Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

вокруг нее. Он активирует каскад комплемента, что приводит к привлечению иммунных клеток, таких как Т-клетки, плазматические клетки

имакрофаги. Также активируется коагуляционный каскад, что приводит к микротромбообразованию.

Пациенты с быстропрогрессирующим гломерулонефритом имеют высокую распространенность определенных аллелей HLA, например, HLA-DR 14 и HLA-DR 4, что предполагает генетическую предрасположенность к аутоиммунной патологии. При синдроме Гудпасчера аутоантитела направлены против пептида БМК в неколлагеновой части α3-цепи коллагена IV типа. Точный механизм, запускающий образование этих аутоантител, неясен. Пурпура Шенлейна – Геноха часто следует за инфекциями верхних дыхательных путей. В патогенезе геморрагического васкулита обычно участвуют стрептококк группы А, вирус парагриппа

ипарвовирус В19. Отложение иммунных комплексов, содержащих IgA, в мезангии играет центральную роль в патогенезе данного заболевания.

Он индуцирует пролиферацию клеток, рекрутирование лейкоцитов и высвобождение большого количества цитокинов и хемокинов. Воспалительная реакция вызывает повреждение эндотелия и подоцитов.

При малоиммунном гломерулонефрите у большинства пациентов циркулируют антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), которые окрашиваются в цитоплазматический (ц-АНЦА) или околоядерный (п-АНЦА) рисунок. Может быть компонент системных васкулитов, таких как гранулематоз с полиангиитом (известный как гранулематоз Вегенера) или микроскопический полиангиит. Во многих случаях васкулит ограничен почками (идиопатический), и около 90 % пациентов с идиопатией имеют c-ANCA (специфические для протеина- зы-3 нейтрофильных гранул) или p-ANCA (анти-нейтрофильная миелопероксидаза) в сыворотке. Патогенный потенциал ANCA-антител был недавно установлен в исследованиях на мышах, у которых перенос антител против миелопероксидазы (антиген-мишень большинства p-ANCA) индуцирует форму быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Нарушение барьера клубочковой фильтрации позволяет эритроцитам, альбумину и крупным молекулам профильтроваться в мочу, что приводит к нефритическому синдрому. При электронной микроскопии установлено, что эритроциты, размер которых больше пор базальной мембраны, проникают через эти поры благодаря способности деформироваться, вытягиваться, принимать змеевидную форму. Наличие

41

дисморфных эритроцитов в осадке мочи помогает в дифференциальной диагностике так называемых нефрологических и урологических гематурий. Лейкоцитурия также имеет сывороточное происхождение. При гломерулонефритах, в частности при волчаночном нефрите, лейкоцитурия, чаще умеренная (≤ 30–40 в поле зрения), представленная в основном лимфоцитами, не сопровождаемая бактериурией, свидетельствует об активности нефрита. АГ обусловлена активацией РААС вследствие иммунного воспаления в клубочках. Отёки при нефритическом синдроме имеют сложный генез, в большей степени они обусловлены задержкой (ретенцией) натрия почками, чем гипоальбуминемией.

Клиническая картина. При появлении мочи цвета «мясных помоев», головной боли и снижении диуреза, т. е. наличии брайтовой триады – гематурия, АГ и отеки, следует подумать о нефритическом синдроме. Для подтвержения этой гипотезы и уточнения этиологии нефритического синдрома необходимо пройти классический путь обследования больного: расспрос, физикальное исследование, дополнительные методы обследования. Рационально использовать возможности лабораторной службы (общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, трёхстаканная проба, суточная протеинурия; общий анализ крови, биохимическое и иммунологическое исследования), методов лучевой диагностики (УЗИ), компьютерная томография (КТ), экскреторная урография), нефробиопсии.

