Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

главным образом в костном мозге, и служит ключевым стимулом для выживания, пролиферации и дифференцировки эритроцитов. ЭПО продуцируется преимущественно фибробластоподобными интерстициальными перитубулярными клетками почек и в значительно меньшей пропорции перисинусоидальными клетками печени в ответ на изменения напряжения кислорода в тканях. Продукция ЭПО контролируется на уровне транскрипции гена ЭПО. Одним из наиболее важных факторов, регулирующих его экспрессию, является система фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), активность которого зависит от уровня кислорода в тканях. Дефицит ЭПО начинается на ранних стадиях ХБП и становится более выраженным при снижении рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2.

Первоначально ЭСС были введены для того, чтобы избежать гемотрансфузий, сопровождавшихся многочисленными осложнениями: инфекциями, гемосидерозом, перегрузкой жидкостью, трансфузионными реакциями и т. д. В последующем стало известно, что стимуляторы эритропоэза имеют различные положительные эффекты: улучшают выживаемость и качество жизни, уменьшают количество госпитализаций, сердечно-сосудистую смертность.

До начала терапии ЭСС необходимо исключить все корректируемые причины анемии (дефицит железа, в том числе функциональный дефицит железа, воспаление); оценить потенциальные преимущества уменьшения частоты гемотрансфузий и связанных с анемией симптомов с рисками вреда для отдельных пациентов (инсульт, утрата сосудистого доступа, АГ). У пациентов с ХБП и активными злокачественными новообразованиями, с инсультом или злокачественными опухолями в анамнезе ЭСС следует использовать с большой осторожностью.

Уровень Hb, при котором начинается терапия ЭСС, у каждого пациента является индивидуальным и определяется многими клиническими факторами: наличием симптомов, связанных с анемией, зависимостью от переливаний, скоростью снижения концентрации Hb, ответом на терапию препаратами железа. В соответствии с рекомендациями KDIGO, у недиализных пациентов с ХБП назначение ЭСС обычно рассматривается при уровне Hb ниже 100 г/л. У диализных пациентов ЭСС назначают при уровне Hb 90–100 г/л, а у пациентов с ХБП и уровнем Hb >115 г/л продолжать терапию ЭСС не рекомендуется. Исключение составляют отдельные пациенты, у которых эта терапия может улучшить качество жизни, и они будут готовы мириться с риском

91

возникновения осложнений. У всех пациентов с ХБП, независимо от потребности в диализе, cледует избегать повышения уровня Hb выше 120 г/л. Достижение более высоких показателей Hb продемонстрировали более высокую смертность, более высокую частоту тромбозов, неблагоприятных цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий. Предполагают, что эти неблагоприятные исходы связаны с влиянием ЭСС на ремоделирование сосудов и вазоконстрикцию.

Начальная доза ЭСС определяется на основании концентрации Hb, массы тела и клинической ситуации. Для обеспечения адекватного и безопасного контроля над симптомами анемии, пациенты должны получать самую низкую дозу ЭСС. Ориентировочная начальная доза ЭСС короткого действия (рекомбинантный эритропоэтин) составляет 50–100 Ед/кг массы тела 2 раза в неделю. Для дарбэпоэтина альфа начальная доза составляет 0,45 мкг/кг массы тела один раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг массы тела один раз в две недели. Высокие дозы составляют: >175 МЕ/кг в неделю для людей, находящихся на гемодиализе; >125 МЕ/кг в неделю для людей, находящихся на перитонеальном диализе; >100 МЕ/кг в неделю для людей, не находящихся на диализе. У пациентов на гемодиализе ЭСС вводятся внутривенно или подкожно, у остальных пациентов (преддиализная стадия, перитонеальный диализ)– подкожно.

Цель терапии ЭСС: нарастание уровня Hb от 10 до 20 г/л за месяц. Коррекция дозы ЭСС проводится с учетом концентрации Hb и скорости ее изменения, текущей дозы ЭСС и клинической ситуации. Если увеличение уровня Hb происходит недостаточно быстро (<10 г/л за 4-недельный период) дозу препарата увеличивают примерно на 25 %. При этом увеличение дозы должно проводиться не чаще одного раза в четыре недели, а повышение уровня Hb не должно превышать 10 г/л за любой 2-недельный период. Для снижения концентрации Hb лучше отдавать предпочтение снижению дозы ЭСС, а не полной отмене ЭСС. При появлении у пациента побочных эффектов ЭСС или острого/прогрессирующего заболевания, способного снизить чувствительность к ЭСС, необходимо повторно оценить дозу ЭСС.

К побочным эффектам ЭСС относятся судороги, прогрессирование АГ, свертывание диализного доступа, прогрессирование злокачественных новообразований и более высокая смертность у онкологических больных. Наличие АГ не является противопоказанием к терапии ЭСС и если в процессе лечения анемии отмечается повышение уровня АД,

92

следует усилить антигипертензивную терапию. У пациентов с ХБП может наблюдаться гиперкалиемия. Редко отмечается головная боль, боли в суставах, гриппоподобный синдром, повышение уровня тромбоцитов в крови, аллергические реакции. При подкожном введении может быть боль в месте инъекции. Необходимо учитывать возможность развития парциальной красноклеточной аплазии, об этом осложнении следует подумать при внезапном снижении концентрации Hb на 5–10 г/л за неделю или увеличении потребности в гемотрансфузиях до 1–2 в неделю при абсолютном числе ретикулоцитов менее 10 000/мкл. При выявлении парциальной красноклеточной аплазии следует остановить терапию ЭСС.

Примерно в 10–20 % случаев анемия у пациента с ХБП может быть резистентной к ЭСС. О нечувствительности к ЭСС говорят при недостижении целевого уровня Hb на фоне лечения высоких доз ЭСС (эпоэтином подкожно в дозе ≥300 МЕ/кг/нед., или внутривенного введения эпоэтина в дозе ≥450 МЕ/кг/нед., или дарбэпоэтином в дозе 1,5 мкг/кг/нед.), или при постоянной потребности в назначении высоких доз ЭСС для поддержания целевого уровня Hb. Первичная резистентность к ЭСС констатируется при отсутствии повышения содержания Hb в течение месяца после назначения стандартной, рассчитанной по весу дозировки. Вторичная резистентность к ЭСС устанавливается в случае, если после периода стабильного уровня Hb на исходно подобранной дозе возникает необходимость повышения дозы ЭСС на 50 % для поддержания такого же содержания Hb. Пациентам с ХБП и анемией с резистентностью к ЭСС не рекомендуется увеличивать дозу ЭСС более, чем в два раза от стандартной, рассчитанной по весу дозировки. В этом случае необходимо проведение дообследования для выявления причин развития резистентности и устранение поддающихся коррекции причин. К легко преодолимым причинам резистентности относятся абсолютный дефицит железа, дефицит витамина В12 и/или фолиевой кислоты, гипотиреоз, применение иАПФ и БРА, некомплаентность. К потенциально преодолимым причинам относятся инфекция/воспаления, неадекватный диализ, гемолиз, кровопотери, гиперпаратиреоз, злокачественное новообразование, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, белково-энергетическая недостаточность. К непреодолимым – гемоглобинопатии и патология костного мозга.

93

В последние годы группа ЭСС пополнилась новыми препаратами – ингибиторами индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIF-PHI): дапродустат, роксадустат, вададустат, энародустат. Эти стимуляторы гемопоэза характеризуются сравнимой с другими ЭСС эффективностью в повышении уровня Hb у пациентов с ХБП, как на диализе, так и без него. Они повышают доступность железа за счет снижения уровня гепсидина, уменьшая при этом потребность во внутривенном введении железа. В отличие от других ЭСС препараты данной группы сохраняют свою эффективность при воспалительных состояниях, вводятся per os и обладают меньшей иммуногенностью.

Дапродустат, роксадустат, вададустат, энародустат одобрены для клинического использования в Японии. Дапродустат одобрен FDA. Роксадустат получил положительное заключение Комитета по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам, одобрен для использования при анемии у пациентов с ХБП, как не зависимых, так и зависимых от диализа, в Китае, Японии, Чили, Южной Корее,. Роксадустат (Эврензо*) – пероральный препарат, назначаемый в дозе 2 мг/кг 2–3 р/нед., значительно повышает уровень Hb, уменьшает потребность в переливании крови, не уступает эпоэтину-альфа, снижает уровень холестерина. У пациентов, находящихся на гемодиализе, частота тромбоэмболических осложнений при применении роксадустата была выше по сравнению с дарбэпоэтином альфа (11,3 против 3,9 %).

Как и любые лекарственные средства, HIF–PHI не лишены побочных эффектов. К ним относятся: гиперкалиемия (роксадустат, дапродустат), инфекции верхних дыхательных путей, метаболический ацидоз, потенциальный риск тромбоэмболии, инфаркта мозга и миокарда, легочной эмболии, тромбоза глубоких вен и сосудистого доступа. Активация HIF может усиливать пролиферацию, инвазию и метастатический потенциал клеток, поскольку HIF, по-видимому, связан с метастазированием при некоторых злокачественных новообразованиях (рак молочной железы, предстательной железы, легких, кости и колоректальный рак). HIF– PHI могут индуцировать или способствовать прогрессированию диабетической ретинопатии: HIF-1 альфа может индуцировать фактор роста эндотелия сосудов, который участвует в прогрессировании этого заболевания. Теоретически PHI могут повышать риск роста кисты, способствуя прогрессированию аутосомно-доминантного поликистоза почек, поэтому эксперты предлагают ограничить использование PHI у пациентов с этим заболеванием, не находящимся надиализе.

94

Пациентам с ХБП при наличии симптомов, вызванных анемией (например, острое кровотечение, нестабильная стенокардия), для стабилизации их состояния или необходимости предоперационной подготовки рекомендуется рассмотреть вопрос о переливании эритроцитов. Показания к гемотрансфузии при хронической анемии могут возникать в случая неэффективности терапии ЭСС (например, при наличии сопутствующей гемоглобинопатии, недостаточности костномозгового кроветворения, резистентности к ЭСС). Решение о проведении гемотрансфузии должно быть основано на появлении симптомов, вызванных анемией, а не на произвольно выбранном критическом уровне Hb. Пациентам с ХБП и анемией при отсутствии симптомов анемии рекомендуется по возможности избегать переливания эритроцитов для минимизации риска, связанного с их использованием. Особенно это касается пациентов, подходящих для трансплантации почки.

Лечение анемии при ХБП включает также коррекцию прочих устранимых причин снижения Hb, например, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, а также лечение воспалительного процесса.

Осложнения. Наличие анемического синдрома у пациентов с ХБП ухудшает качество жизни, значительно снижает толерантность к физической нагрузке, эмоциональный фон, вплоть до развития депрессии, повышает частоту повторных госпитализаций, неблагоприятных сер- дечно-сосудистых событий, способствует более быстрому прогрессированию гипертрофии левого желудочка. У пациентов с почечной недостаточностью анемия является независимым фактором риска смерти.

Профилактика. Первичная профилактика заключается в рациональном питании, своевременной диагностике и лечении дефицита железа, своевременном начале диализа. Около 47 % пациентов уже на преддиализной стадии нуждаются в назначении ЭСС. После начала гемодиализа и перитонеального диализа практически всем пациентам необходимо назначение ЭСС. Пациентов с анемией на фоне ХБП следует наблюдать пожизненно. Учитывая, что анемия является типичным осложнением ХБП, ее коррекция проводится в рамках лечения основного заболевания. Показаниями к госпитализации служат выраженная анемия (Hb ≤70–75 г/л, гематокрит ≤0,25–0,30 л/л) или наличие симптомов и признаков анемической гипоксии даже при более высоких показателях концентрации Hb.

95

Гепаторенальный cиндром

Определение. Гепаторенальный cиндром (ГРС) — функциональная почечная недостаточность у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием печени и, иногда, фульминантным гепатитом, у которых есть портальная гипертензия и асцит, развивающаяся вследствие системной артериальной вазодилатации и тяжёлой почечной вазоконстрикции.

Эпидемиология. ГРС является распространенным явлением, частота которого составляет 10 % среди госпитализированных пациентов с циррозом печени и асцитом. При декомпенсированном циррозе вероятность развития ГРС с асцитом колеблется от 8 до 20% в год и увеличивается до 40 % через 5 лет. По оценкам, у 35–40 % пациентов с терминальной стадией заболевания печени и асцитом развивается ГРС. В отличие от других причин повреждения почек ГРС возникает в результате функциональных изменений в почечной циркуляции и потенциально обратим. Поэтому своевременное выявление и лечение ГРС может значительно улучшить прогноз у больных циррозом печени.

Этиология. К ведущим факторам риска развития ГРС относятся низкое среднее АД (<80 мм рт. ст.), дилюционная гипонатриемия и выраженная задержка натрия в моче (натрий в моче <5 мэкв/л). Интересно, что пациенты с прогрессирующим заболеванием печени, определяемым высокой оценкой по шкале Чайлд-Пью или ухудшением параметров функции печени, таких как уровни альбумина, билирубина и протромбина, не подвергаются более высокому риску развития ГРС.

У некоторых пациентов ГРС может возникать спонтанно, у других этот синдром может быть связан с инфекциями, в частности, со спонтанным бактериальным перитонитом (СБП), острым алкогольным гепатитом или объемным парацентезом без трансфузий альбумина. СБП провоцирует ГРС-ОПП примерно у 20 % пациентов, несмотря на адекватную и своевременную диагностику, лечение и разрешение инфекции. Парацентез с удалением большого объема перитонеальной жидкости без восполнения альбумина может спровоцировать ГРС-ОПП у 15 % пациентов. Хотя почечная недостаточность возникает у 10 % пациентов с циррозом печени с желудочно-кишечным кровотечением, это обычно наблюдается при наличии гиповолемического шока, что позволяет предположить, что почечная недостаточность связана с острым канальцевым некрозом, а не с ГРС.

96

К факторам риска развития ГРС у пациентов с циррозом печени без азотемииотносятся:

–низкая экскреция натрия с мочой (<5 мЭкв/л);

–низкий уровень натрия в сыворотке (≤130 ммоль/л, дилюционная гипонатриемия или гипонатриемия разведения);

–снижение экскреции свободной воды после водной нагрузки;

–низкое среднее артериальное давление (<80 мм рт. ст.);

–высокая активность ренина плазмы;

–повышение уровня норадреналина в плазме;

–низкая осмоляльность плазмы;

–высокая осмоляльность мочи;

–высокий уровень калия в сыворотке;

–предыдущие эпизоды асцита;

–отсутствие гепатомегалии;

–наличие варикозного расширения вен пищевода;

–плохой пищевой статус;

–умеренно повышенныйуровень мочевинывсыворотке(>30мг/дл);

–умеренно повышенный креатинин сыворотки (>1,5 мг/дл);

–умеренно сниженная СКФ (<50 мл/мин);

–цирротическая кардиомиопатия;

–надпочечниковая недостаточность.

Патогенез ГРС до конца не ясен. Отличительной чертой этого синдрома является почечная вазоконстрикция, возникающая, как предполагают, в результате взаимодействия между нарушениями системной гемодинамики, активацией вазоконстрикторных систем и снижением активности вазодилататорных систем. Гемодинамическая картина больных с ГРС характеризуется повышенным сердечным выбросом, низким АД и сниженным системным сосудистым сопротивлением. Почечная вазоконстрикция происходит при отсутствии снижения сердечного выброса и объема крови, в отличие от большинства клинических состояний, связанных с почечной гипоперфузией.

РААС и СНС являются преобладающими системами, ответственными за почечную вазоконстрикцию. Активность обеих систем повышена у больных с циррозом печени и асцитом, и этот эффект усиливается при ГРС. И чем выше активность РААС и СНС, тем ниже почечный плазмоток и СКФ. Еще одним почечным вазоконстриктором является эндотелин. При ГРС выявляют повышенную концентрацию этого пептида, хотя его роль в патогенезе данного синдрома еще предстоит определить. Активация РААС часто сопровождается повышенным уровнем аденозина, действующего синергически с ангиотензином II и вызывающего сужение

97

почечных сосудов при ГРС. Такой же эффект описан и для мощного почечного вазоконстриктора лейкотриена Е4.

В свою очередь под влиянием вазоконстрикторов, таких как эндотелин, тромбоксан А2, фактор фон Виллебранда, простагландин F2α и другие, происходит спазм внутрипеченочных сосудов. Проведённые исследования показывают, что изменения внутрипеченочного кровотока коррелируют с уровнем ренина в плазме крови. Вследствие активации РААС и СНС усиливается реабсорбция натрия и воды в дистальных канальцах нефрона, что усугубляет асцит и отеки в сочетании с нарушением синтеза альбумина в печени, в результате формируя порочный круг, и приводя к повышению уровня сывороточного креатинина и развитию азотемии.

Вазоконстрикторному эффекту различных систем противодействуют местные почечные сосудорасширяющие факторы, наиболее важными из которых являются простагландины. Важную роль в почечной перфузии играет и оксид азота (NO), являющийся еще одним сосудорасширяющим средством. При ингибировании продукции NO и простагландинов развивается выраженная почечная вазоконстрикция. В ранние фазы портальной гипертензии и компенсированного цирроза печени недостаточность артериального русла вызывает снижение эффективного объема артериальной крови и приводит к гомеостатической/рефлекторной активации эндогенных вазоконстрикторных систем. Таким образом, почечная перфузия поддерживается в нормальных или почти нормальных пределах, поскольку вазодилататорные системы противодействуют почечным эффектам вазоконстрикторных систем. По мере прогрессирования заболевания печени и увеличения нагрузки на сосуды воротной вены достигается критический уровень сосудистого заполнения, в то время как локальные вазодилататоры остаются активными во внутренних сосудах. Это в свою очередь, приводит к снижению среднего АД, в последующем – к ранней активации РААС и висцеральной СНС с секрецией АДГ. Происходит сужение сосудов не только почек, но и головного мозга, мышц, селезенки и конечностей и, как следствие – увеличение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений в качестве компенсаторного механизма. Почечные сосудорасширяющие системы не способны противодействовать максимальной активации эндогенных вазоконстрикторов и/или внутрипочечных вазоконстрикторов, что приводит к неконтролируемой почечной вазоконстрикции.

Для объяснения развития ГРС при циррозе были предложены различные теории, основными из них являются теория артериальной вазодилатации и теория гепаторенального рефлекса. Первая теория не

98

только объясняет задержку натрия и воды при циррозе печени, но и может быть наиболее рациональной гипотезой развития ГРС.

Альтернативная теория предполагает, что почечная вазоконстрикция при ГРС не связана с системной гемодинамикой, а обусловлена либо дефицитом синтеза сосудорасширяющего фактора, либо гепаторенальным рефлексом. Гепаторенальный рефлекс активируется разрушением гепатоцитов с последующим уменьшением скорости образования в печени мочегонных факторов. Между почками и печенью имеется связь, предполагающая наличие осмо-, хемо- и барорецепторов в печени, которые напрямую влияют на функцию почек через сложные нейронные цепи. Эта гипотеза была подтверждена несколькими экспериментальными исследованиями путём изменения осмолярности портальной крови и/или химического состава, а также изменения в портальном давлении. Экспериментальное исследование на животных показало, что активация внутрипеченочных аденозиновых рецепторов в ответ на снижение кровотока в воротной вене приводит к задержке натрия и воды в почках, также как при ГРС.

Наиболее раннее проявление ГРС при циррозе печени – это снижение экскреции натрия. Задержка натрия связана с уменьшением фильтрации натрия и увеличением его реабсорбции в проксимальном канальце. Соответственно, количество натрия, достигающего петли Генле и дистального канальца – места действия фуросемида и спиронолактона, значительно уменьшено. Доставка фуросемида и спиронолактона к почечным канальцам снижена из-за недостаточной почечной перфузии. Именно по этимпричинампациентысГРС плохоотвечаютнадиуретики.

О прогрессировании заболевания свидетельствует неспособность почек выделять даже малое количество натрия, поступающее при низкосолевой диете. При этом почечная перфузия, клубочковая фильтрация, экскреторная способность почек, активность ренина и концентрация альдостерона и норадреналина в плазме остаются в пределах нормы. Таким образом, задержка натрия не связана с нарушениями в основных натрийсохраняющих системах: РААС и СНС. Если степень задержки натрия почками чрезвычайно высока, активность ренина и концентрация альдостерона и норэпинефрина в плазме увеличивается.

Доказано, что и печёночная недостаточность и присоединение почечной дисфункции увеличивает восприимчивость пациентов циррозом печени к инфекции и тяжести инфекционного процесса из-за изменений хемотаксиса нейтрофилов, окислительного метаболизма, фагоцитарной активности лейкоцитов, дегрануляции нейтрофилов, дисфункции фагоцитоза и апоптоза.

99

В соответствии с современными исследованиями развитие ГРС связано не только с периферической артериальной вазодилатацией

ипочечной гипоперфузией. Важное значение в развитии ГРС придают

инадпочечниковой недостаточности. Одним из возможных механизмов развития надпочечниковой недостаточности при ГРС является региональная вазоконстрикция и цитокины, которые угнетают синтез кортизола корой надпочечников.

Пациенты с циррозом печени более склонны к развитию инфекционных осложнений, чем общая популяция. Причины этого многообразны

ивключают дефекты в барьерах, повышение проницаемости стенки кишечника для макромолекул и бактерий, синдром избыточного бактериального роста, бактериальную транслокацию, наличие дисфункции ретикуло-эндотелиальной системы, снижение количества и функционального состояния клеток Купфера, нарушение механизмов фагоцитоза микроорганизмов. Известно, что почечная дисфункция развивается у 30–40 % пациентов с инфекционными осложнениями, несмотря на антибиотикотерапию и разрешение инфекции.

Бактериальная инфекция приводит к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), который способствует развитию гипотензии, почечной дисфункции, энцефалопатии и коагулопатии. Бактерии и бактериальные продукты активируют иммунные механизмы, приводя к повреждению тканей и полиорганной недостаточности, включая синтез цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО- α), интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6 и ИЛ-1, которые инициируют и запускают воспалительный ответ, гемодинамические нарушения и изменения коагуляционной системы. Уровень эндотоксинов повышен у пациентов с циррозом печени и имеет прямую зависимость от прогрессирования печеночной и почечной дисфункции. Эти продукты стимулируют освобождение NO и воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6

иИЛ-12). NO является критическим медиатором при ССВО, его уровень увеличивается с ухудшением печеночной функции. Метаболиты NO играют роль в формировании реактивных форм кислорода и приводят к развитию клеточных некрозов и тормозят агрегацию тромбоцитов. NO приводит к развитию рефрактерной гипотензии путем опосредованного влияния на гладкую мускулатуру и эндотелиальные клетки, что обусловливает повышение проницаемости капилляров для белковых макромолекул и системную гиперкоагуляцию с увеличением частоты тромботических осложнений. Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, простагландин E2) не способны уравновесить эффекты провоспалительных медиаторов, что приводит к развитию

100