Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

Вышеперечисленные патогенетические факторы отёков относят к экстраренальным. Однако в патогенезе отёчного синдрома при заболеваниях почек важна роль и непосредственно самих почек, т. е. почечного фактора. Это связывают с уменьшением фильтрации в почечных клубочках и повышением реабсорбции в канальцах воды и натрия. Широкий спектр заболеваний, среди которых АГ, СД, различные системные заболевания, тубулоинтерстициальные и пролиферативные нефриты, приводит к структурному повреждению нефронов с развитием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза и дальнейшей гибели нефронов. Увеличение нагрузки на оставшиеся нефроны является основным неиммунологическим механизмом прогрессирования ХБП. Уменьшение числа функционирующих нефронов приводит к снижению СКФ, а в дальнейшем – к увеличению реабсорбции натрия и воды с развитием отёчного синдрома у этой категории пациентов.

Значение каждого фактора в патогенезе различных состояний оценивается по-разному. В возникновении нефритических отёков принимают участие все или большинство из перечисленных факторов, но до сих пор не существует единого мнения о том, какой из них играет ведущую, а какой второстепенную роль. Что касается патогенеза нефротических отёков, то здесь существует единодушное мнение большинства исследователей о том, что первопричина их – нарушение белкового состава крови с развитием гипопротеинемии и гипоальбуминемии. В результате падает онкотическое давление плазмы крови и начинает преобладать гидростатическое давление. Оба эти фактора, а также повышение сосудистой проницаемости способствуют выходу воды, натрия

ибелка из сосудистого русла в ткани, повышению в них осмотического давления и гидрофильности тканей. Вследствие усиленного ухода воды из сосудистого русла уменьшается объем циркулирующей крови, развивается гиповолемия. Это приводит к раздражению волюморецепторов

иусилению секреции гипофизом АДГ и надпочечниками альдостерона, что сопровождается повышением реабсорбции воды и натрия в почечных канальцах и ведет к ещебольшему нарастаниюотёков.

Лечение почечных отёков направлено на уменьшение дальнейшей задержки натрия и усиление экскреции натрия и воды, секвестрированных в отёках. Больным с отёками рекомендуют ограничение приема натрия до 50–70 мэкв в день (3 г, или 2/3 чайной ложки) для взрослых с максимальным ограничением пищевых продуктов, содержащих соль. Последнее особенно важно у пациентов с быстрым нарастанием отёков. При длительно существующем нефротическом синдроме, когда протеинурия и отёки персистируют месяцами, в частности в условиях массивной терапии диуретиками, употребление натрия может быть расширено.

31

Для улучшения вкусовых качеств малосоленой пищи используют овощи, зелень, лук, томаты, уксус. Объем жидкости за сутки в целом не должен превышать объем диуреза более чем на 200–300 мл.

При определении показаний к назначению диуретиков на начальном этапе имеет значение оценка внутрисосудистого объема для выделения группы больных с гиповолемией. К симптомам гиповолемии относятся: тахикардия, низкое (или низконормальное) давление крови, признаки дегидратации, повышенный уровень азота в крови, непропорциональный уровню креатинина; возможны абдоминальные боли, водная диарея, снижение уровня альбумина в сыворотке крови <20 г/л (часто – <10 г/л). У пациентов с нефротическим синдромом и гиповолемией выявляют низкую фракционную экскрецию натрия (FENa+ – часто <0,2 % и высокое отношение К+/К+ + Na+ мочи – более 60 %). Назначение диуретиков при гиповолемическом варианте нефротического синдрома возможно лишь после восполнения внутрисосудистого объема кристаллоидными или коллоидными растворами. Основная опасность диуретикотерапии у данной категории пациентов – усугубление дефицита объема крови, развитие нефротического (гиповолемического) криза и коллапса.

Напротив, пациентам с нефротическим синдромом и отёками, не имеющим клинических признаков гиповолемии, показана терапия диуретиками без проведения коллоидзаместительных мер.

Целесообразность внутривенного введения больших объемов солевого раствора альбумина с целью повышения его концентрации в крови

иулучшения ответа на диуретики у больных с нефротическим синдромом и отёками подвергается в настоящее время сомнению из-за быстрого выхода инфузируемого альбумина в интерстициальную ткань и его экскреции с мочой, а также в связи с тем, что дополнительная нагрузка натрием при инфузии солевого раствора альбумина несопоставимо больше, чем его выведение с мочой. Кроме того, инфузия гиперонкотического (20 %) альбумина повышает риск развития отёка легких

изастойной сердечной недостаточности. Поэтому вливания альбумина, желательно бессолевого, показаны в основном пациентам с резкой гиповолемией и гипотензией, когда необходимо быстро повысить объем циркулирующей крови и АД для предотвращения осложнений.

При небольших периорбитальных отёках и отёках стоп применение диуретиков не требуется, обычно ограничиваются сокращением приема соли. При стероидчувствительном нефротическом синдроме назначение кортикостероидов может привести к усилению диуреза (так называемый стероидный диурез) через 7–10 дней от начала лечения.

32

У пациентов с умеренными и, особенно, выраженными отёками применяют диуретическую терапию. Максимальный диуретический эффект может быть достигнут, если учтены особенности класса диуретиков и определен ведущий механизм задержки натрия и формирования отёков. Перед назначением диуретической терапии важно провести оценку функции почек с расчетом СКФ, так как этот показатель оказывает непосредственное влияние на эффективность проводимого лечения. При ХБП С3 (СКФ – 30–60 мл/мин/1,73 м2) применяются тиазидные диуретики, при ХБП С4–С5 (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) – исключительно петлевые диуретики, так как диуретическое действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает при снижении СКФ <30 мл/мин.

Препаратами выбора у пациентов с выраженным отёчным синдромом являются петлевые диуретики: фуросемид, буметанид, торасемид, этакриновая кислота. Они ингибируют Na+-К+-Cl- – котранспортер в толстом восходящем отделе петли Генле, уменьшают реабсорбцию К+, Ca++, Mg++, достаточно высокоэффективны, экскретируя около 25 % профильтровавшегося натрия. 95 % петлевых диуретиков циркулирует в связанном с альбумином состоянии, что уменьшает их потери через гломерулярный фильтр.

Менее выраженное диуретическое действие (экскреция около 8 % натрия) оказывают тиазидные (гидрохлортиазид, хлорталидон) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, метолазон). Препараты этой группы ингибируют Na+-Cl- – котраспортер в начальном отделе дистальных извитых канальцев, повышают экскрецию калия и магния, но снижают экскрецию Са++ и мочевой кислоты. Тиазидные диуретики обладают свойствами ингибиторов карбоангидразы и приводят к снижению периферического сосудистого сопротивления, что может сопровождаться небольшим снижением СКФ. Эффект гидрохлортиазида развивается в течение 1 часа и продолжается в течение 6–48 часов. Обычно препарат принимается в утренние часы в дозе 25–100 мг/сут. Метолазон по механизму действия схож с гидрохлортиазидом, однако блокирует транспорт Na+ и Cl- не только в дистальном, но и в проксимальном канальце, этот препарат не обладает способностью ингибировать карбоангидразу.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен) ингибируют активность альдостерона, вызывая угнетение реабсорбции Na+, увеличение диуреза и сохранение прежнего уровня выделения К+ и Н+. Точкой приложения спиронолактона и эплеренона являются конечная часть дистального канальца и собирательная трубочка. Препараты этой группы обладают более слабым, чем петлевые диуретики, диуретическим эффектом (экскреция – около 2–3 % натрия),

33

но способны предотвращать гипокалиемию при приеме с петлевыми и тиазидными диуретиками. Спиронолактон и эплеренон также подавляют альдостеронстимулируемый аммониогенез в нефроне. Спиронолактон применяется внутрь в дозе не менее 200 мг/сут в качестве диуретика. Диуретическое действие спиронолактона появляется только спустя 2 суток от начала приема. Время полувыведения его составляет 20 ч. При необходимости введения в схему терапии спиронолактона по поводу хронической сердечной недостаточности у нефрологического больного доза препарата составляет 25 мг/сут постоянно. Эплеренон рекомендуется в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным ее повышением до 50 мг.

Позиции антагонистов альдостерона в лечении отёчного синдрома

внастоящее время определяются не столько их непосредственно диуретическим действием, сколько блокадой ими так называемых геномных эффектов альдостерона. Геномные эффекты альдостерона развиваются при его взаимодействии не только с клетками дистального канальца, но и с другими тканями-мишенями, в частности с миокардом и сосудистой стенкой, особенно интенсивно экспрессирующими альдостеронсинтазу и рецепторы к альдостерону при вторичном гиперальдостеронизме. Под действием альдостерона возрастают локальная экспрессия медиаторов фиброгенеза, в том числе трансформирующего фактора роста-бета (TGFβ), коллагена I и III типов с развитием дезадаптивного ремоделирования органов-мишеней (почки, сердце и сосуды).

Калийсберегающие диуретики амилорид и триамтерен ингибируют Na-каналы в апикальной мембране конечной части дистальных канальцев и собирательных трубочек. Амилорид применяется в дозе 0,0025– 0,05 г/сут обычно в сочетании с тиазидными диуретиками для усиления диуретического эффекта. Триамтерен применяется в дозе 0,1/0,2 г/сут после еды в первой половине дня. Время полувыведения амилорида и триамтерена составляет 6 и 3 часа соответственно.

Представителем осмотических диуретиков является маннитол. Этот препарат приводит к повышению осмолярности первичной мочи, что сопровождается снижением реабсорбции воды и увеличению диуреза. Вводится маннитол только внутривенно в течение 10 мин или капельно

ввиде 10–20 % раствора в дозе 0,5–1,5 г/кг. Период полувыведения составляет 1–2 ч. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения маннитола может увеличиваться до 36 ч.

На уровне проксимального канальца действует не только осмоти-

ческий диуретик маннитол, но и ингибитор карбоангидразы – ацетазоламид. Н+ секретируется через базальную часть цилиндрического эпителия канальца, и, попадая в него, взаимодействует с НСО3- с образо-

34

ванием Н2СО3, которая диссоциирует с помощью карбоангидразы на Н2О и СО2. СО2 диффундирует в стенку проксимального канальца, где, реагируя с Н2О, превращается в Н2СО3. Диссоциация последней на Н+ и НСО3- сопровождается возвратом НСО3- в кровоток, а Н+ выделяется с мочой. Блокада карбоангидразы приводит к нарушению реабсорбции НСО3- и сопровождается повышением экскреции НСО3-, К+ и Н2О. Ацетозоламид применяется внутрь в дозе 0,125–0,25 г/сут в основном в качестве острой диуретической терапии в течение 2–4 дней, затем делается перерыв в приеме на 2 дня и при необходимости прием повторяется. Время полувыведения – около 13 ч. Эффект появляется уже через 30 мин после приема препарата.

Применение диуретиков, как правило, осуществляется в отношении пациентов с наличием полипатологии, которая может затрагивать функциональное состояние органов элиминации. Учет этих особенностей позволяет избегать ошибок в подборе диуретической терапии.

При нефротическом синдроме наиболее эффективны петлевые диуретики. Они применяются как перорально, так и внутривенно: per os фуросемид в средней дозе 40–120 мг/сут, торасемид 10–40 мг/сут, этакриновая кислота 50–100 мг/сут. Внутривенное введение 40 мг фуросемида, 20 мг торасемида сопровождается максимальным ответом в виде экскреции 200–250 мэкв Na и диурезом 3–4 л в течение 3–4 ч. Снижение массы тела при эффективном диурезе не должно превышать 1–2 кг в день. Для усиления диуретического эффекта возможно наращивание дозы фуросемида до 160–200 мг, торасемида до 80–100 мг. При применении петлевых диуретиков необходимо помнить о контроле электролитов крови и угрозе развития гипокалиемии. После прекращения действия петлевого диуретика возможен «феномен рикошета» – антинатрийурез.

Несмотря на потенциально высокую способность фуросемида усиливать диурез, у многих пациентов с нефротическим синдромом наблюдается резистентность к его действию. Это связывают с замедленным его всасыванием в кишечнике при приеме внутрь пациентами с отёками (в этих случаях предпочтительнее внутривенное введение), со снижением доставки фуросемида в проксимальный каналец при гипоальбуминемии и, напротив, со связыванием диуретика с избытком внутрипросветного альбумина и снижением почечного кровотока у больных с почечной недостаточностью. Повысить диуретический эффект фуросемида не всегда удается путем увеличения его дозы и изменения способа введения. Для повышения эффективности диуретиков в условиях выраженной гипоальбуминемии рекомендуется при уровне альбумина крови менее

35

20 г/л сочетать введение фуросемида с внутривенным капельным введением 10–20 % раствора альбумина.

Всвете современных представлений о механизмах задержки натрия

иводы при нефротическом синдроме выдвинуто другое объяснение резистентности к фуросемиду. Поскольку у пациентов с нефротическим синдромом отмечается высокая способность собирательных канальцев к реабсорбции натрия, весь избыток поступающего в их просвет натрия вследствие ингибиции фуросемидом его реабсорбции в петле Генле активно реабсорбируется в этом отделе нефрона, ослабляя конечный эффект диуретика. В связи с этим для преодоления резистентности к фуросемиду предлагают ингибировать дистальную реабсорбцию натрия с помощью амилорида.

У больных с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома снижение объема циркулирующей крови с сопутствующим увеличением уровня вазоактивных гормонов может обусловить развитие гиперренинемического гиперальдостеронизма, вносящего вклад в увеличение задержки натрия (с одновременным усилением экскреции калия), а также резистентность к петлевым диуретикам у больных с нефротическим синдромом. В этой ситуации комбинированная терапия фуросемидом и спиронолактоном может увеличить диуретический эффект петлевых диуретиков и способствовать предотвращению резистентности к монотерапии фуросемидом. Положительное влияние комбинации со спиронолактоном обусловлено свойством ингибиторов альдостерона предотвращать вызванную петлевыми диуретиками гипокалиемию и обусловливаемое ею увеличение риска развития жизнеугрожаемых нарушений сердечного ритма.

При нефритическом синдроме обычно применяются тиазидные или петлевые диуретики. Продолжительность приема определяется длительностью отёчного и гипертензионного синдромов. Гидрохлортиазид назначается в дозе 50–100 мг/сут, фуросемид 40–80 мг/сут, торасемид 10–20 мг/сут. Необходимо контролировать уровень натрия и калия крови.

При ОПП в связи с развитием олигурии или анурии, приводящей к острой гипернатриемической гипергидратации, в лечении пациентов применяются петлевые диуретики, реже осмотические диуретики. Фуросемид вводится внутривенно в дозе до 500 мг/сут. Более высокие дозы фуросемида могут приводить к развитию лекарственного канальцевого некроза, поэтому при эффективности лечения диуретического синдро-

36

Назначение диуретической терапии требует постоянного контроля состояния пациента для оценки эффективности лечения и выявления побочных эффектов диуретиков. Так, в условиях дегидратации и электролитных нарушений: гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии может снижаться эффективность петлевых и тиазидных диуретиков. Поэтому необходим мониторинг диуреза, оценка тургора кожи, влажности кожных покровов и слизистых оболочек, гематокрита, определение уровней электролитов крови, центрального венозного давления (при постановке центрального венозного катетера), ежедневное взвешивание пациента. Устойчивость к диуретикам может развиться в случае повреждения тех зон, на которые воздействуют препараты. Это возможно при остром канальцевом некрозе, тяжелой почечной недостаточности, тромбозе почечных артерий

ивен, т. е. состояниях, при которых эффективный диурез, в том числе

истимулированный,становитсяневозможным.

Диуретики относятся к препаратам с широким спектром побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты диуретической терапии – нарушения водно-электролитного обмена, кислотно-щелочного баланса: гиповолемия, гипотензия, метаболический алкалоз, гипокалиемия, гипонатриемия (при применении петлевых, тиазидных диуретиков), гиперкалиемия, метаболический ацидоз (при применении калийсберегающих диуретиков), гипокалиемия, метаболический ацидоз (при применении ингибиторов карбоангидразы). Нарушения электролитного обмена повышает риск развития аритмий, в том числе жизнеугрожающих. Вероятность развития гиперкалиемии значимо возрастает при совместном применении калийсберегающих диуретиков с блокаторами ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Тиазидные диуретики – метаболически активные препараты, на фоне их применения могут наблюдаться гипергликемия, гиперурикемия, дислипидемия. Применение петлевых диуретиков, особенно в сочетании с аминогликозидами, может приводить к нефро- и ототоксичности. При назначении спиронолактона следует помнить о вероятности развития гинекомастии, эректильной дисфункции, нарушении менструального цикла. Наличие побочных реакций требует либо их устранения, либо отмены терапии диуретиком. Следует помнить о том, что выраженность побочных эффектов дозозависима, поэтому снижая дозы диуретика и комбинируя препараты разных групп можно добиться уменьшениячастотынеблагоприятных лекарственныхреакций.

37

Нефритический синдром

Определение. Нефритический синдром – клиническое отображение воспалительно-экссудативного процесса, локализующегося в клубочках почки и проявляющегося такими симптомами, как гематурия (макро- и микро-), протеинурия, цилиндрурия, снижение СКФ, периферические отеки, АГ, олигурия. Различают острый, быстропрогрессирующий и хронический нефритический синдром.

Острый нефритический синдром – симптомокомплекс, характеризующийся острым (1–5 дней) появлением гематурии (макро- и микро-), протеинурии, цилиндрурии, снижением СКФ, периферическими отеками, АГ, олигурией.

Быстропрогрессирующий нефритический синдром – симптомокомплекс, отражающий острое начало патологического процесса (1–2 нед.) в виде появления всех основных почечных симптомов (гематурия, протеинурия, цилиндрурия, АГ, отёки) и характеризующийся прогрессирующим падением СКФ (приблизительно 2–3 мл/мин/сут или более), что обусловливает олигурию и нарастание азотемии. В течение 1–2 месяцев без лечения формируется почечная недостаточность, требующая начала ЗПТ.

Хронический нефритический синдром – симптомокомплекс, отражающий постепенное прогрессирование патологического процесса и характеризующийся персистенцией нефритических симптомов (гематурия, протеинурия, цилиндрурия, АГ, отеки) на протяжении более трех месяцев и постепенным снижением СКФ, как правило, в течение нескольких лет.

Эпидемиология специально не изучена. Распространённость нефритического синдрома сопоставима с заболеваемостью острым гломерулонефритом и обострениями хронического гломерулонефрита (первичного и вторичного, ассоциированного с системными заболеваниями соединительной ткани или системными васкулитами).

За последние три десятилетия заболеваемость постстрептококковым гломерулонефритом (ПСГН) в развитых странах, таких как США, Великобритания, Япония, Центральной Европе значительно снизилась. Причиной такого прогресса является применение антибиотикопрофилактики и улучшение гигиенического состояния населения. В этих раз-

38

витых странах ПСГН стал чаще встречаться у взрослых пациентов, страдающих хроническими инвалидизирующими заболеваниями.

Более высокая заболеваемость ПСГН отмечается в развивающихся странах из-за учащения кожных инфекций (пиодермии). Плохая гигиена, перенаселенность и низкий социально-экономический статус являются важными факторами риска вспышек стрептококковой инфекции, и это объясняет более высокую заболеваемость ПСГН в бедных странах. Около 97 % зарегистрированных пациентов с этим заболеванием проживают в неблагополучных странах. Генетические факторы предрасполагают к заболеванию, поскольку почти 40 % пациентов с ПСГН дали положительный семейный анамнез.

Клинически проявления ПСГН чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, соотношение 2:1. Расовые факторы не играют роли. Болезнь чаще всего поражает детей в возрасте от 3 до 12 лет (с пиком заболеваемости от 5 до 6 лет) и пожилых людей старше 60 лет.

Классификация. По течению различают впервые развившийся и рецидивирующий нефритический синдром. В зависимости от наличия осложнений: неосложнённый и осложнённый (гипертонический криз, острая левожелудочковая недостаточность, транзиторная ишемическая атака, ОПП).

Этиология. Нефритический синдром характерен для таких заболеваний, как острый гломерулонефрит, постстрептококковый быстропрогрессирующий гломерулонефрит, хронический гломерулонефрит, как первичный (мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный), так и вторичный на фоне СКВ, склеродермии, узелкового периартериита, гранулематоза Вегенера, ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, криоглобулинемического васкулита, геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна – Геноха); инфекционого эндокардита. Наиболее частыми причинами нефритического синдрома являются постинфекционный гломерулонефрит, IgA-нефропатия и волчаночный нефрит.

Нефритический синдром на фоне острого ПСГН возникает внезапно, через 1–2 нед. после стрептококковой инфекции горла или через 2–3 нед. после кожной инфекции (импетиго). В последнее время ПСГН чаще ассоциируется с кожными инфекциями, чем с инфекциями горла. Наиболее частым возбудителем является гемолитический стрептококк группы А. Острый нефритический синдром может возникать в связи с другими инфекциями: бактериальными (менингококцемия, стафило-

39

кокковый эндокардит, пневмококковая пневмония и др.), вирусными (вирусы гепатита В, гепатита С, эпидемического паротита, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), ветряная оспа, вирус Эпштейна – Барр, вызывающая инфекционный мононуклеоз) и паразитарными (малярия и токсоплазмоз).

Специфической этиологии быстропрогрессирующего нефритического синдрома нет. Этот синдром может быть проявлением синдрома Гудпасчера, заболевания, обусловленного наличием специфических антител к базальной мембране капилляров клубочков и/или альвеол и проявляющееся лёгочными кровотечениями и быстропрогрессирующим гломерулонефритом; геморрагического васкулита (IgA-ассоции- рованного васкулита или пурпуры Шенлейна – Геноха), характерными проявлениями которого являются пальпируемая пурпура, артралгии, желудочно-кишечные симптомы и гломерулонефрит.

Патогенез нефритического синдрома зависит от основной причины патологического процесса в почках. При нефритическом синдроме происходит структурное нарушение БМК. Барьер клубочковой фильтрации образован сетью из ламинина, протеогликанов и коллагена IV типа. Это позволяет фильтровать воду и мелкие и средние растворенные вещества. Три слоя фильтрационного барьера клубочка – это эндотелий, БМК и подоциты. Подоциты являются частью висцерального слоя боуменовой капсулы, слоя кубических эпителиальных клеток, которые трансформируются и образуют цитоплазматические отростки, охватывающие базальную мембрану капилляров. Подоцит имеет клеточное тело, первичные и вторичные отростки. «Ножки» подоцитов образуют щелевидную диафрагму, избирательную по размеру и заряду фильтруемых веществ. При нефритическом синдроме фильтрационный барьер клубочков может быть поврежден различными механизмами: прямое повреждение слоя эндотелиальных клеток, отложение иммунного комплекса в субэндотелиальном, субэпителиальном и мезангиальном пространстве, нарушение базальной мембраны клубочков при первичных почечных или вторичных системных заболеваниях, повреждение клеточного слоя подоцитов.

ПСГН возникает после ангины или кожного импетиго нефритогенными штаммами стрептококка группы А. Антитела вырабатываются против нефритогенных антигенов стрептококка группы А. Иммунный комплекс формирует отложения в базальной мембране клубочков или

40