Клинические симптомы нефритического синдрома могут иметь вариабельное течение. Они могут проявляться хроническим прогрессирующим течением, вызывая ХБП (обычно у взрослых с постинфекционным гломерулонефритом и быстропрогрессирующим гломерулонефритом или острым самокупирующимся заболеванием (обычно у детей с ПСГН). При сборе жалоб необходимо выяснить наличие отеков, их локализацию, выраженность, подвижность, изменение цвета, запаха, консистенции мочи и диуреза, наличие головных болей, лихорадки, сыпи на конечностях (для исключения васкулита), одышки и кровохарканья (синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера).

При сборе анамнеза следует уточнить наличие недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей или кожи, вирусных инфекций. При первичном гломерулонефрите в анамнезе могут быть указания на перенесённую 1–3 нед. назад острую стрептококковую инфекцию, пере-

42

охлаждение. При обострении хронического гломерулонефрита пациент может отмечать аналогичные клинические проявления в прошлом.

При физикальном обследовании у пациента может наблюдаться бледность, как проявление анемического синдрома, а также усугубляющаяся отеками. Последние могут быть различной степени выраженности: от минимальных (пастозность лица) до массивных (анасарка). Отеки могут появиться быстро, в течение нескольких часов, а могут нарастать постепенно. Одним из признаков нефритического синдрома является АГ, характерно повышение как систолического, так и диастолического АД. Могут присутствовать признаки перегрузки жидкостью, выявляемые при аускультации легких (незвучные влажные хрипы в подлопаточных областях). При обследовании сердечно-сосудистой системы у пациентов с инфекционным эндокардитом можно выслушать новый шум в сердце. При первичном гломерулонефрите температура тела нормальная. При вторичных гломерулонефритах кроме симптомов нефритического синдрома присутствуют признаки системных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов: лихорадка, похудание, боли в мышцах и суставах, кардит, артрит, дерматит, геморрагические высыпания, гепатолиенальный синдром, боли в животе. При позднем обращении больного к врачу (через 1–3 нед. от появления гематурии) отёки и/или АГ могут отсутствовать и нефритический синдром протекает только с мочевым синдромом (моносимптомно) или мочевой синдром сочетается либо с отеками, либо с АГ.

Осложнения. Нефритический синдром может серьезно нарушить функцию почек и привести к следующим осложнениям: ОПП, неконтролируемая гипертензия, азотемия, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия), сердечная недостаточность, гипертоническая энцефалопатия с нарушением сознания и судорогами.

Диагностика. Общий анализ мочи является первым тестом, проводимым при оценке нефритического синдрома. В анализе мочи преобладает гематурия, характерны протеинурия и цилиндрурия, возможна асептическая лейкоцитурия (более 20 % всех лейкоцитов в осадке мочи представлены лимфоцитами). При нефритическом синдроме в моче содержится более 5 эритроцитов в поле зрения. Для гломерулярного воспаления патогномоничны акантоциты, дисморфические эритроциты и эритроцитарные цилиндры. В некоторых случаях обнаруживаются лейкоцитарные цилиндры. В анализе мочи по Нечипоренко

43

количество эритроцитов и лейкоцитов выше нормы и соотношение «эритроциты/лейкоциты» повышено. При проведении трёхстаканной пробы во всех порциях отмечается гематурия. Протеинурия обычно колеблется в субнефротических пределах (менее 3,5 г/сут), но может достигать и нефротических значений.

Вторым тестом по значимости является оценка сывороточного уровня креатинина и последующей оценкой СКФ. Креатинин сыворотки крови может сохраняться в пределах референсных значений. Повышение уровня креатинина сыворотки крови и снижение СКФ, а также темпы изменений этих параметров коррелируют с активностью гломерулонефрита.

Общий анализ крови, как правило, малоинформативен. При хроническом гломерулонефрите возможна анемия, при системных заболеваниях соединительной ткани – сочетание анемии, лейкопении и тромбоцитопении, а также значимое повышение СОЭ. Биохимическое исследование сыворотки крови может выявить несколько сниженный уровень общего белка и альбуминов, но в меньшей степени, чем при нефротическом синдроме. Возможно повышение уровня α1- и α2-глобулинов, при системных заболеваниях соединительной ткани – гипергаммаглобулинемия. Также повышены уровни С-реактивного белка, сиаловых кислот. Для оценки состояния углеводного обмена и исключения диабетической нефропатии оценивают уровень глюкозы сыворотки крови. У пациентов с персистирующей лихорадкой и признаками хронической инфекции необходимо проведение бактериологического исследования крови.

Серологические тесты нужны для исключения иммунологических заболеваний почек, например, антинуклеарные антитела для исключения аутоиммунных заболеваний. Низкие уровни комплемента C3 и C4 в сыворотке крови характерны для заболеваний, при которых происходит активация воспалительного каскада, приводящая к отложению иммунных комплексов в клубочках, что наблюдается при ПСГН, инфекционном эндокардите, СКВ. Высокие титры к стрептолизину O и ДНКазе B указывают на недавно перенесенную стрептококковую инфекцию. АНЦА оцениваются для исключения системного васкулита (гранулематоза с полиангиитом, микроскопического полиангиита). Антитела к двухцепочечной ДНК высокочувствительны для диагностики СКВ. Антитела к БМК оцениваются для исключения синдрома Гудпас-

44

чера, поверхностный антиген гепатита В и антитела к вирусу гепатита С – для исключения инфекции гепатита В и С.

Из лучевых методов диагностики методом выбора является УЗИ почек, неинвазивный, безопасный и достаточно информативный метод, позволяющий определить размеры почек, исключить МКБ, опухоли, гидронефроз, туберкулёз почек. Экскреторная урография проводится только при подозрении на урологическую патологию для уточнения причины гематурии, локализации очагов, выявления асимметрии функции почек и изменений мочевых путей. При подозрении на опухоль почки проводится КТ. Для уточнения морфологической формы, степени активности гломерулонефрита и потенциальной обратимости патологического процесса в большинстве случаев нефритического синдрома необходима нефробиопсия. Для ведения пациентов с нефритическим синдромом достаточно часто привлекаются врачи разных специальностей: при подозрении на урологическую патологию – уролог, при нарушениях углеводного обмена – эндокринолог. Поражение почек на фоне системных заболеваний соединительной ткани является основанием для консультации ревматолога, на фоне геморрагического васкулита – гематолога.

Лечение осуществляется в условиях нефрологического или терапевтического отделения. Поскольку нефритический синдром является проявлением активности гломерулонефрита, то таким больным проводится комплексная патогенетическая (кортикостероиды, иммунодепрессанты) и симптоматическая терапия (постельный режим, ограничение жидкости, натрия, калия, антигипертензивные препараты, диуретики) основного заболевания в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Пациентам с острым нефритическим синдромом на фоне ПСГН проводится антибактериальная терапия. При молниеносном течении нефритического синдрома с развитием ОПП проводится ЗПТ, а именно гемодиализ.

Прогноз нефритического синдрома зависит от основной этиологии, возраста пациента и тяжести клинических проявлений на момент поступления. Пациенты с выраженной олигурией, азотемией, повышенным уровнем креатинина на момент обращения имеют худший прогноз. У взрослых в подавляющем большинстве случаев нефритический синдром имеет хроническое течение. У 20–74 % взрослых и у этих пациентов нарушениефункциипочек сохраняетсяиприводиткформированиюХБП.

45

Нефротический синдром

Определение. Нефротический синдром – симптомокомплекс, характеризующийся наличием выраженной протеинурии (более 3,5 г/сут), гипоальбуминемией (менее 30 г/л), компенсаторной гиперлипидемией (гиперхолестеринемия >5,1 ммоль/л, гипертриглицеридемия, гиперфосфолипидемия), а также периферическими и полостными отеками, выраженность которых может достигать высокой степени (вплоть до анасарки). Развитие нефротического синдрома обусловлено нарушением целостности гломерулярного барьера и утраты подоцитами вторичных ножковых отростков. Обязательные признаки нефротического синдрома – протеинурия и гипоальбуминемия, выраженность отёков может быть различной, гиперлипидемия непостоянна.

Эпидемиология. Приобретённый нефротический синдром чаще встречается на территориях с высоким распространением заболеваний, которые могут быть его причиной, возникает в любом возрасте (преимущественно от 2 до 5 и от 17 до 35 лет). В детском и подростковом возрасте нефротический синдром почти всегда обусловлен болезнью минимальных изменений (у 70 % детей младше 5 лет) и у 20–30 % подростков, реже фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Значительно чаще нефротический синдром встречается среди взрослого населения (в 27–40 % при гломерулонефритах). Возникновение нефротического синдрома, как и хронической болезни почек в целом, отмечается в основном у мужчин. Чрезмерное представительство мужчин также наблюдается при паранеопластической мембранозной нефропатии. Но волчаночный нефрит поражает в основном женщин (до 90 %).

Классификация. Единой общепринятой классификации нет. Нефротический синдром классифицируют по причине возникновения, клиническим формам, степени тяжести, течению и наличию осложнений.

В зависимости от причин возникновения различают врождённый и приобретённый нефротический синдром. Врождённый нефротический синдром вызывают врождённые инфекции (парвовирус В19, SV40, ВИЧ, цитомегаловирус) и мутации ряда генов (семейные наследственные заболевания):

ген NPHSI, кодирующий белок щелевидной диафрагмы подоцитов – нефрин (врождённый нефротический синдром финского типа

саутосомно-рецессивным типом передачи);

ген NPHS2, кодирующий мембранный белок подоцитов – подоцин (стероидорезистентный фокально-сегментарный гломерулярный склероз (ФСГС), аутосомно-рецессивный тип передачи);

46

ген ACTN4, кодирующий α-актинин-4 (семейный фокальносегментарный гломерулонефрит, доминантное наследование; синдром Альпорта, болезнь Фабри).

В свою очередь приобретенный нефротический синдром подразделяется на первичный и вторичный. Первичный нефротический синдром является следствием первичных заболеваний почек (хронический гломерулонефрит – 80 % всех случаев нефротического синдрома). Вторичный нефротический синдром возникает при целом ряде заболеваний.

Степень тяжести нефротического синдрома определяется по концентрации альбуминов в сыворотке крови (г/л). Выделяют лёгкую (25– 30 г/л), умеренную (20–25 г/л) и тяжёлую (<20 г/л) степени тяжести.

Клинически нефротический синдром может протекать в «чистой» форме, без АГ, гематурии, признаков почечной недостаточности и в смешанной форме, сочетаясь с АГ и/или гематурией и/или азотемией.

Течение нефротического синдрома возможно циклическое, рецидивирующее и персистирующее. При циклическом течении эпизоды нефротического синдрома чередуются с полными спонтанными или медикаментозными ремиссиями. Для рецидивирующего течения характерны частые рецидивы с короткими ремиссиями. В тех случаях, когда не достигают улучшения в течение 2 лет и более, диагностируют персистирующее течение нефротического синдрома.

Различают осложнённый и неосложнённый нефротический синдром. К осложнениям относят нефротический криз, инфекции (пневмония, рожа, пиелонефрит, сепсис), флебо- и артериотромбозы, инфаркты, отёк мозга, лёгких, сетчатки глаза.

Этиология. Нефротический синдром – это уникальное патологическое состояние, которое может быть маской для большого количества принципиально различающихся заболеваний. К основным причинам нефротического синдрома относятся: гломерулонефриты, СД, амилоидоз почек, системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты. Нефротический синдром может развиться при любой морфологической форме гломерулонефрита. У взрослых наиболее часто встречается при мембранозном и фокально-сегментарном гломерулонефрите. Мембранозная нефропатия является наиболее распространенной этиологией первичного нефротического синдрома у взрослых представителей белой расы. Обычно это идиопатический (первичный) гломерулонефрит, но может быть вторичным, связанным с гепатитом, ревматическими заболеваниями, онкопатологией или лекарственными препаратами. Фокально-сегментарный гломерулосклероз является наиболее частой причиной первичного нефротического синдромау взрослых

47

латиноамериканцев и афроамериканцев. Обычно это идиопатическое (первичное) поражение, но оно может быть и вторичным, на фоне ВИЧинфекции, серповидно-клеточной анемии или употребления героина. Оба типа нефропатии часто прогрессируютдо почечной недостаточности.

Наиболее частой причиной вторичного нефротического синдрома является СД. При СД гипергликемия приводит к гликозилированию базальной мембраны сосудов, вызывая гиалиновый артериолосклероз. Наиболее часто поражается выносящая артериола, что приводит к увеличению давления клубочковой фильтрации и гиперфильтрации. Это состояние в конечном итоге прогрессирует до альбуминурии, одного из первых клинических маркеров нарушения функции почек.

Вторичный нефротический синдром может быть результатом системных иммунологических заболеваний, таких как СКВ, пурпура Шенлейна – Геноха, болезнь Вегенера, микроскопический полиангиит, узелковый периартериит, синдром Шегрена, сывороточная болезнь, многоформная эритема, смешанная криоглобулинемия.

Кменее распространённым причинам нефротического синдрома относятся различные новообразования (лимфогранулематоз, лейкозы, лимфомы, миеломная болезнь, болезнь отложения лёгких цепей, карциномы бронхов, молочной железы, толстой кишки, желудка, почки, мочевого пузыря, простаты, меланома), нефротоксичность лекарственных препаратов (соли золота, пеницилламин, хлорпропамид, соли лития, препараты висмута и ртути, антибиотики, витамины, некоторые противоэпилептические средства, бифосфонаты, интерферон, нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), аллергические факторы (укусы насекомых, змеиные яды, антитоксины), инфекционные агенты: бактериального (инфекционный эндокардит, cифилис, туберкулёз) и вирусного генеза (гепатит В и С, зостериформный герпес), простейшие (малярия, шистосоматоз), гельминты.

Из наследственных заболеваний нефротическим синдромом могут проявиться синдром Альпорта, болезнь Фабри. Врожденный и наследственный очаговый гломерулосклероз может быть результатом мутаций генов, кодирующих белки подоцитов, включая нефрин, подоцин или белок катионного канала 6.

Кперечню причинных заболеваний и состояний также относятся: нефропатия беременных, злокачественная АГ, тромбозы вен и артерий почек, аорты, нижней полой вены, серповидноклеточная анемия, алкогольная нефропатия, рефлюкс-нефропатия, олигонефрония и меганефрония. Нефротический синдром может возникнуть в результате злоупотребления наркотиками, такими как героин.

48

Таким образом, этиология нефротического синдрома различна, а многочисленные его проявления имеют неспецифический характер, что в определенной степени обусловлено общностью патогенетических механизмов.

Патогенез. У здорового человека через барьер клубочковой фильтрации может пройти менее 0,1 % альбумина плазмы. Большая часть альбумина, прошедшего через клубочковый барьер, реабсорбируется канальцами и в норме содержание альбумина в моче составляет менее 50–80 мг/сут.

Капилляры клубочков выстланы фенестрированным эндотелием, расположенным на базальной мембране клубочков, которая, в свою очередь, покрыта клубочковым эпителием или подоцитами, покрывающими капилляры клеточными расширениями, называемыми ножками. Между ножными отростками находятся фильтрационные щели. Эти три структуры: фенестрированный эндотелий, БМК и эпителий клубочков – представляют собой фильтрационный барьер клубочков. Фильтрация воды и растворенных веществ плазмы является внеклеточной и происходит через эндотелиальные отверстия и фильтрационные щели. Важность подоцитов и фильтрационных щелей проявляется при генетических заболеваниях. При врожденном нефротическом синдроме финского типа мутирует ген нефрина, белка фильтрационной щели, что приводит к нефротическому синдрому в младенчестве. Точно так же подоцин, белок подоцитов, может быть аномальным у детей со стероидрезистентным фокальным гломерулосклерозом.

Структурные изменения клубочков, которые могут вызывать протеинурию, включают повреждение поверхности эндотелия, БМК или подоцитов. Один или несколько из этих механизмов могут наблюдаться при любом типе нефротического синдрома. Может возникнуть только альбуминурия или, при более тяжелом поражении, может иметь место утечка всех белков плазмы (т. е. протеинурия).

Протеинурия, как маркер поражения структур клубочка при нефротическом синдроме, является результатом различных патогенетических механизмов: иммунного воспаления при гломерулонефритах, отложения амилоида при амилоидозе, гликозилирования БМК при СД, токсического воздействия лекарственных препаратов. Иммунные механизмы, в частности, активация системы комплемента, взаимодействие антигена с антителом, образование иммунных комплексов, осаждение их на базальной мембране обусловливают ряд клеточных реакций иммунного воспаления (клеточная инфильтрация тканей, фагоцитоз, выход лизосомальных ферментов и других продуктов дегрануляции

49

лейкоцитов). В результате происходит повреждение мембраны клубочка, что обусловливает массивную протеинурию с развитием нефротического синдрома.

Различные механизмы поражения структур клубочка приводят к снижению отрицательного заряда БМК и увеличению взаимодействия с отрицательно заряженными белковыми молекулами, повышению проницаемости клубочкового фильтра и развитию протеинурии, которая может нарастать до нефротического уровня. Потеря белка организмом происходит не только через почки, но и через кишечник, за счет повышения катаболизма белка, недостаточного компенсаторного синтеза белков печенью, транссудации белков в отёчную жидкость.

Массивная протеинурия приводит к формированию гипопротеинемии – облигатному маркеру нефротического синдрома. Содержание общего белка в сыворотке крови снижается до 40–30 г/л и ниже. Наряду со снижением уровня общего белка происходит снижение уровня альбуминов, развивается гипоальбуминемия – снижение альбуминов сыворотки менее 35 г/л. При тяжелом нефротическом синдроме содержание альбуминов может снижаться до 10–15 г/л. Гипоальбуминемия приводит к падению онкотического давления. Гипоальбуминемия определяет также снижение транспортной функции альбумина как переносчика многих лекарственных препаратов и дезинтоксицирующей функции, так как взаимодействие альбумина с токсическими веществами, в частности со свободными жирными кислотами, предохраняет организм от их токсического влияния. Помимо гипоальбуминемии при нефротическом синдроме обнаруживают и другие признаки диспротеинемии: выраженная гипер-α2-глобулинемия, иногда – гипер-γ- глобулинемия (СКВ, амилоидоз), гипо-γ-глобулинемия (первичный гломерулонефрит).

Патогенез отеков при нефротическом синдромескладывается из ряда патофизиологических механизмов, основными из них считаются: гипопротеинемия, задержка натрия и системное нарушение сосудистой проницаемости. При гиповолемическом (классическом) варианте нефротического синдрома гипоальбуминемия снижает коллоидно-осмотическое давление плазмы, вызывая усиление транскапиллярной фильтрации воды в интерстициальное пространство. Капиллярное гидростатическое давление и градиент онкотического давления плазмы к интерстициальной жидкости определяют движение жидкости из сосудистого отдела в интерстиций. Онкотическое давление в основном определяется содержанием белка. При достаточно высоком капиллярном гидростатическом давлении или достаточно низком внутрисосудистом онкотическом давлении

50