Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

количество фильтруемой жидкости превышает максимальный лимфатический поток, и возникает отек. У пациентов с нефротическим синдромом это приводит к развитию гиповолемии, которая в свою очередь вызывает компенсаторную активацию синтеза ренина с последующей усиленной продукцией альдостерона, АДГ с задержкой натрия и воды. Из-за низкого онкотического давления плазмы задержанный солевой раствор распределяется в основном в интерстициальном пространстве. Гиповолемия обычно наблюдается только тогда, когда уровень сывороточного альбумина пациента составляет менее 15 г/л. К симптомам гиповолемического состояния относятся рвота, боль в животе, диарея; объективно – холодные руки и ноги, замедленное наполнение капилляров, олигурия, ортостатическая гипотензия, тахикардия. Артериальная гипотензия относится к поздним признакам гиповолемии.

Наряду с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома существует и гиперволемический вариант, для которого не характерна активация РААС. Основным механизмом развития гиперволемического варианта признается снижение экскреции натрия вследствие снижения величины клубочковой фильтрации и/или увеличение канальцевой реабсорбции натрия. Задержка натрия ведёт к гиперволемии, повышению капиллярного гидростатического давления и перемещению жидкости в интерстиций. О гиперволемическом варианте можно думать при содержании альбумина сыворотки свыше 15–20 г/л, низкой СКФ, наличии АГ, отсутствии ортостатического снижения АД. Вариант течения нефротического синдрома определяет тактику ведения пациента. Если при гиперволемическом варианте препаратами выбора будут диуретики, а в резистентных случаях – ультрафильтрация, то при гиповолемическом варианте диуретики следует назначать с осторожностью (риск преренальной ОПП), а ультрафильтрация противопоказана.

Еще одним возможным механизмом развития нефротического синдрома является повышенная проницаемость периферических капилляров для альбумина, что было показано радиоизотопным методом в исследованиях на пациентах с нефротическим синдромом. Нарушение сосудистой проницаемости приводит к увеличению онкотического давления и задержке жидкости в периферических тканях.

Гиперлипидемия является классическим признаком нефротического синдрома. Нарушение липидного спектра (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) связано с гипопротеинемией и низким онкотическим давлением сыворотки при нефротическом синдроме, что затем приводит к реактивному синтезу печеночных белков, в том числе липопротеидов. Кроме того, снижение уровня липопротеинлипазы в плазме приводит к

51

уменьшению катаболизма липидов. В развитии гиперлипидемии также имеют значение потеря с мочой ферментов (лецитин-холестеринаце- тилтрансфераза), расщепляющих липиды и изменение структуры липопротеидов низкой плотности со снижением их доступности для липолитических ферментов. Вследствие гиперлипидемии и повышения проницаемости клубочкового фильтра появляется липидурия (до 1 г/сут). В связи с высокими уровнями атерогенных фракций липидного спектра у лиц с нефротическим синдромом чаще развивается атеросклеротическое поражение сосудов по сравнению со здоровыми людьми того же возраста. Было показано, что частота и выраженность стенозов коронарных артерий были выше у пациентов с нефротическим синдромом, чем у лиц контрольной группы без нефротического синдрома.

Развитие нефротического синдрома ассоциировано с целым рядом патологических состояний: инфекциями, гипокальциемией, гиперкоагуляцией, гиповолемией, ОПП. Может возникнуть АГ, связанная с задержкой жидкости и снижением функции почек. Отечность кишечника может привести к синдрому мальабсорбции.

Инфекция является серьезной проблемой при нефротическом синдроме. Инфицируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Наиболее частыми инфекционными осложнениями являются сепсис, флегмона, пневмония и перитонит. Повышенный риск инфекционных осложнений объясняют дефицитом белка, потерями иммуноглобулинов с мочой, снижением бактерицидной активности лейкоцитов, проведением иммуносупрессивной терапии, снижением перфузии селезенки, вызванное гиповолемией, потерей с мочой фактора комплемента (пропердинового фактора В), который опсонизирует определенные бактерии. Наряду с этим, отечную жидкость рассматривают как благоприятную среду для культивирования патогенной флоры.

При нефротическом синдроме часто встречается гипокальциемия, но это не истинная гипокальциемия, а обычно вызванная низким уровнем сывороточного альбумина. Снижение плотности костной ткани у лиц с нефротическим синдромом может быть вызвано потерей с мочой белков, связывающих витамин D, с последующим гиповитаминозом D и, как следствие, снижением всасывания кальция в кишечнике. Гипокальциемия коррелирует с показателем СКФ. В то же время остеомаляция выявляется у более чем половины взрослых с длительным нефротическим синдромом и сохраненной СКФ. Плотность костной массы зависит от кумулятивной дозы стероидов. Большая продолжительность нефротического синдрома и его лечения являются важными факторами риска развития остеопороза у этих пациентов.

52

Параллельно с нарушениями белкового и липидного обмена при нефротическом синдроме развиваются изменения в свертывающей

ипротивосвертывающей системах крови, формируется гиперкоагуляция крови. Показано, что ежегодная заболеваемость венозной тромбоэмболией у лиц с нефротическим синдромом почти в 10 раз выше, чем в нормальной популяции (1 % против 0,1–0,2 %), особенно в течение первых 6 месяцев развития этого синдрома. Считается, что гиперкоагуляция возникает из-за потери с мочой белков-антикоагулянтов, таких как антитромбин III и плазминоген, наряду с одновременным увеличением факторов свертывания крови, особенно факторов I, VII, VIII и X.

Клиническая картина. Для пациентов с нефротическим синдромом характерны жалобы на отёки, снижение диуреза, нарушение аппетита, недомогание, боль в грудной клетке, животе, выраженную слабость, выделение пенистой мочи. Ведущий клинический признак нефротического синдрома – отеки. Скорость нарастания отечного синдрома различна, у одних отёки развиваются постепенно, у других – быстро, менее чем за сутки. Выраженность отеков также вариабельна, от легкой пастозности лица до анасарки, с одноили двусторонним гидротораксом, асцитом и гидроперикардом. При асците возможна тошнота, рвота, вздутие живота, диарея. При гидротораксе и гидроперикарде появляется одышка.

После верификации нефротического синдрома необходимо выявить возможные причины этого состояния. Следует помнить, что нефротический синдром может быть первым проявлением таких заболеваний, как ПСГН, диабетическая нефропатия, системный васкулит, лекарственного

итоксического поражения почек, а также инволютивных нарушений. У лиц пожилого возраста диабетическая нефропатия чаще проявляется нефротическим синдромом. У этой же возрастной группы пациентов причиной нефротического синдрома могут быть новоообразования, системный амилоидоз. О последнем следует думать при сочетании нефротического синдрома с признаками сердечной недостаточности, нейропатией

иувеличением паренхиматозных органов. При указании в анамнезе на гнойные заболевания, туберкулёз, глистные инвазии, ревматоидный артрит или болезнь Бехтерева необходимо исключить амилоидоз почек как причину нефротического синдрома.

При физикальном обследовании обращают на себя внимание сухие, шелушащиеся кожные покровы. При длительном существовании отеков кожа становится бледной, атрофичной. При выраженном отечном синдроме и длительной терапии глюкокортикоидами на коже появляются стрии. Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются

53

и оставляют ямку при надавливании пальцем. Выраженная протеинурия приводит к атрофии мышц, особенно заметной после схождения отеков. Обследование органов дыхания позволяет выявить притупление перкуторного звука, ослабление везикулярного дыхания и нередко мелкопузырчатые хрипы в подлопаточных областях. Границы сердца в пределах нормы, однако при наличии транссудата в полости перикарда смещаются во все стороны. Тоны сердца приглушены, а при гидроперикарде глухие. Число сердечных сокращений и пульс замедлены, при сопутствующих сердечной недостаточности и/или анемии развивается тахикардия. АД чаще нормальное, но может быть понижено. Во время терапии глюкокортикостероидами АД может повышаться. АГ может наблюдаться у пациентов с нефротическим синдромом на фоне быстропрогрессирующего гломерулонефрита, диабетической нефропатии, гестоза, стеноза почечных артерий. Язык часто обложен, живот увеличен, иногда отмечается увеличение размеров печени (при амилоидозе, сердечной недостаточности). У некоторых больных нефротический синдром может сопровождаться так называемой нефротической диареей с потерей через желудочно-кишечный тракт большого количества белка, что может быть связано с повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Выраженность клинических проявлений нефротического синдрома, быстрота его возникновения и развития, особенности течения могут варьировать в широких пределах. В одних случаях он может развиваться медленно, постепенно, в других – быстро и даже бурно, например, при остром или подостром гломерулонефрите. Различают три варианта течения нефротического синдрома: эпизодический, или рецидивирующий, персистирующий и прогрессирующий. Для первого варианта характерна смена рецидивов заболевания ремиссиями различной продолжительности (от нескольких месяцев до нескольких лет, иногда до 10 лет и более). Число таких ремиссий или рецидивов на протяжении болезни можетдостигать 5–10 иболее. Ремиссиивозникаютподвлиянием лекарственной терапии либо спонтанно (в 8–18 % случаев). Эпизодический вариант течения встречается примерно у 20 % больных с нефротическим синдромом различной этиологии, преимущественно при болезни минимальных изменений и при мембранозной нефропатии.

Наиболее часто (примерно у половины всех пациентов с нефротическим синдромом) наблюдается персистирующий вариант течения. Он характеризуется вялым, медленным, но упорным прогрессирующим течением. Несмотря на активную патогенетическую и симптоматическую терапию, заметной и стойкой клинико-лабораторной ремиссии не

54

наступает и спустя 8–10 лет от начала заболевания развивается почечная недостаточность. Морфологической основой данного варианта нефротического синдрома в большинстве случаев служит мембранозная нефропатия или мембранопролиферативный гломерулонефрит. Прогрессирующий (или быстро прогрессирующий) вариант течения нефротического синдрома характеризуется быстрым (в течение 1–3 лет) развитием терминальной почечной недостаточности. Он обычно сопутствует экстракапиллярному гломерулонефриту.

Течение нефротического синдрома может усугубляться развитием осложнений, обусловленных как самим заболеванием, так и лекарственными препаратами, которые используются для его лечения. К осложнениям относятся различные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые). Они возникают в связи со снижением иммунитета и активной иммуносупрессивной терапией. Особенно часты пневмонии, плевриты, фурункулез, рожистое воспаление, возможно развитие перитонита. Реже встречаются тромбозы, тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы артерий почки с развитием инфаркта почки, инсульты, инфаркты миокарда). Вследствие тромбоза почечных вен, гиповолемии, использования НПВП и рентгеноконтрастных веществ возможно развитие ОПП. У пациентов с анасаркой на фоне тяжелого гипертонического криза может произойти отек мозга.

К тяжелым осложнениям нефротического синдрома относится и нефротический криз или гиповолемический шок. Это внезапное ухудшение состояния больного, имеющего выраженную гипопротеинемию и гипоальбуминемию, и с высокой вероятностью летального исхода. Объём циркулирующей крови (ОЦК) уменьшается до 1,0–1,5 л при норме 4–6 л, увеличивается объём внеклеточной жидкости. У больных появляются диспептические жалобы: анорексия, тошнота, немотивированная рвота, диарея, а также интенсивные абдоминальные боли. К ранним признакам нефротического криза относится мигрирующая (на одном месте держится не более 1–3 сут) эритема кожи, чаще в области живота, разгибательных поверхностей нижних конечностей. Появление рожеподобной эритемы сопровождается высокой лихорадкой до 39 °С, поэтому ее необходимо дифференцировать с настоящей рожей. Гипергидратация часто сопровождается развитием интерстициального или альвеолярного отека легких. У пациента выявляется стойкая артериальная гипотензия, возможно развитие гиповолемического шока (прогрессирующая артериальная гипотония, тахикардия, коллапс, адинамия, ацидоз, олигурия, анурия). Спровоцировать развитие нефротического криза может неадекватное назначение диуретиков, усугубляющих гипово-

55

лемию. Определение ОЦК при тяжелом нефротическом синдроме помогает предсказать угрозу нефротического криза: снижение этого показателя до 55–60 % от нормы свидетельствует о высоком риске развития гиповолемического шока и является показанием для проведения необходимых лечебных мероприятий.

Нефротический криз дифференцируют с состояниями, которые проявляются синдромом острого живота: бактериальный перитонит, прободная язва желудка, острый аппендицит, разрыв кисты яичника, тромбоз мезентеральных сосудов, почечных вен или других ветвей нижней полой вены, туберкулёзный мезаденит, опухоли различной локализации, абсцесс почки, карбункул почки, паранефрит, острый криз локальной внутрипочечной внутрисосудистой коагуляции, проявляющееся ОПП. В большинстве случаев, опираясь на клинико-лабораторные признаки нефротического синдрома, удается поставить правильный диагноз.

Осложнения, обусловленные лекарственной терапией, могут проявляться в виде кожных аллергических реакций, лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитоза, образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке с желудочно-кишечным кровотечением и перфорацией язвы, лекарственных психозов, СД и др. Развитие осложнений нефротического синдрома в значительной степени ухудшает прогноз больного, поэтому одной из задач обследования является ранняя диагностика

исвоевременная коррекция выявленных состояний. К причинам летального исхода у пациентов с нефротическим синдромом относятся: почечная недостаточность, гиповолемический шок, инфекционные осложнения, тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда, а также ятрогенные причины: агранулоцитоз при лечении цитостатиками, кровотечения из желудочно-кишечного тракта на фоне стероидной терапии, переломы костей при стероидном остеопорозе.

Диагностика нефротического синдрома базируется, прежде всего, на лабораторных показателях. В первую очередь проводят общий анализ мочи. Для нефротического синдрома характерна протеинурия нефротического уровня, суточная экскреция белка колеблется от 3,5 до 20 г. Изредка встречаются большие величины. Моча больных имеет высокую относительную плотность, может достигать 1030–1050. В осадке мочи содержатся гиалиновые, зернистые, эпителиальные и восковидные цилиндры. Восковидные цилиндры указывают на нефротический синдром. Они возникают из-за клубочковой фильтрации липопротеидов; тубулярные клетки, которые эндоцитируют эти липопротеины, затем выпадают в мочу. При осмотре с помощью поляризатора овальные жировые тела

ижировые цилиндры вызывают появление «мальтийского креста». Для

56

нефротического синдрома характерна лейкоцитурия (лимфоцитурия), липидурия. При ряде заболеваний (волчаночный нефрит, геморрагический васкулит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, тромбоз почечных вен) может встречаться гематурия,при СД – глюкозурия.

Исследованиебелкового обмена позволяетвыявитьгипопротеинемию (менее 65 г/л), гипоальбуминемию (менее 30 г/л), низкое содержание γ-глобулинов, повышение концентрации α2-глобулинов. При падении содержания альбуминов в крови до 25 г/л, у пациента появляются отёки. В крови повышается содержание липидов, чаще всего – гиперхолестеринемия. Для нефротического синдрома характерны умеренная анемия, лейкоцитоз и ускоренная СОЭ; нарушения электролитного состава: гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия; гиперкоагуляция, снижение концентрации железа, кобальта, цинка; возможны повышение креатинина сыворотки крови и снижение СКФ; гипергликемия при СД. Обязательна оценка функции почек. Креатинин сыворотки может быть в пределах нормы при неосложненном нефротическом синдроме, например, при нефропатии с минимальными изменениями. Клубочковая фильтрация может быть даже повышена.

Диагностика самого нефротического синдрома обычно не вызывает трудностей. Гораздо сложнее верифицировать основное заболевание или патологический процесс, который привели к его развитию. Для уточнения этого вопроса важно в необходимом объеме использовать возможности лабораторной службы, методов лучевой диагностики, а при необходимости – прижизненной пункционной биопсии почек, подслизистого слоядесны, прямой кишки и др.

Лабораторное исследование помогает провести дифференциальную диагностику с нефритическим синдромом, исключить отёки внепочечного происхождения, которые могут наблюдаться при целом ряде заболеваний и состояний: застойной сердечной недостаточности, констриктивном перикардите, микседеме, лимфедеме, болезнях печени, энтеропатиях с потерей белка, синдроме мальабсорбции, голодании, предменструальных отёках и отёках беременных, медикаментозных отёках (блокаторы кальциевых каналов (БКК), миноксидил, гидралазин), дисгормональных отёках.

При неуточнённой причине нефротического синдрома расширяют объем лабораторных исследований. Иммунологическое исследование проводят при подозрении на системные заболевания соединительной ткани (антитела к двухцепочечной ДНК), СКВ (иммунный статус, LE-клетки и антинуклеарные антитела). Для исключения заболеваний вирусной этиологииисследуютфункциональныепробыпечени,оцениваютмаркеры

57

вирусных гепатитов (НСV-антитела, НВsАg), ВИЧ-инфекции, проводят cкринингнагельминтозы,опухоли.

Один из современных методов дифференциальной диагностики нефротического синдрома – определение антител к рецептору фосфолипазы А2. Рецептор фосфолипазы A2 представляет собой трансмембранный рецептор клеточной поверхности, экспрессируемый на поверхности подоцитов. 70 % пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией имеют аутоантитела, направленные против рецептора фосфолипазы А2 (аnti-PLA2R). Отсутствие этих антител может указывать на вторичную мембранозную нефропатию, например, связанную

сонкопатологией. Уровни аnti-PLA2R имеют сильную корреляцию

склинической активностью заболевания и, таким образом, помогают в мониторинге активности заболевания, оценке эффективности лечения и определения прогноза. После лечения около половины пациентов

саnti-PLA2R-отрицательным состоянием остаются в ремиссии в течение 5 лет, но у тех, кто остается с аnti-PLA2R-положительным результатом, рецидив наблюдается через 2 года.

Для выявления структурных нарушений почек и мочевых путей (количество, размеры, эхогенность, симметричность изменений) в первую очередь проводят УЗИ почек. Лица с единственной почкой могут быть предрасположены к развитию фокального гломерулосклероза. Наличие только одной почки также является относительным противопоказанием к биопсии почки. Повышенная эхогенность почек соответствует внутрипочечному фиброзу, т. е. ХБП.

При неясном диагнозе и прогрессирующем течении заболеваний почек помогает нефробиопсия. Постановка патоморфологического диагноза важна, поскольку болезнь с минимальными изменениями, очаговый гломерулосклероз и мембранозная нефропатия имеют различные варианты лечения и прогнозы. Важно дифференцировать заболевание с минимальными изменениями у взрослых от очагового гломерулосклероза, поскольку первый имеет отличный ответ на стероиды. Другое состояние, называемое иммуноглобулиновой М (IgM) нефропатией, находится между ними и имеет промежуточный ответ на стероиды.

Биопсия почки не показана у взрослых с нефротическим синдромом по очевидной причине. Например, у пациента с длительно существующим диабетом и диабетической ретинопатией нефротический синдром, вероятно, является вторичным по отношению к диабетической нефропатии, поэтому биопсия почки может быть ненужной. Однако важно знать, что диабетическая нефропатия не является причинным фактором нефротического синдрома у всех пациентов СД. Продолжительность

58

СД менее 5 лет и отсутствие ретинопатии и нейропатии являются ключом к недиабетическому заболеванию почек.

Лечение. Уточнение этиологии нефротического синдрома имеет первостепенное значение, так как устранение причинного фактора является наиболее эффективным методом лечения. Однако в большинстве случаев приходится ограничиваться патогенетическим и симптоматическим лечением.

Пациентам с впервые выявленным нефротическим синдромом, рецидивом и наличием осложнений показана госпитализация. При выраженном отёчном синдроме показан постельный режим, остальным пациентам – дозированная двигательная активность, лечебная физкультура для профилактики тромбозов, запоров. У всех пациентов для улучшения контроля протеинурии и уменьшения выраженности отеков должна быть предпринята коррекция пищевых привычек. Пациентам следует рекомендовать ограничение потребления натрия с пищей до <2,0 г/сут (<90 ммоль/сут), это особенно важно при быстром нарастании отеков; ограничение потребления жидкости (не должен превышать суточный диурез более чем на 200 мл). Количество потребляемого белка должно определяться выраженностью протеинурии и функциональным состоянием почек. При нормальной функции почек суточный рацион должен содержать физиологическое количество животного белка (1 г на 1 кг массы тела). Необходимо учитывать, что большая белковая нагрузка может приводить к усугублению протеинурии и гипоальбуминемии и к угнетению фибринолитической системы крови. При лечении глюкокортикоидами следует ограничивать прием легкоусвояемых углеводов. С учетом выраженности гиперлипидемии рекомендуется уменьшить потребление животных жиров.

Медикаментозная терапия нефротического синдрома определяется особенностями нефропатии, а при вторичном нефротическом синдроме – основным заболеванием. При первичных и вторичных гломерулонефритах для достижения ремиссии нефротического синдрома проводят иммуносупрессивную терапию: глюкокортикоиды, цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин, микофенолат мофетил). Выбор препаратов определяется нозологической формой заболевания. Так, преднизолон эффективен у пациентов с болезнью минимальных изменений у взрослых, при волчаночном нефрите ремиссию вызывает преднизолон с циклофосфамидом или микофенолата мофетил. При мембранозной нефропатии с низким риском прогрессирующей утраты функции почек (нормальная рСКФ, протеинурия <3,5 г/сутки, сывороточный альбумин >30 г/л) рекомендуются блокаторы РААС и АПФ, БРА без иммуносу-

59

прессии. Пациенты с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или протеинурией >3,5 г/сут подвержены риску потери функции почек и должны получать иммуносупрессивную терапию: ритуксимаб или преднизолон с циклофосфамидом или ингибиторыкальциневрина с глюкокортикоидами.

Для уменьшения выраженности протеинурии назначают и АПФ или БРА. Эти препараты обладают доказанным антипротеинурическим действием за счет снижения системного АД, снижения внутриклубочкового давления, а также за счет прямого действия на подоциты. Учитывая тот факт, что нефротический синдром, независимо от этиологии, является проатерогенным состоянием, существует необходимость проведения гиполипидемической терапии. С этой целью назначают статины, эзетимиб, фибраты, при неэффективности препаратов первой линии – добавляют ингибиторы PCSK9. Клиническую пользу может принести аферез липопротеинов. При нефротическом синдроме тяжёлой степени вводят белковыерастворы (альбумин, плазма).

При умеренных отеках, не причиняющих больному неудобств, не следует сразу назначать диуретики. Иногда достаточно ограничить потребление поваренной соли. При неэффективности – назначить диуретики. Применение диуретиков при нефротическом синдроме требует особой осторожности, поскольку даже при массивных отеках ОЦК может быть снижен и форсирование диуреза может привести к усугублению гиповолемии. Выбор диуретических препаратов определяется уровнем СКФ. Тиазидные диуретики применяют при СКФ более 30 мл/мин. При снижении СКФ менее 30 мл/мин препаратами выбора становятся петлевые диуретики (фуросемид, торасемид). Доза фуросемида определяется выраженностью отечного синдрома и может колебаться от 40 до 1200 мг/сут. Для усиления диуретического действия петлевые диуретики сочетают с диуретиками (тиазидными, калийсберегающими). При рефрактерном отечном синдроме к диуретикам добавляют альбумин (100 мл 20 %-ного раствора внутривенно) или декстран (200–400 мл реополиглюкина). Альбумин служит носителем фуросемида к месту его канальцевого действия и способствует восполнению внутрисосудистого объема. Необходимо помнить, что введение альбумина без фуросемида может вызвать тяжелый отек легких у больных с повышенным ОЦК. При гипергидратации или отсутствии эффекта от диуретиков проводится ультрафильтрация плазмы, назначаются слабительные средства (30 мг магния сульфата, сорбит).

Пациентам с тромбоэмболическими осложнениями, возникающими на фоне нефротического синдрома, показана полноценная антикоагулянтная терапия. Профилактическое применение антикоагулянтов

60