Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

стороны глазного дна (кровоизлияния, отслойка сетчатки и др.), сердца (инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность) и церебральных сосудов (инсульты, тромбозы и др.). В то же время гипертонические кризы при вазоренальной гипертензии встречаются реже, чем при гипертонической болезни. В отличие от симптоматических почечных гипертензий другого генеза (гломерулонефрит, пиелонефрит и др.) для вазоренальной гипертензии не характерны признаки мочевого синдрома: протеинурия, гематурия, цилиндрурия. Лишь в отдельных тяжело протекающих случаях (примерно у 1/3 больных) может наблюдаться незначительная нестойкая протеинурия.

Диагностика. Вышеперечисленные клинические признаки позволяют лишь заподозрить, предположить вазоренальную гипертензию, часто достаточно обоснованную, но они не дают возможности в полной мере подтвердить этот диагноз. Между тем своевременная диагностика этого вида АГ имеет важное значение, поскольку путем хирургического устранения причинных факторов, обусловливающих нарушение почечного кровообращения, можно приостановить прогрессирование АГ или добиться полного выздоровления. Для подтверждения либо исключения диагноза реноваскулярной гипертензии, прежде всего, необходимы методы лучевой диагностики. УЗИ, томография почек при одностороннем сужении почечной артерии или ее ветвей позволяет обнаружить уменьшение размеров почки на стороне пораженного сосуда. Одним из информативных методов диагностики реноваскулярной гипертензии является радиоизотопная ренография. Этот метод позволяет оценить и сопоставить раздельно функцию обеих почек. У больных с выраженным стенозом почечной артерии отмечается заметное снижение функции пораженной почки по сравнению со здоровой. Однако этот метод не позволяет установить причину, локализацию и степень сужения артерии.

Наиболее достоверным и надежным методом диагностики реноваскулярной гипертензии является селективная ангиография почечных артерий. В большинстве случаев этим методом удается определить причину, локализацию и степень стеноза почечной артерии, что имеет решающее значение для решения вопроса о хирургическом лечении.

В пользу реноваскулярного происхождения гипертензии свидетельствует также повышение активности ренина (более чем в 1,5 раза) в плазме крови. У 80 % пациентов с реноваскулярной гипертензией отмечается высокий уровень этого показателя. В то же время нормальная активность ренина в плазме крови не может полностью исключить ва-

81

зоренальную гипертензию. Специальные исследования показали, что активность ренина особенно высока в венозной крови на стороне пораженной почки (в 1,5 раза выше по сравнению со здоровой почкой). Поэтому важное диагностическое значение придается раздельному исследованию крови, взятой путем катетеризации из вен пораженной и здоровой почки. Нередко в дифференциально-диагностических целях приходится прибегать и к пункционной биопсии почки.

Таким образом, несмотря на достигнутые успехи, диагностика реноваскулярной гипертензии в ряде случаев затруднительна. Нередко диагноз этого заболевания устанавливается поздно, когда все методы лечения становятся малоэффективными или вообще не дают эффекта.

Лечение. Наиболее эффективный метод лечения реноваскулярной гипертензии – хирургический, направленный на устранение причины стенозирования почечных артерий и на восстановление нормального почечного кровотока. До 1952 г. единственным методом хирургического лечения была нефрэктомия, которая использовалась при заведомо одностороннем поражении и далеко зашедшей стадии заболевания. Нефрэктомия применяется и в настоящее время, если преобладает сужение внутрипочечных сосудов либо при выраженной гипоплазии пораженной почки и значительном нарушении ее функции. Широко используются органосохраняющие операции реконструктивного характера. Результаты хирургического лечения тем эффективнее, чем раньше установлены диагноз реноваскулярной гипертензии и причина ее появления.

В то же время у пациентов с реноваскулярной гипертензией даже при злокачественном течении иногда удается добиться хорошего эффекта с помощью индивидуально подобранных антигипертензивных средств. Медикаментозная терапия остается единственным методом лечения реноваскулярной гипертензии, причиной которой является панартериит аорты и ее ветвей, когда хирургическое лечение нельзя рекомендовать в связи с системностью поражения сосудов.

82

Анемический синдром

Определение. Анемия (от греч. haima – малокровие) – это клиникогематологический синдром, характеризующийся уменьшением содержания гемоглобина (Hb) в единице объема крови, часто при одновременном уменьшении количества эритроцитов и изменением их качественного состава, что приводит к снижению дыхательной функции крови и развитию кислородного голодания тканей, чаще всего выражающихся такими симптомами, как бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, слабость, головные боли, головокружение, сердцебиение, одышка и др. С 1968 г. по рекомендации Всемирной организации здравоохранения диагностическими критериями анемии являются: Hb <130 г/л у мужчин, Hb <120 г/л у женщин.

Этиология и патогенез. Анемия при ХБП является многофакторным состоянием. Основными причинами анемического синдрома при ХБП являются снижение продукции эритропоэтина, дефицит железа и воспалительный процесс. Снижение уровня эритропоэтина, гормона, ответственного за стимуляцию образования эритроцитов, связано с подавлением фактора, индуцируемого гипоксией (HIFs, сокращение от англ. Hypoxia-inducible factors), фактора транскрипции, который регулирует экспрессию гена эритропоэтина. К другим механизмам развития анемического синдрома относят дефицит железа, витамина B12, фолиевой кислоты, повышенный уровень воспалительных цитокинов, уремическую интоксикацию, ведущую к деформации и гемолизу эритроцитов. Следует также помнить о таких частых факторах, усугубляющих анемию, как хронические кровопотери, неадекватный режим программного гемодиализа, вторичный гиперпаратиреоз. Кроме того, у пациентов с ХБП может наблюдаться любая другая форма анемии, в том числе гемоглобинопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.д.

Анемия является предиктором развития гипертрофии левого желудочка, ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом сердечнососудистых осложнений и увеличением частоты госпитализаций. Повышение нагрузки на сердце за счет тахикардии и увеличения ударного объема, обусловленных анемией, вызывает почечную вазоконстрикцию и задержку жидкости. Таким образом, возникает порочный круг, в котором заболевание почек и анемия взаимно усугубляют друг друга.

Эпидемиология. Анемия закономерно осложняет течение хронических заболеваний почек, чаще встречается у пациентов с ХБП, чем в общей популяции (15,4 против 7,6 %). Анемический синдром обычно начинает формироваться после значительного ухудшения функции по-

83

чек (более 50 %), как правило, когда СКФ снижается ниже 60 мл/мин, но может возникнуть и на более ранних стадиях заболевания. Частота анемии повышается по мере прогрессирования ХБП: с 8,4 % (С1) до 53,4 % (С5). В то же время, дефицит почечной продукции эритропоэтина и тяжесть анемии не всегда коррелируют с тяжестью почечной дисфункции.

Тяжесть анемии особенно выражена к началу ЗПТ, анемия широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе: при отсутствии лечения уровень Hb менее 100 г/л обычно выявляется более чем у 90 % пациентов.

Наличие анемии ассоциировано со снижением качества жизни, худшей почечной выживаемостью, увеличением заболеваемости и смертности и более высокими расходами. Анемия связана с увеличением на 51 % комбинацииинфарктамиокарда,инсультаисмертностиотвсех причин.

Классификация. В зависимости от выраженности снижения концентрации Hb общепризнано выделять три степени тяжести анемии: легкая – концентрация Hb >90 г/л; средняя – концентрация Hb в пределах 70–90 г/л и тяжелая – концентрация Hb <70 г/л.

Клиническая картина анемии при ХБП не отличается от таковой при анемии, вызванной другими причинами. Большинство жалоб и симптомов являются неспецифическими признаками анемии, которые накладываются на симптомы основного заболевания. Наиболее частыми жалобами у пациентов являются сердцебиение, одышка, усиливающиеся при физической нагрузке; головные боли, головокружение, снижение способности к концентрации внимания; общая слабость, повышенная утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке. При сборе анамнеза обращают внимание на возможные дополнительные причины развития анемии: кровотечения (острые и хронические); гемолиз (аутоиммунный, микроангиопатический); интеркуррентные заболевания (хронические инфекционно-воспалительные заболевания); дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12 (алиментарный фактор, нарушенная абсорбция). Анемия у пациентов с ХБП может быть результатом нежелательных лекарственных реакций, поэтому важно при сборе анамнеза получить информацию о всех имеющихся у пациента заболеваниях и сопутствующей медикаментозной терапии. Для определения причины анемического синдрома необходимо тщательное физикальное обследование. При осмотре могут выявляться бледность кожных

84

покровов и видимых слизистых оболочек или при сопутствующем гемолизе – бледно-желтушная окраска. Объективное обследование может выявить тахипноэ, тахикардию, приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке сердца и над крупными сосудами.

Многие факторы могут провоцировать декомпенсацию у пациента

санемией и приводить к гипоксии тканей и органов. Причинами декомпенсации хронической анемии могут стать повышенная потребность в кислороде вследствие инфекции, боли, лихорадки; дальнейшее снижение снабжения тканей кислородом вследствие острой кровопотери, пневмонии. К ранним признакам декомпенсации относятся: затрудненное, быстрое дыхание с межреберным, подреберным и надгрудинным втяжением (респираторный дистресс); усиленное использование мышц живота для дыхания; раздувание крыльев носа. Признаки острой декомпенсации: форсированный («стонущий») выдох (респираторный дистресс); изменение психического состояния; ослабление периферического пульса; застойная сердечная недостаточность; гепатомегалия; плохая периферическая перфузия (время повторного наполнения капилляров больше 2 сек). Пациент с такими клиническими признаками срочно нуждается в терапии, так как имеется высокий риск смерти изза недостаточной кислородтранспортной способности крови.

Диагностика. Анемия может быть первым признаком наличия ХБП, поэтому общий анализ крови – обязательный тест оценки здоровья взрослого человека. В то же время, наличие у пациента ХБП уже требует детального гематологического обследования, поэтому всем пациентам с ХБП рекомендуется выполнение клинического анализа крови

соценкой Hb, гематокрита, эритроцитарных индексов, определением количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, абсолютного числа ретикулоцитов. Анемия при ХБП, как правило, нормохромная, нормоцитарная и гипопролиферативная, то есть морфологически неотличима от анемии хронических заболеваний. Число ретикулоцитов может быть высоким у пациентов с продолжающимися кровопотерями или гемоли-

зом. Дефицит фолатов и витамина B12 может привести к макроцитозу, а дефицит железа и врожденные нарушения синтеза гемоглобина (например, α- или β-талассемия) – к микроцитозу. Дефицит железа, особенно длительно существующий, проявляется гипохромией. Отклонения в количестве и дифференциальном подсчете лейкоцитов и тромбоцитов нетипичны для анемии при ХБП и требуют дальнейшего обследования для поиска причин выявленных изменений в анализе крови. Макроцитоз

85

слейкопенией или тромбоцитопенией может указывать на генерализованное нарушение гемопоэза, вызванное токсинами (например, алкоголем),

нутриционным дефицитом (витамин B12 и фолаты) или миелодисплазией. Появление или прогрессирование анемии у пациента со стабильно протекающей ХБП следует рассматривать как признак новой проблемы (кровопотеря, нарушение продукции эритроцитов).

Критерии установления диагноза анемии: Hb <130 г/л у мужчин и Hb <120 г/л у женщин. Эти уровни Hb определены для установления диагноза анемии и начала обследования с целью поиска причин анемии, но не являются основанием для начала лечения анемии. При выявлении низкого Hb следует повторить исследование перед началом диагностического поиска. Частота проведения тестов на анемию (определение концентрации Hb) у пациентов с ХБП зависит от стадии ХБП, исходного уровня Hb и скорости снижения этого показателя, а также клинической ситуации: у пациентов без анемии с ХБП C3 – ежегодно,

сХБП С4–С5 – дважды в год, с ХБП С5Д – каждые 3 месяца; у пациентов с анемией, не получающих эритропоэзстимулирующие средства (ЭСС), до диализа и на перитонеальном диализе – каждые 3 месяца, на гемодиализе – ежемесячно. Частота мониторинга Hb у пациентов, получающих ЭСС, зависит от фазы терапии: в индукционной фазе каждые 2–4 недели, в поддерживающей фазе каждые 1–3 месяца, а также каждый раз при коррекции дозы ЭСС. У пациентов с ХБП С5 на гемодиализе анализ крови традиционно выполняется перед сеансом диализа в середине недели. Выполнение этого требования уменьшает вариабельность значений Hb из-за длительного перерыва между последним сеансом на одной неделе и первым – на следующей. Как и у всех пациентов, оценивать уровень Hb следует и по клиническим показаниям: после значительных хирургических вмешательств, госпитализаций, эпизодов кровотечений.

Увсех пациентов с анемией на фоне ХБП наблюдается снижение продукции эндогенного эритропоэтина. Измерение этого показателя рутинно не используется и обычно не рекомендуется. Эритропоэтическая пролиферативная активность наиболее просто оценивается по абсолютному числу ретикулоцитов.

Важно выявлять дефицит железа у пациентов с ХБП, поскольку его коррекция может быстро компенсировать связанную с ним анемию, а исследование причин дефицита железа может привести к установке точного диагноза. В отсутствие менструальных кровопотерь истощение

86

запасов железа и его дефицит могут быть связаны с кровопотерями через желудочно-кишечный тракт. У пациентов с ХБП возможны

идругие причины железодефицита: частые заборы крови, кровопотери при хирургических процедурах (создание сосудистого доступа), во время сеансов гемодиализа, снижение абсорбции железа вследствие воспаления или лекарственной терапии (фосфат-биндеры). Поэтому у пациентов с ХБП и анемией важно оценивать состояние обмена железа. «Золотым стандартом» такой оценки является уровень сывороточного ферритина. Для тяжелого дефицита железа характерным является снижение данного показателя ниже 30 мкг/л, и наоборот, сывороточный ферритин ≥300 мкг/л – признак нормальных запасов железа в костном мозге у большинства пациентов с ХБП. При интерпретации уровня ферритина следует помнить, что данный показатель является «реактантом острой фазы» и повышается при наличии воспалительного процесса, а также онкопатологии.

Наряду с ферритином для диагностики дефицита железа используются и другие гематологические показатели, прежде всего, коэффициент насыщения трансферрина, а также процент гипохромных эритроцитов (в норме менее 6 %) или содержание Hb в ретикулоцитах (в норме 28–35 пг). Последние, если они доступны, используются вместо или вместе с ферритином и коэффициентом насыщения трансферрина. Содержание Hb в ретикулоцитах у пациентов с дефицитом железа снижается, а у пациентов с анемией хронических заболеваний и заболеваний печени повышается. Этот показатель позволяет разделить причины возникновения анемии: железодефицитная или анемия хронических заболеваний, определить эритропоэтическую активность костного мозга

ипровести раннюю диагностику функционального дефицита железа.

Железодефицитная анемия диагностируется у пациентов с ХБП при содержании ферритина <100 нг/мл. При количестве ферритина >100 нг/мл, более 6 % гипохромных эритроцитов или менее 20 % насыщениятрансферринадиагностируют функциональный дефицит железа.

Пациентам с анемией на фоне ХБП рекомендуется определение уровней витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови с целью исключения B12-дефицитной или фолиево-дефицитной анемии, особенно при наличии макроцитоза. Показано проведение биохимического анализа крови: определение уровня креатинина, мочевины, общего белка, АЛТ, АСТ для оценки функции почек и печени; определение С-реактивного белка высокочувствительной методикой при подозрении

87

на скрытое воспаление, функциональных тестов щитовидной железы для исключения альтернативной этиологии гипопролиферативной нормоцитарной анемии. В костном мозге может обнаруживаться эритроидная гипоплазия, что коррелирует с сообщениями о резистентности костного мозга к эритропоэтину.

Лечение. Анемия является потенциально изменяемым фактором риска заболеваемости и смертности пациентов с ХБП. Лечение нефрогенной анемии снижает заболеваемость и смертность пациентов с ХБП, в основном, за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений, улучшает качество жизни, повышает работоспособность, увеличивает переносимость физических нагрузок, улучшает когнитивные и половую функции, способствует уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии на сегодняшний день рассматривают как важную часть программы нефропротективной терапии для снижения риска смерти этойкатегории пациентовкак до,так и после началаЗПТ.

Лечение анемического синдрома у пациентов с ХБП основано на применении препаратов железа и ЭСС. Цель ферротерапии: обеспечение адекватных запасов железа для эритропоэза, коррекция дефицита железа, предотвращение дефицита железа на фоне терапии ЭСС, увеличение уровня Hb у пациентов, получающих и не получающих ЭСС, а также уменьшение доз ЭСС. К клиническим преимуществам ферротерапии относятся отказ от гемотрансфузий и уменьшение симптоматики, связанной с анемией.

Препараты железа назначаются пациентам с ХБП и анемией при насыщении трансферрина <20 % и уровне ферритина <100 нг/мл. Пациентам в додиализной стадии ХБП или находящимся на перитонеальном диализе следует назначать пероральные препараты железа в стандартных дозах, определяемых безопасностью и переносимостью. У пациентов, находящихся на гемодиализе, из-за сниженной абсорбции перорального железа предпочтительнее внутривенное введение железа (сахарат железа) из расчета 1 мг элементарного железа на килограмм массы тела в неделю. При внутривенном введении первой дозы препаратов железа необходимо тщательно наблюдать за пациентом во время введения и не менее 60 мин после введения. Следует обеспечить возможность проведения реанимационных мероприятий в случае развития серьезных побочных эффектов. Железо коррелирует с риском инфекционных осложнений, поэтому следует избегать назначения препаратов железа при активной системной инфекции. KDIGO рекомендует целевой уровень насыще-

88

ния трансферрина от 20 до 30 % и уровень ферритина от 100 до 500 нг/мл у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе. У пациентов на диализе, получающих внутривенные препараты железа, целевое насыщение трансферрина составляет от 30 до 50 %, а уровень ферритина выше 200 нг/мл. Исследование пациентов на диализе показало, что внутривенное введение железа полезно даже при уровне ферритина до 1200 нг/мл, если насыщение трансферрина меньше 30 %.

Если коэффициент насыщения трансферрина ≤ 30 % и уровень ферритина ≤500 нг/мл, то для увеличения концентрации Hb или снижения дозы ЭСС пациентам с ХБП и анемией рекомендуется проведение пробной терапии препаратами железа. Путь введения препарата определяется тяжестью дефицита железа, наличием венозного доступа, ответом на предшествовавшую терапию пероральными препаратами, наличием побочных эффектов при проведении ферротерапии, приверженностью пациента к лечению и стоимостью лечения. Четких преимуществ и предпочтений внутривенного в сравнении с пероральным путем введения железа у пациентов с ХБП до диализа нет. Поэтому путь введения железа может быть как внутривенным, так и пероральным. Желание избежать венопункций и сохранить венозный доступ может у некоторых пациентов склонять решение в пользу перорального пути, особенно при умеренном дефиците железа. У пациентов с ХБП С5 на гемодиализе наличие внутривенного доступа и удобство применения препарата во время диализа делает предпочтительным внутривенный путь введения.

Пероральные препараты назначаются в такой дозе, чтобы обеспечить поступление 200 мг/сут элементарного железа, если цели терапии не достигнуты за 1–3 месяца, рассматривается внутривенный путь введения. Внутривенные препараты вводятся одной большой дозой или повторными меньшими дозами в зависимости от конкретного используемого препарата (2 инфузии по 500 мг железа в каждой или более 2 инфузий по 100–200 мг в каждой инфузии). Начальный курс – 1000 мг железа. Курс может быть повторен при отсутствии увеличения Hb и/или невозможности снижения дозы ЭСС и отсутствии повышения коэффициента насыщения трансферрина>30 %, а ферритина >500 нг/мл.

Пероральные препараты железа для лечения железодефицитной анемии могут быть условно разделены на ионные солевые (преимущественно двухвалентные) и препараты железа (III) на основе гидроксид полимальтозного комплекса. Исследования последних лет доказали,

89

что эффективность препаратов обеих групп одинакова, но переносимость разная. В процессе лечения солевыми препаратами железа могут возникать следующие проблемы: передозировка и даже отравление вследствие неконтролируемого организмом всасывания; взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищей; выраженный металлический привкус; окрашивание эмали зубов и десен, иногда стойкое; низкая комплаентность (отказ каждого третьего пациента от лечения). При этом препаратам железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса свойственны: высокая безопасность, отсутствие риска передозировки, интоксикации и отравления; отсутствие потемнения десен и зубов; приятный вкус; отличная переносимость; отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами питания; высокая комплаентность лечения.

Продолжительность ферротерапии определяется ответом Hb на проведенную терапию Fe, наличием продолжающихся потерь Fe, результатами тестов на запасы железа, ответом на терапию ЭСС и их дозой, изменениями каждого параметра и клиническим состоянием пациента. Для оценки эффективности ферротерапии используются уровень сывороточного ферритина и коэффициент насыщения трансферрина. Эти показатели следует измерять через одну неделю после последнего внутривенного введения железа. Если на фоне терапии показатели обмена железа снижаются, то это требует исключения желудочно-кишечных кровотечений или избыточной потери крови на сеансах диализа. Значимое увеличение уровней ферритина и коэффициента насыщения трансферрина свидетельствует об избыточности терапии железом и необходимости снижения дозы или отмены ферротерапии. Увеличивающийся уровень ферритина в сочетании со снижающимися уровнями коэффициента насыщения трансферрина и Hb указывает на опосредованную воспалением ретикулоэндотелиальную блокаду железа.

После устранения дефицита железа и достижения уровня гипохромных эритроцитов <6 %, содержания Hb в ретикулоцитах >29 пг, или насыщения трансферрина >20 %, и уровня сывороточного ферритина >100 мкг/л, пациентам, получающим ЭСС назначается поддерживающая терапия железом (50–60 мг в неделю внутривенно).

ЭСС используются в лечении анемии с 80-х годов XX столетия, когда был разработан рекомбинантный эритропоэтин. Эритропоэтин (ЭПО) – гликопротеин (30,4 кДа), который связывается со своим рецептором на поверхности эритроидных клеток-предшественников,

90