным терапевтическим действием (до 24ч),

не проникают через гематоэнцефалический барьер втерапев-

тических дозах, не оказывают влияние на другие рецепторы,

не вызывают тахифилаксии.

У АГП II поколения отсутствует связь абсорбции с при-

емом пищи. По всеобщему признанию, в лечении аллерги-

ческих заболеваний предпочтение отдается неседативным

антигистаминным препаратам, лишенным многих побочных

фармакологических эффектов, присущих антигистаминным

препаратам I поколения. Исключение составляют поизвод-

ные хинуклидина (Фенкарол и Гистафен), поскольку они

занимают особое место в классификации антигистаминных

препаратов и уникально сочетают преимущества АГП I поко-

ления и современных АГП II поколения.

Антигистаминные препараты непрямого действия.

К антигистаминным препаратам непрямого действия отно-

сят кромолин (кромоглициевая кислота), недокромил нат-

рия — Nedocromil sodium, кетотифен — Ketotiphenum, ги-

стаглобулин— Histaglobulinum идр., эффект которых при их

введении реализуется через медиатор, синтез или выделение

БАВ, вызванных воздействием этих средств.

Противоаллергический эффект антигистаминных пре-

паратов непрямого действия кромолина (кромогликат на-

трия) и недокромила натрия обусловлен их способностью

тормозить высвобождение медиаторов из клеток-мишеней

аллергии (тучные клетки). Кромогликат натрия отличается

рецепторным механизмом. Препарат не проникает в клет-

ки, не метаболизируется и экскретируется в неизмененном

виде смочой ижелчью. Кромолин медленно абсорбируется,

длительно присутствует на слизистой оболочке, обеспечивая

продолжительное действие и чрезвычайно низкую частоту

нежелательных эффектов.

Недокромил натрия, так же как кромогликат натрия, яв-

ляется липофобным, высокополярным соединением, находя-

щимся вконцентрированном состоянии.

https://t.me/medicina_free

Вопрос 5. Какая классификация АГП принята внастоящее время? 35

Он обладает высокой терапевтической эффективностью

упациентов при легкой исредней степени тяжести БА, АР,

аллергическом конъюнктивите, у него практически отсут-

ствуют побочные эффекты.

Кетотифен (фармакологический синоним: Задитен) тор-

мозит высвобождение гистамина и других биологически

активных веществ, действуя подобно кромолина натрию.

Кроме того, кетотифен уменьшает реакции, вызываемые ги-

стамином.

Кетотифен применяют в комплексной терапии бронхи-

альной астмы, аллергического ринита, дерматита идр. Кето-

тифен оказывает седативное действие.

Побочные действия: вначале лечения— седативный эф-

фект, иногда сухость во рту, легкое головокружение. Эти яв-

ления проходят без прекращения лечения.

Препарат потенцирует действие снотворных и других

средств, угнетающих ЦНС.

Противопоказания: беременность, пероральные антидиа-

бетические средства, препараты, вызывающие тромбоцито-

пению.

https://t.me/medicina_free

Вопрос 6

КАКОВЫ ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМА

ДЕЙСТВИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ

ПРЕПАРАТОВ I ПОКОЛЕНИЯ?

Антигистаминные препараты I поколения, создаваемые

в 1940–1970-х годах, по химической структуре напоминают

структуру гистамина, на этом основано их свойство конку-

рентно (по отношению кгистамину) связываться сН

-рецеп-

торами.

Они представляют собой азотистые основания, содержа-

щие алифатическую боковую цепь замещенного этиламина

(как ивмолекуле гистамина), которая является весьма важ-

ной для проявления антигистаминной активности.

Боковая цепь присоединена кодному или двум цикличе-

ским или гетероциклическим кольцам, в качестве которых

могут быть пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин,

фенотиазин, имидазол.

Конкурентное связывание с H

-рецепторами: связь

АГП + рецептор быстро диссоциирует вследствие вытесне-

ния препарата гистамином, который имеет более высокое

сродство срецептором.

Эти средства были не способны вытеснить гистамин, свя-

занный срецептором, они блокируют только незанятые ре-

цепторы.

Антигистаминные средства I поколения конкурентно

блокируют Н

-рецепторы, но это взаимодействие быстро

и обратимо. Для достижения целевого клинико-фармако-

логического эффекта необходимы высокие терапевтические

https://t.me/medicina_free

Вопрос 6. Каковы особенности механизма действия АГП I поколения? 37

дозы блокаторов Н

-гистаминовых рецепторов I поколения

иих 3–4-кратное применение. По степени связывания сре-

цептором блокаторы Н

-гистаминовых рецепторов I поколе-

ния уступают гистамину, поэтому они не нарушают его взаи-

модействие сН

-рецептором.

Клинически значимая эффективность блокаторов Н

-ги-

стаминовых рецепторов I поколения при аллергических за-

болеваниях проявляется ипри их профилактическом приме-

нении.

К особенностям механизмов различных фармакологиче-

ских эффектов убольшинства антигистаминных препаратов

Iпоколения относится (наряду сантигистаминной активно-

стью) способность блокировать холинорецепторы, серотони-

новые, мускариновые рецепторы иоказывать местноанесте-

зирующее иседативное действие.

Такой широкий спектр фармакологических эффектов

у антигистаминных препаратов I поколения можно объяс-

нить наличием общих структурных особенностей между ан-

тигистаминными средствами ипрепаратами антихолинерги-

ческого, анестезирующего идругого действия.

Например, молекулярная структура алкалоидов, исполь-

зуемых вмедицине, содержит ряд общих групп атомов, вклю-

чающих всебя третичную аминогруппу, связанную цепочкой

из двух или трех (реже— четырех) насыщенных атомов угле-

рода сдругой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной)

или сненасыщенным циклом. Такие фрагменты присутству-

ют вмолекулах атропина, кокаина, хинина, стрихнина, мор-

фина идр.

Но эти сложные молекулы содержат идругие группиров-

ки, циклы изаместители, однако их фармакологическое дей-

ствие, несомненно, обусловлено наличием общих указанных

выше фрагментов, которые могут быть частично включены

всостав гетероциклического кольца, например пиперидина.

Молекулярная структура алкалоидов напоминает стро-

ение активных азотсодержащих агонистов— ацетилхолина,

норадреналина, адреналина игистамина. Кроме того, такие

же фрагменты входят всостав многих современных фарма-

кодинамических веществ, особенно местных анестетиков,

https://t.me/medicina_free

38 АГП в обще клинической практике

анти гистаминных и противорвот-

ных средств, транквилизаторов и

препаратов, во многих случаях заме-

няющих атропин.

В создание и объяснение меха -

низмов действия антигистаминных

препаратов внесли существенный

вклад швейцарско-итальянский фар-

маколог D. Bovet (рис. 2) и фран-

цузский химик ифармаколог Е.Four-

neau. Они работали в Институте

Пастера, проводили фармакологи-

ческие исследования, выявили но-

вые классы лекарственных средств

истали лидерами всоздании иразвитии местных анестети-

ков, сульфаниламидов иантигистаминных препаратов.

Fourneau иBovet еще в1933–1935 гг. входе исследований

фармакодинамической активности соединений, в молеку-

лах которых содержится тот же фрагмент структуры, нашли

связанный с различными ненасыщенными ароматическими

и гетероароматическими циклами новые и очень важные

классы лекарственных препаратов— антигистаминные сред-

ства и нейролептики. Все эти вещества, будь то алкалоиды,

нейромедиаторы или современные синтетические препара-

ты, оказывают влияние на несколько рецепторов, похожих

между собой по химической структуре.

Это позволяет сделать вывод, что рецепторы не обладают

столь же высокой специфичностью, как многие ферменты, по

отношению ких субстрату. Даже если допустить, что рецеп-

торы лишь умеренно специфичны, то итогда возможно со-

здание специфических лекарственных средств.

Для этого следует:

а) сочетать ионные илипофильные свойства различных

соединений таким образом, чтобы обеспечить наи-

лучший доступ вещества кего месту действия;

б) в состав молекул ввести такие блокирующие груп-

пировки, которые создавали бы стерические препят-

ствия для взаимодействия сдругим рецептором.

Рис. 2. Даниеле Бове

(D.Bovet)

(1907–1992)

https://t.me/medicina_free

Вопрос 6. Каковы особенности механизма действия АГП I поколения? 39

В то же время необходимо сохранять максимально про-

стую структуру лекарственного вещества, чтобы по возмож-

ности избежать появления побочных эффектов.

В 1939 г. D. Bovet занялся исследованием развития воспале-

ния, вызываемого гистамином. Он отметил, что вслучае, когда

тот или иной раздражитель (например, пыльца или укус комара

либо ужаление пчелы, осы) вызывает локальное высвобожде-

ние гистамина споследующим развитием воспалительного оте-

ка, то он может стать причиной более серьезного повреждения

ворганизме, чем сам раздражитель. D.Bovet обратил внимание

на то, что угистамина, вотличие от «некоторых гормонов ор-

ганизма», которые он изучал, нет естественных антагонистов.

Вто же время ему было известно, что гистамин по своей струк-

туре близок кадреналину иацетилхолину, для которых такие

антагонисты имеются. Кроме того, он знал, что гистамин может

оказывать токсическое действие, за исключением тех случаев,

когда он всасывается из кишечника. Анализируя имеющиеся на

тот период данные, он сделал вывод отом, что лишь какой-то

определенный участок молекулы гистамина активен и эта ак-

тивность внорме подавляется молекулой-«переносчиком». На

основании этих исследований D.Bovet пришел кзаключению,

что необходимо найти вещество, способное надежно блокиро-

вать эффект свободного гистамина. Вначале D.Bovet проводил

испытания с двумя группами веществ — симпатолитиками

и холинолитиками, блокирующими соответственно действие

адреналина иацетилхолина.

В 1940 г. он синтезировал первое антигистаминное сое-

динение— тимоксидиэтиламин, которое оказалось слишком

токсичным, непригодным для клинического использования.

Впериод с1937 по 1941 г. D. Bovet поставил более 3тыс. опы-

тов, в которых пытался найти менее токсичное соединение.

В этих исследованиях D. Bovet вскрыл структурные законо-

мерности и особенности механизма действия большинства

антигистаминных веществ, используемых внастоящее время.

В 1957 г. D. Bovet получил Нобелевскую премию по меди-

цине за открытия, касающиеся синтетических соединений,

блокирующих действие некоторых веществ организма, иих

действия на сосудистую систему имышцы.

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 194 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
10.10.202610 Мб0Книга_2951_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2952_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2954_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2955_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2956_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2962_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2969_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2970_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2971_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2975_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2979_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf