24.Вирусные инфекции женских половых органов. Этиология. Клиника, диагностика, лечение

Папилломавирусная инфекция половых органов Папилломавирусная инфекция (ПВИ) половых органов — полиморфная многоочаговая патология кожи и слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта , ассоциированная с инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ). Этиология и патогенез Возбудитель ПВИ — мукозотропные высококонтагиозные ВПЧ. Их относят к семейству паповавирусов, к группе ДНКсодержащих вирусов с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делят на два основных фрагмента: поздний (L) и ранний (Е). Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток. ВПЧ передается при непосредственном контакте кожных покровов и/или слизистых оболочек через микроповреждения. Чаще это происходит при половом контакте. ВПЧ передается от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани плода, поражает клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам. Не исключена возможность контактной передачи ВПЧ через руки и медицинские инструменты. Продолжительность инкубационного периода 1–8 мес. Вирус поражает базальные слои эпителия. В зараженных клетках геном вируса может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. Интеграция вирусной ДНК ведет к нестабильности клеточного генома и хромосомным нарушениям. Присутствуя в организме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Возможно транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. Носительство ВПЧ не пожизненное.. Скорость элиминации зависит от иммунореактивности организма хозяина и значительно снижается при инфицировании несколькими типами ВПЧ. Клиническая картина Клиническая картина обусловлена типом вируса и состоянием иммунитета. Экзофитные кондиломы могут быть бессимптомными или сопровождаться зудом, белями, болезненностью. Во время беременности наблюдают склонность к росту кондилом, после родов — к спонтанной регрессии. Субклинические формы ПВИ: обычно бессимптомны, в редких случаях наблюдают зуд, жжение, бели. Малые формы ПВИ: слабо выраженное цитопатическое действие ВПЧ (единичные койлоциты) на фоне различных изменений многослойного плоского и метапластического эпителия. Предполагают, что малые формы ПВИ — одна из стадий развития/ регресса плоской кондиломы. Латентные формы ПВИ: бессимптомное вирусоносительство обнаруживают при обследовании здоровых женщин или пациенток, обратившихся по поводу другого заболевания. Диагностика Локализация ПВИ: слизистая оболочка шейки матки, влагалища, уретры, кожа вульвы, промежности, перианальной области. По визуально-кольпоскопическим характеристикам различают остроконечные, папиллярные и папуловидные кондиломы, их объединяют под общим термином «экзофитные кондиломы». Размеры экзофитных форм ПВИ: от пятна с мелкой точечностью и низким шиповидным выпячиванием до обширных опухолей типа гигантских кондилом. Симптоматические ЦИН представлены участками выраженного ороговения (в виде белесых бляшек), экзофитными образованиями/изъязвлениями, видны невооруженным глазом. При кондиломатозном цервиците и вагините отмечают волнистую (негладкую) поверхность эпителия шейки матки и влагалища. Субклинические формы диагностируют при кольпоскопическом и цитологическом исследованиях. Специфических кольпоскопических признаков ПВИ нет. Выраженные (грубые) кольпоскопические признаки ПВИ: грубая лейкоплакия; грубые мозаика и пунктация. Малые кольпоскопические признаки ПВИ: тонкая лейкоплакия; нежные мозаика и пунктация. При кондиломатозном цервиците и вагините при окраске раствором Люголя с глицерином пораженный участок эктоцервикса окрашивается в виде белесой точечности — «манной крупы». С помощью цитологического исследования в мазке при ПВИ обнаруживают клетки с койлоцитозом и дискератозом. Для идентификации, типирования ВПЧ и количественной оценки риска малигнизации используют ПЦР с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами — метод «двойной генной ловушки», позволяет определить критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), коррелирующую с риском малигнизации. Материал, взятый с помощью щеточки-эндобранша, препарат для цитологического исследования на предметном стекле, а также биоптаты. Необходима диагностика сопутствующих генитальных инфекций и дисбиоза влагалища. Прицельная биопсия шейки матки и выскабливание слизистой оболочки цервикального канала с гистологическим исследованием по показания. По показаниям назначают иммунограмму и обследуют половых партнеров. Лечение Лечение показано при субклинических, клинических формах ПВИ, ЦИН и РШМ. В большинстве случаев лечение проводят амбулаторно/в стационаре одного дня. Считают, что полного излечения от ПВИ в настоящее время достичь невозможно. Пациенток с ЦИН III и CIS лечит и наблюдает онкогинеколог. Пациентки с латентной формой ПВИ в лечении не нуждаются. Немедикаментозное лечение Для деструкции атипически измененного эпителия применяют физические методы (диатермодеструкцию, криодеструкцию, лазерный и радиоволновый методы), в ряде случаев — химическую коагуляцию и лечение цитотоксическими препаратами. Деструкцию экзофитных кондилом проводят на фоне местной инфильтрационной анестезии 0,5% раствором лидокаина (можно использовать также спрей). частота рецидивирования достигает 50%. Химические коагулянты используют для деструкции экзофитных кондилом. Солкодерм применяют амбулаторно 1 раз в неделю (курс из 5–6 процедур). Препарат наносят прицельно внутрь кондиломы одномоментно до 0,2 мл (1 ампула). Возможно применение при беременности. Подофиллотоксином (кондилином) смазывают пораженные участки кожи и слизистых оболочек 2 раза в день через день, применяя не более 0,2 мл за одну процедуру. Курс лечения — 5–6 нед. При беременности препарат противопоказан. При гиперемии, зуде, болезненности интервалы между процедурами увеличивают до 2–3 дней. Можно применять в домашних условиях. Цитостатический препарат фторурацил (5% крем) также применяют в домашних условиях. Смазывают пораженные участки кожи и слизистых оболочек 1 раз в сутки на ночь 7 дней. При отсутствии эффекта от лечения химическими коагулянтами и цитотоксическими препаратами показано применение других деструктивных методов. Медикаментозное лечение Иммуномодулирующее и противовирусное лечение показано при рецидивах ПВИ, обширных и множественных поражениях. Иммуномодулирующее лечение при ПВИ применяют под контролем иммунограммы как в качестве монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами. Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Патогенетически обосновано применение иммуномодуляторов с противовирусным и антипролиферативным действием. Лечение назначают за 10 дней до деструкции патологического очага. Второй курс иммуномодулирующего лечения проводят по показаниям после деструкции экзофитных кондилом и атипически измененного эпителия. Иммуномодулирующие и противовирусные препараты не применяют во время беременности и лактации. Синтетический иммуномодулятор ликопид по 1 таблетке (10 мг) 1–2 раза в день 10 дней (курсовая доза 200 мг); целесообразно провести два курса лечения — до и после деструкции. Препараты интерферонов: генферон, свечи вагинальные, по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней; интерферон альфа-2 (виферон), свечи ректальные, по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней; кипферон, свечи ректальные, по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней. Растительные иммуномодуляторы: ✧ препараты эхинацеи (капсулы, таблетки, капли) в дозах, рекомендованных производителем, в течение 2–3 нед. Противовирусное лечение. Инозин пранобекс (изопринозин) по 2 таблетки (1 г) 3 раза день 14–28 дней для монотерапии остроконечных кондилом и папилломатоза. В комбинации с деструктивными методами лечения или лечением цитотоксическими препаратами назначают по 2 таблетки (1 мг) 3 раза в день 5 дней (3 курса с перерывами в 1 мес). Индинол (индол 3-карбинол), по 2 капсулы (400 мг) 2 раза в день за 10 мин до еды 3 мес. Применяют также адаптогены (препараты женьшеня, элеутерококка, аралии, лимонника китайского и т.п.), антиоксиданты (витамин Е, бета-каротин, препараты, содержащие комплексы растительных флавонидов), поливитамины. При сочетании с ПВИ половых органов других ИППП проводят их этиотропное лечение. Хирургическое лечение Хирургическое лечение показано при гигантских экзофитных кондиломах и ЦИН. Применяют диатермо-, лазерную, ультразвуковую, радиоволновую эксцизию атипически измененных тканей. Дальнейшее ведение Рекомендуют использование барьерных методов контрацепции в течение 1 года после лечения ПВИ. При персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ — кольпоскопия, цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование (ПЦР, Digene-тест) 1 раз в 6 мес; в других случаях латентного течения ПВИ — 1 раз в год. Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции Эффективность вакцины — 100%. В настоящее время в РФ зарегистрирована квадривалентная вакцина против ВПЧ — гардасил Вакцина предотвращает развитие РШМ, рака вульвы, влагалища, ЦИН I–III степени, дисплазий вульвы, влагалища II–III степени и экзофитных генитальных кондилом, вызываемых ВПЧ типов 16, 18, 6, 11. отнесена к категории В по возможности применения во время беременности, так как не обнаружено негативного влияния вакцины на фертильность, беременность или плод. Ее разрешено вводить кормящим женщинам. Известно, что при вакцинации квадривалентной вакциной формируется иммунологическая память. Вакцину вводят трехкратно внутримышечно в дельтовидную мышцу по схеме 0–2–6-й месяц. В РФ также зарегестрирована бивалентная вакцина против ВПЧ типов 16 и 18 — церварикс 100%-ю эффективность вакцин для профилактики ЦИН и персистирующей ПВИ, вызванных типами 16 и 18. После применения бивалентной вакцины общее содержание АТ в 16–26 раз выше, чем при естественном течении ПВИ. При использовании вакцины церварикс также вырабатываются АТ к ВПЧ типов 31 и 45. Возможны побочные эффекты: повышение температуры тела; появление кратковременного озноба; образование отека, припухлости в месте инъекции; болезненность в месте инъекции; крапивница. Церварикс вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу трижды по схеме 0–1–6-й месяц. Генитальный герпес ГГ — одна из форм герпетической инфекции, передающаяся преимущественно половым путем. Особенности герпетической инфекции — пожизненное носительство вируса, рецидивирующий характер и прогредиентное течение. Известно более 80 представителей семейства вирусов герпеса (Herpesviridae), из которых 8 типов патогенны для людей. ГГ относят к ИППП, инфицированность им увеличивается с возрастом и коррелирует с числом половых партнеров. Пути заражния: бытовой, орогенитальный, во время беременности инфицирование плода может происходить восходящим и трансплацентарным путями. Инфицирование происходит при половом контакте с инфицированным партнером через неповрежденные слизистые оболочки наружных половых органов, влагалища, цервикального канала и/или поврежденную кожу. В месте внедрения появляются типичные пузырьковые высыпания, размножение вирусов. Клиническая картина Заболевание начинается с гриппоподобного состояния, озноба, повышения температуры тела. На слизистых оболочках половых органов и/или прилежащих участках кожи на эритематозном фоне появляются зудящие, болезненные сгруппированные везикулярные элементы (8–10 и более), которые в дальнейшем превращаются в пустулы, вскрывающиеся с образованием язв, эпителизирующихся под коркой или без нее в течение 15–20 дней. Чаще поражаются вульва, половые губы, устье мочеиспускательного канала, промежность, перианальная область, бедра, ягодицы; может развиться цервицит — эрозивный или геморрагический, с водянистым или некротическим отделяемым. Общее недомогание с симптомами интоксикации, головная боль, болезненная паховая лимфаденопатия, дизурические расстройства, боль, зуд, парастезии чаще наблюдают у женщин, чем у мужчин. В некоторых случаях первичное инфицирование половых органов протекает бессимптомно с дальнейшим формированием латентного носительства ВПГ или рецидивирующей формы ГГ. К провоцирующим факторам относят стрессы, переутомление, переохлаждение, менструацию и др. Типичная форма рецидивирующего ГГ характеризуется выраженной симптоматикой с развитием ограниченного, реже распространенного поражения (эритема, везикулезные высыпания и их вскрытие с образованием мокнущих эрозий, безрубцовая эпителизация) и локализацией рецидива на одном и том же участке кожи или слизистой оболочки. За 12–48 ч до начала высыпаний могут появляться местные и общие продромальные симптомы: зуд и жжение в очаге, отечность, паховый лимфаденит на стороне поражения, субфебрилитет, слабость, недомогание. Диагностика Для вирусологического исследования берут содержимое везикул, соскобы со слизистой оболочки мочеиспускательного канала, влагалища, цервикального канала, эндометрия, биологические жидкости и секреты организма (кровь, слизь, мочу, слезную жидкость, у мужчин — сперму). Применяют несколько методов. Прямая иммунофлуоресценция: обнаружение АГ ВПГ при обработке материала специфическими флуоресцирующими АТ. Молекулярно-биологические методы: выявление ДНК вируса методом ПЦР. Выделение вируса в культуре клеток. ИФА: обнаружение АТ в сыворотке крови. Обнаружение специфических IgМ в отсутствие IgG или 4-кратное увеличение титра специфических IgG в парных сыворотках с интервалом 12–14 дней указывает на первичное заражение. Лечение Выбор метода лечения определяется частотой рецидивов и тяжестью клинических симптомов, состоянием иммунной системы, риском передачи инфекции половому партнеру или новорожденному, психосоциальными последствиями инфекции. Эфферентные методы, позволяющие повысить эффективность лечения ГГ: эндоваскулярное лазерное облучение крови; плазмаферез. Медикаментозное лечение Этиопатогенетическое противовирусное лечение с использованием аналогов нуклеозидов основано на способности последних ингибировать синтез вирусной ДНК и сборку вирусных частиц, тормозить их репродукцию. Эпизодическое лечение назначают при обострении пациентам с редкими рецидивами: ацикловир внутрь по 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней; фамцикловир внутрь по 250 мг 3 раза в день в течение 5 дней; валацикловир внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Превентивное (супрессивное) лечение, направленное на подавление возможной реактивации латентного ВПГ, назначают в следующих случаях: пациентам с тяжелыми и частыми рецидивами ГГ (более шести обострений в год); с целью профилактики передачи ВПГ в парах, где один из партнеров не инфицирован ГГ (отсутствуют АТ к нему в крови); при значительном влиянии инфекции на качество жизни пациента. Противовирусные препараты в этих случаях назначают ежедневно в непрерывном режиме длительное время по следующим схемам: ацикловир внутрь по 200 мг 4 раза в день, длительно; валацикловир внутрь по 500 мг 2 раза в день, длительно. Возможно назначение препаратов короткими курсами на период стресса (экзамены, отпуск и т.п.) для предотвращения рецидива. Супрессивное лечение уменьшает также асимптоматическое выделение вируса, снижая риск его передачи. В стадии клинико-иммунологической ремиссии возможно применение иммуномодуляторов для стимуляция неспецифической резистентности. Перед лечением оценивают интерфероновый статус и определяют чувствительность к разным иммуномодуляторам. Применяют следующие препараты: меглюмина акридонацетат внутримышечно по 0,25 г 1 раз в сутки через день, 10 инъекций; картофеля побегов экстракт (панавир) внутривенно по 5 мл 1 раз в сутки на 1–3–5–8–11-й день, 5 инъекций; имунофан внутримышечно по 1 мл через день, 5 инъекций; дезоксирибонуклеат натрия внутримышечно по 2 мл в 0,5% растворе прокаина, 5 инъекций 1 раз в сутки по схеме 1–3– 6–8–10-й день; картофеля ростков экстракт (иммуномакс) внутримышечно по 100–200 ЕД 1 раз в сутки по схеме 1–2–3–8–9–10-й день; Комбинированное применение препаратов с различными механизмами противовирусного действия препятствует появлению резистентных штаммов ВПГ. Интерфероны и их индукторы в сочетании с аналогами нуклеозидов и иммуномодуляторами применяют при планировании беременности у пациенток с тяжелым течением ГГ, невынашивании беременности и циркуляции в крови аутоиммунных маркеров [волчаночного антикоагулянта (ВА), АТ к ХГЧ, антикардиолипиновых и антифосфолипидных АТ]. Рекомендуют комбинировать противовирусные препараты и иммуноглобулины: специфический противогерпетический иммуноглобулин внутримышечно по 3 мл 1 раз в 5 дней, 5 инъекций; иммуноглобулин человека нормальный внутривенно капельно по 0,2–0,5 г/кг (≈25 мл) через день, 3 инфузии. При обострении ГГ во время беременности проводят 3 курса внутривенного введения иммуноглобулинов в I, II, III триместрах. В III триместре допустимо применение нуклеозидных аналогов по стандартной схеме (ацикловира, валацикловира). Выбор метода лечения и срока родоразрешения индивидуален и зависит от клинической формы и тяжести течения процесса. Дальнейшее ведение Всех пациентов с ГГ и их сексуальных партнеров необходимо информировать о рецидивирующем характере заболевания и необходимости воздерживаться от половой жизни в период высыпаний либо использовать презерватив. Половых партнеров обследуют и при обнаружении у них ГГ назначают лечение. Цитомегаловирусная инфекция Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — антропонозная оппортунистическая инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (ЦМВ) из группы β-герпес-вирусов с длительной персистенцией в организме и широким спектром клинико-патогенетических вариантов. Источник инфекции — носители ЦМВ или больные ЦМВИ. Вирус передается при близком или интимном контакте через все биологические субстраты и выделения человека. Потенциальным источником инфекции могут быть донорские органы, ткани, кровь и получаемые из нее препараты. Пути передачи ЦМВИ: фекально-оральный (через грязные руки, предметы обихода); воздушно-капельный; половой; парентеральный; вертикальный. Ввиду того что ЦМВ обладает особым тропизмом к клеткам слюнных желез, не исключена передача вируса при поцелуях, поэтому ЦМВИ называют также «болезнью поцелуев». Взрослые люди в 45–53% случаев заражаются от инфицированных детей, которые выделяют вирус с мочой и слюной. Работающих с детьми женщин относят к группе повышенного риска инфицирования и учитывают это при планировании беременности. Перинатальная инфекция может быть обусловлена трансплацентарным или восходящим инфицированием (через интактные оболочки). Наиболее опасно заражение в I и II триместрах беременности. Сезонность, вспышки, эпидемии для ЦМВИ не характерны Этиология и патогенез ЦМВ — крупный ДНК-содержащий вирус, относящийся к роду Cytomegalovirus, подсемейству Herpesviridae. Входными воротами для первичной инфекции служат слизистые оболочки полости рта (часто слюнные железы), ЖКТ, половых органов. ЦМВ политропен. Репродукция вируса происходит в лимфоцитах и мононуклеарных фагоцитах. У иммунокомпетентных лиц вирусемия, как правило, не приводит к развитию манифестных форм болезни, а ЦМВ персистирует в лимфоидных органах. Важная особенность патогенеза ЦМВИ — иммуносупрессивное действие на весь организм. Вслед за первичным инфицированием следует пожизненное носительство вируса со склонностью к персистированию и периодическим обострениям. Факторами активации ЦМВ могут быть иммуносупрессия (например, при беременности), иммунодефицитные состояния, обусловленные иммунодепрессивными свойствами ЦМВ или приемом препаратов, подавляющих иммунитет. Клиническая картина У иммунокомпетентных лиц первичная инфекция малосимптомна или бессимптомна, формируется вирусоносительство. При латентной и субклинической формах наблюдают субфебрилитет и неспецифические симптомы, напоминающие легкое течение ОРВИ. Диагностика этих форм основана на данных лабораторных исследований. Манифестные формы инфекции у взрослых и детей протекают по типу мононуклеозоподобного синдрома, сопровождаясь лихорадкой, недомоганием, катаральными симптомами, увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов, отеком и болезненностью околоушных слюнных желез, гепатоспленомегалией в течение 4–6 нед. Вторичная ЦМВИ протекает волнообразно, периоды ремиссии сменяют клинические проявления со стороны каких-либо органов и систем. Для ЦМВИ характерно поражение лимфатических узлов. У женщин при поражении органов малого таза ЦМВИ может протекать субклинически и активируется во время беременности, что может приводить к самопроизвольным выкидышам, неразвивающейся беременности, порокам развития детей. ВЗОМТ, обусловленные ЦМВИ, протекают без собственного «клинического лица» и носят хронический характер, что затрудняет своевременную диагностику и лечение. Врожденная ЦМВИ всегда протекает генерализованно. Диагностика Цитологический метод (чувствительность около 50%): в окрашенных препаратах мочи, слюны, ликвора обнаруживают специфические «цитомегалические гигантские клетки». Исследование проводят многократно, не менее 3 раз в день в течение 3–5 дней. Определение степени вирусурии: обнаружение вирусов в клетках осадка мочи с помощью иммунофлуоресцентных АТ. ПЦР: в исследуемом материале обнаруживают ДНК вируса. ДНК-зонд: определение ДНК вирусов в слизи цервикального канала. Серологические методы: ифа позволяет обнаружить в сыворотке крови специфические АТ к ЦМВ — иммуноглобулины классов М и G. IgM определяют с начала заболевания до 8–12 нед после заражения. