Основные клинические синдромы в нефрологии. Учебное пособие

выраженной реакции на бактериальную инфекцию. Системный провоспалительный ответ в свою очередь может приводить к увеличению артериальной продукции вазодилататоров (например, NO) и, следовательно, дополнительно происходит снижение системного сосудистого сопротивления и объёма циркулирующей крови.

Кроме инфекционных осложнений при циррозе печени наблюдаются и расстройства коагуляции, происходит снижение синтеза факторов V, VII, X и протромбина, дефицит витамина K, наблюдаются количественные и качественные дефекты тромбоцитов. Расстройства коагуляции чаще встречаются у пациентов с ССВО, что может быть обусловлено более тяжёлой печёночной дисфункцией. Кроме того, освобождение цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) при воспалительном ответе приводит к нарушению функции тромбоцитов, увеличивает фибринолиз, потребление факторов свертывающей системы крови и продукцию эндогенных веществ, подобных гепарину. Наряду со снижением концентрации прокоагулянтных факторов, как правило, снижен и уровень эндогенных антикоагулянтов (антитромбин, протеины C и S), всё это в совокупности поддерживает гемостатический баланс. Однако сбалансированность системы гемостаза у пациентов с циррозом печени достаточно неустойчива

иможет быть нарушена под влиянием различных повреждающих факторов. При этом существует риск развития как геморрагических, так

итромбоэмболических осложнений.

Выраженность ГРС связана с апоптозом гепатоцитов, определяемым индексом апоптоза. Это отношение расщеплённого каспазой кератин плазмы 18 (cK18; биомаркер апоптоза) к кератину 18 (K18; индикатор общей гибели клеток), что подтверждает влияние системного воспаления и апоптоза на развитие ГРС. В крупном когортном исследовании показано, что у пациентов с циррозом печени при возникновении острой-на- хроническую печёночной недостаточности уровни провоспалительных цитокинов становились существенно выше, чем у пациентов с циррозом печени без неё. При этом выраженность почечной дисфункции была связана с увеличением маркеров воспаления (ИЛ-6 и ИЛ-8), но не с концентрацией ренина или копептина в плазме крови, что является свидетельством связи развития ГРС-ОПП с системным воспалением, а не с гемодинамической дисфункцией ОПП, как считали ранее. Кроме того, всё больше появляется данных, демонстрирующих сходство природы воспаления при ГРС-ОПП с ОПП, развивающимся на фоне хронических системных заболеваний, в частности волчаночного нефрита.

В 2020 г. были опубликованы результаты обследования, где было установлено, что у пациентов с циррозом печени и ГРС диагностируется

101

вторичная анемия средней и тяжелой степени тяжести в 72 % случаев. Анемия вызывает циркуляторную гипоксию ткани и приводит к ишемии. Ишемия почек – наиболее частая причина ГРС. Гипоксия и/или ишемия почечной ткани могут вызвать начальное повреждение канальцев. Уменьшение количества циркулирующих эритроцитов и уровня Hb у пациентовсциррозомпеченисвязано со многимипричинами,срединих:

–геморрагический синдром на фоне развития портальной гипертензии и снижении синтетической функции печени;

–синдром гиперспленизма; недостаточное поступление железа, фолиевой кислоты, витамина В12;

–повышение продукции провоспалительных цитокинов, способных прямо или опосредованно изменять метаболизм железа, пролиферацию эритроидных предшественников, продукцию эритропоэтина и снижать продолжительность жизни эритроцитов;

–уменьшение продукции эритроцитов в костном мозге вследствие снижения секреции почками достаточного количества эритропоэтина и нарушением клеточного цикла развития эритробластов;

–рибавирин-индуцированная анемия на фоне проведения противовирусной терапии;

–прямой миелотоксический эффект гепатотропных вирусов и вызванные ими иммунологические нарушения;

–нарушениесинтезагепсидинаприхроническихзаболеванияхпечени. Другими предрасполагающими факторами ГРС у 10 % пациентов

при циррозе печени являются интенсивное применение диуретических препаратов, приводящих к уменьшению объёма циркулирующей крови, использование аминогликозидов, НПВП, ингибирующих образование простагландинов и ухудшающих экскрецию ионов натрия.

Влияние цирроза печени на деятельность сердечно-сосудистой системы изучено недостаточно, существует много нерешенных вопросов. Цирротическая кардиомиопатия определяет специфическую форму сердечной дисфункции, характеризующуюся сниженной сократительной реакцией на стрессовые стимулы и измененной диастолической релаксацией с электрофизиологическими аномалиями при отсутствии известного сердечного заболевания.

В настоящее время течение цирроза печени характеризуется полиорганностью поражения, которая связана с развитием портальной гипертензии. Развитие портальной гипертензии, портосистемных шунтов и бактериальной транслокации приводит к гиперпродкуции провоспалительных цитокинов (ФНО-α) и формированию эндотелиальной дисфункции. При этом снижается системное сосудистое сопротивление из-за

102

гиперпродукции NO, аденозина, брадикинина и других вазодилататоров. С другой стороны, портальная гипертензия и периферическая вазодилатация активируют СНС, АДГ, РААС, которые влияют на функцию сердца за счёт увеличения постнагрузки и конечного диастолического давления в левом желудочке. Уменьшение сердечного выброса и повышение давления в правом предсердии приводят к развитию гипоксии почечной ткани и венозному застою и снижению СКФ. Соответственно, сердечная дисфункция при циррозе печени ухудшает функцию почек при ГРС через связь печень – сердце– почки.

Влияние гипербилирубинемии на функциональное состояние почек изучается давно. Известно, что желчные кислоты обладают нефротоксическими свойствами. Высокая концентрация сывороточного билирубина способствует обструкции канальцев почек желчными слепками. Гистопатологические исследования показывают, что внутриканальцевые цилиндры желчной кислоты выявляются у более 50 % пациентов с ГРС-ОПП. Ещё одним интересным моментом является потенциальный провоспалительный эффект солей желчных путей и их роль в устойчивости к терлипрессину при лечении ГРС. С другой стороны, существует множество доказательств того, что билирубин является антиоксидантом

изащищает почки, способствуя уменьшению канальцевого апоптоза

итубулоинтерстициального воспаления, хотя этот факт ещё не подтвержден клиническими данными.

ОПП в контексте заболевания печени в основном описывается как гемодинамическое явление, но немногочисленные данные в медицинской литературе проливают свет на обструктивную роль билирубина в основном в дистальных канальцах. Пациенты с высоким уровнем билирубина и ГРС-ОПП имеют низкий терапевтический ответ на введение вазоконстрикторов из-за повышения сосудистого сопротивления в междолевых артериях. Имеются данные о том, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени с гипербилирубинемией развивается нарушение почечной гемодинамики за счёт повышения сосудистого сопротивления в междолевых артериях. Вклад холемической нефропатии в прогрессирование ГРС продолжает исследоваться.

Повышенное внутрибрюшное давление (>12 мм рт. ст.) – недооцененная причина ОПП, способная сыграть роль в развитии ГРС у пациентов с рефрактерным асцитом. В 2008 г. проведено проспективное неконтролируемое исследование, в рамках которого оценивались краткосрочные эффекты парацентеза у пациентов с ГРС: после снижения внутрибрюшногодавленияпроисходилозначительноеулучшениеклиренса

103

креатинина. Было показано, что тщательный мониторинг параметров системной гемодинамики с восполнением плазмы для предотвращения развития постпарацентезной дисфункции кровообращения имеет первостепенное значение.

Классификация и диагностические критерии. В 2015 г. Между-

народный клуб асцита (ISA) обновил определение ГРС. В зависимости от скорости прогрессирования почечной дисфункции, ГРС подразделялся на две формы: ГРС I типа и ГРС II типа. ГРС I типа представляет собой ОПП (ГРС-ОПП). ОПП при циррозе печени может протекать как постренальное почечное повреждение, которое встречается у менее 1% пациентов (МКБ у больных циррозом печени), ренальное почечное повреждение встречается в 30 % случаев (острый тубулярный некроз) и наиболее часто у 70 % пациентов развивается преренальное почечное повреждение: ГРС I типа или ГРС-ОПП (функциональное повреждение почек на фоне гиповолемии и гиперактивности эндогенных вазоактивных систем).

В 2019 г. группа американских и итальянских учёных опубликовали следующие обновлённые диагностические критерии для ГРС-ОПП:

наличие цирроза печени, острой печёночной недостаточности или острая-на-хроническую печёночной недостаточности;

повышение уровня сывороточного креатинина ≥0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л) в течение 48 часов или на более чем 50 % от исходного уровня, согласно данным консенсуса ISA и/или суточный диурез менее 0,5 мл/кг более 6 часов (для оценки этого параметра требуется мочевой катетер);

отсутствие полного или частичного ответа после минимум двухдневного приёма диуретических препаратов и трансфузии альбумина в дозе 1 г/кг в день при максимальной дозе 100 г/день;

отсутствие шока;

отсутствие в анамнезе недавнего и длительного приема нефротоксических препаратов;

отсутствие паренхиматозных заболеваний почек, отсутствие протеинурии (суточная протеинурия >500 мг/день), отсутствие гематурии (>50 эритроцитов в поле зрения), нормальные данные УЗИ почек, отсутствие маркеров повреждения в моче (этот критерий не учитывается

вслучаях, известных ранее существовавших структурных хронических заболеваний почек);

предположение о наличии почечной вазоконстрикции с фракционной экскрецией Na (ФЭ Na) <0,2% (при допустимом уровне <0,1%).

104

ГРС II типа представляет собой неострое повреждение почек (ГРСнОПП), которое в свою очередь имеет два вида: ГРС-острая болезнь почек (ГРС-ОБП) и ГРС-хроническая болезнь почек (ГРС-ХБП). ГРС II типа характеризуется почечной дисфункцией, при которой мочевина и сывороточный креатинин повышаются умеренно, при этом СКФ ˂ 60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии других потенциальных причин болезней почек и ассоциируется с рефрактерным асцитом. Пациенты с ГРС-нОПП имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами с ГРС-ОПП. ГРС-нООП может трансформироваться в ГРС-ОПП.

Для ГРС-ОБП характерны следующие параметры:

– СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в течение менее трёх месяцев в отсутствие других потенциальных причин заболеваний почек;

– повышение сывороточного креатинина более, чем на 50 % от исходного значения (с использованием как базового значения последнего имеющегося уровня сывороточного креатинина на амбулаторном этапе в течение предыдущих трёх месяцев).

Для ГРС-ХБП характерна СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 в течение более трёх месяцев в отсутствие других потенциальных причин заболеваний почек. ХБП при циррозе печени обусловлена целым рядом причин. Сюда относятся гломерулярные заболевания (IgA-нефропатия при алкогольном циррозе печени, мембранопролиферативный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия и криоглобулинемический гломерулонефрит при смешанной криоглобулинемии при хронических вирусных гепатитах С и В); тубулоинтерстициальные и обменные заболевания (хроническая тубулоинтерстициальная нефропатия, СД, подагра, ожирение); наследственные заболевания (аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек). Одним из вариантов ХБП является ГРС II типа или ГРС-нОПП, который ассоциирован с одной или несколькими вышеуказанными причинами.

ОПП, осложнившее течение ХБП при циррозе печени представляет собой сочетание вышеуказанных патологических состояний, которые могут встречаться у таких пациентов, и связано оно не с патологией печени, а с наличием в анамнезе каких-либо заболеваний почек.

Клинические проявления. У большинства людей с циррозом печени, у которых развивается ГРС, наблюдаются неспецифические симптомы, такие как утомляемость, недомогание, дисгевзия (изменение вкусовых ощущений). О развитии ГРС обычно начинают думать при уменьшении диуреза и снижении функции почек. И если ГРС-нОПП в большинстве случаев является спонтанным, ГРС-ОПП может быть спровоцирован инфекцией (например, бактериальным или вирусным

105

гепатитом), чрезмерной реакцией на диуретики, употреблением алкоголя и наркотиков или парацентезом с удалением большого объема перитонеальной жидкости без введения альбумина.

ГРС не имеет специфических признаков. Тем не менее, поскольку у большинства пациентов с риском развития ГРС имеется цирроз печени, уместно вспомнить физикальные признаки, которые могут иметь место у пациентов с хроническими заболеваниями печени. К ним относятся иктеричность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, пальмарная эритема, телеангиэктазии, ксантелазмы, изменения ногтевых пластинок (белые ногти), астериксис (хлопающий тремор), атрофия мышц, асцит, гинекомастия, нарушение роста волос, атрофия яичек.

ГРС-ОПП характеризуется более быстрым прогрессированием почечной дисфункции, чем ГРС-нОПП. Остро возникшая олигурия наблюдается при ГРС-ОПП, в то время как при ГРС-нОПП диурез снижается постепенно. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются низким систолическим АД, низким давлением в ярёмной вене, тахикардией, нитевидным пульсом и высоким пульсовым давлением.

К факторам, способствующим развитию ГРС относятся: тяжёлая бактериальная инфекция, желудочно-кишечное кровотечение, оперативные вмешательства, острый гепатит, присоединившийся к циррозу печени. Возможно спонтанное развитие ГРС I типа при отсутствии явных причин. ГРС I типа развивается приблизительно у 20 % пациентов со СБП, несмотря на успешное лечение инфекции антибиотиками без нефротоксического воздействия. Пациенты с выраженным ССВО, высоким уровнем цитокинов в плазме и асцитической жидкости особенно подвержены развитию ГРС I типа после перенесённой инфекции. К факторам, отягощающим течение ГРС I типа, относятся тяжёлая дисфункция печени (желтуха, коагулопатия, печеночная энцефалопатия и циркуляторная дисфункция (артериальная гипотония, высокие уровни ренина и норэпинефрина в плазме)). Прогноз ГРС I типа без трансплантации печени неблагоприятный: смертность вследствие быстрого ухудшения функции почек в течение месяца отмечается у 95,0 % пациентов, лишь немногие пациенты выживают более 10 недель.

ГРС II типа характеризуется медленным прогрессированием почечной дисфункции; концентрация креатинина в сыворотке менее 2,5 мг/дл. Доминирующая клиническая особенность – наличие выраженного асцита со слабой или отсутствующей реакцией на мочегонные средства (рефрактерный асцит). Пациенты с ГРС II типа предрасположены к развитию ГРС I типа, особенно после инфекций или других

106

острых патологических состояний. Средняя продолжительность жизни пациентов с ГРС II типа колеблется в пределах 3–6 месяцев.

Диагностика. Рекомендации Британского общества гастроэнтерологов (BSG), Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендуют использование УЗИ брюшной полости, диагностического парацентеза и посев асцитической жидкости при обследовании больных с подозрением на ГРС.

Диагноз ГРС является диагнозом исключения и зависит главным образом от уровня креатинина в сыворотке крови, так как никакие специальные тесты не позволяют установить диагноз ГРС. Сывороточный креатинин является легко измеряемым и широкодоступным маркером функции почек, но он имеет ограничения при оценке СКФ у пациентов с циррозом печени. При циррозе печени есть ряд состояний, которые способствуют ложно заниженным концентрациям креатинина в сыворотке крови, даже при наличии умеренной или тяжёлой почечной недостаточности и часто приводят к тому, что расчеты, основанные на креатинине, завышают истинную СКФ. Такие состояния включают снижение продукции креатинина, вторичное по отношению к снижению синтеза креатина в печени из-за развития печёночной недостаточности, повышенную канальцевую секрецию креатинина и снижение массы скелетных мышц.

Снижение сывороточного креатинина может быть связано с зависимостью синтеза креатинина в печени от возраста, пола, этнической принадлежности. Содержание креатинина уменьшается при нарушении белкового обмена. Существенный разброс уровня креатинина крови может наблюдаться при желтухе и гемолизе эритроцитов из-за взаимодействия последнего с билирубином: чем выше билирубин, тем существенней погрешность (у пациентов с желтухой отмечается ложно низкий уровень креатинина). Изменения концентрации креатинина могут наблюдаться в зависимости от величины асцита и количества удалённой асцитической жидкости при парацентезе. Из-за нарушения функции печени на поздних стадиях цирроза исходная выработка креатинина ниже у пациентов с циррозом печени по сравнению с нецирротической популяцией, поэтому уравнения на основе сывороточного креатинина

(MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula), как правило, дают завышенную оценку СКФ при циррозе печени.

Предполагается, что оценка СКФ с использованием цистатина С, негликозилированного низкомолекулярного белка цистатинового су-

107

персемейства ингибиторов цистеиновых протеаз, является лучшим предиктором функции почек, чем уравнения на основе сывороточного креатинина. В отличие отпоследнего, цистатин С не зависит от возраста, мышечной массы, наличия высокого билирубина или злокачественных новообразований. Несколько исследований показали, что уравнения, сочетающие сывороточный креатинин и цистатин С, предсказывают клубочковую фильтрацию более точно, чем те, которые используют только сывороточный креатинин или цистатин С (то есть уравнение CKD-EPI). Исследование маркера почечного повреждения цистатина С может быть информативно уже на ранних стадиях нарушения функции почек. Однако данные, полученные за последние годы, свидетельствуют о том, что повышение уровня цистатина С наблюдается и при ГРС, и при остром тубулярном некрозе (ОТН).

На измерение цистатина С влияют такие факторы, как низкий уровень сывороточного альбумина, повышенное количество лейкоцитов при исходном наличии ХБП, АГ, инфекции, анемия, гипоксия, и повышенный уровень С-реактивного белка. Эти аномалии часто присутствуют при циррозе печени и таким образом могут снижать надежность основанных на цистатине С уравнений для определения СКФ. Кроме того, имеются экспериментальные и клинические данные, демонстрирующие зависимость экскреции цистатина С с мочой от уровня протеинурии. Последний факт особенно актуален при диагностике ОПП у пациентов с циррозом печени и нефротическим синдромом, которые, как известно, изначально предрасположены к преренальному ОПП.

К лабораторным данным, свидетельствующим о ГРС, относятся повышенная активность ренина и норадреналина в плазме, гипонатриемия, гиперкалиемия, повышенный уровень мочевины в крови, снижение осмолярности плазмы, повышение осмолярности мочи и снижение экскреции натрия с мочой. Биохимические показатели, такие как гипербилирубинемия, гипоальбуминемия и пролонгированное протромбиновое время, отражают тяжесть заболевания печени.

Важный этап диагностики ГРС – исключение других причин почечной дисфункции, которые могут явиться причиной почечной недостаточности. С этой целью проводится микроскопия мочевого осадка и оценка экскреции натрия с мочой. Значительная протеинурия или гематурия могут указывать на органическую причину почечной недостаточности. Так же может быть обнаружена инфекция мочевыводящих путей, которая обычно легко поддается лечению. Наличие зернистых цилиндров в осадке мочи и осмолярность мочи, равная осмолярности плазмы, свидетельствуют о наличии ОТН. Кроме ОТН, ГРС чаще всего

108

приходится дифференцировать с алкогольной нефропатией, лекарственной нефротоксичностью (аминогликозиды, НПВП, противовирусные препараты), контраст-индуцированной нефропатией.

Наиболее чувствительным и специфичным показателем по сравнению с другими «мочевыми индексами» является ФЭNa, измеряемая при отсутствии применения у пациента петлевых диуретиков. В случаях преренального ОПП ФЭNa составляет значения <1 %, что означает высокую степень реабсорбции воды (99 %). При ОТН ФЭNa превышает 1–2 %. Однако следует отметить, что до 10 % пациентов с неолигурическими формами ОТН имеют показатель ФЭNa менее 1 %. А у пациентов с преренальным ОПП, обусловленным гиповолемией вследствие рвоты, диареи или эвакуации желудочного содержимого через назогастральный зонд (экстраренальные потери иона водорода) развивается компенсаторная бикарбонатурия, из-за которой снижается реабсорбция натрия и значения ФЭNa оказываются выше 1–2 %. Все это осложняет проведение дифференциальной диагностики.

Пациенты, отвечающие на объемную заместительную терапию, могут рассматриваться как имеющие преренальное ОПП. Пациенты, которые не реагируют на объёмную заместительную терапию, должны быть обследованы для уточнения этиологии ОПП, включая ГРС, ренальное (например, ОТН, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит) и постренальное (например, обструкция мочевыводящих путей) ОПП. Следует провести УЗИ почек, чтобы оценить структурные изменения почек и исключить обструкцию мочевыводящих путей. Повышенные почечные резистивные индексы в прикорневых, мозговых и корковых областях при дуплексной допплерографии и исчезновение отличий между междолевыми и кортикальными резистивными индексами могут быть индикатором снижения почечного кровотока и возможности развития ГРС-ОПП или ГРС-нОПП в зависимости от того, как быстро развивается нарушение функции почек. ГРС может накладываться на преренальную азотемию или ХБП. Точно также ГРС может прогрессировать до ОТН при развитии почечной недостаточности. У пациентов с циррозом печени могут одновременно возникать два или более типа ОПП, что затрудняет дифференциацию. Эти особенности следует учитывать при оценке ГРС у пациентов с циррозом печени. Хотя недавно было идентифицировано несколько новых маркеров ОПП в крови и моче, не существует конкретных биомаркеров для диагностики ГРС, наложенных на другие этиологии ОПП (например, преренальную азотемию, ОТН).

109

В последние годы сообщалось о нескольких маркерах ОПП в моче, которые использовались при попытке определить этиологию ОПП у пациентов с циррозом печени. Fagundes и соавт. сообщили, что уровни липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов в моче (NGAL), были значительно повышены у пациентов с циррозом печени

иОТН по сравнению с пациентами с преренальной азотемией и ГРС. Основным ограничением мочевого NGAL является то, что он увеличивается у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей и может давать ложноположительные результаты. Belcher и соавт. провели многоцентровое проспективное исследование у пациентов с циррозом и ОПП и показали, что панель биомаркеров ОПП в моче, включая NGAL, ИЛ-18, молекулу повреждения почек-1 (KIM-1), белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа (L-FABP) и альбумин, помогает дифференцировать пациентов с ОТН от пациентов с преренальным ОПП или ГРС. Несмотря на диагностическую ценность этой панели, клиницисты часто сталкиваются с более сложной задачей дифференцирования преренального ОПП и ГРС.

При острых воспалительных процессах в печени повышается уровень α-глобулинов в 1,5–2 раза. При хронических гепатитах, протекающих с выраженными аутоиммунными процессами, содержание γ-глобулинов в крови существенно увеличивается (до 30 %). Вследствие криоглобулинемии может развиться почечная недостаточность, что также следует дифференцировать с ГРС. Диагноз ГРС выставляется значительно чаще, чем данная патология встречается на самом деле, только в 7 % случаев клинический диагноз подтверждается патологоанатомически, что свидетельствует о сложности прижизненной дифференцировки структурного (ОТН) и функционального (ГРС) поражения почек.

Среди неинвазивных маркеров ГРС самым показательным является допплерографический индекс сосудистого сопротивления в почечных артериях, который тесно коррелирует с гистологическими изменениями в почках. При прогрессировании алкогольного цирроза печеночный

ипочечный кровоток претерпевает параллельные изменения, поэтому допплерография почечных артерий может быть рекомендована как составная часть комплексного наблюдения таких пациентов, особенно при прогнозировании краткосрочной смертности и стратификации тяжести состояния.

Также необходимо учитывать, что ГРС в 20 % случаев развивается на фоне СБП и других инфекций. В связи с этим необходимо проводить комплекс мероприятий, направленных на диагностику инфекционных осложнений при циррозе печени.

110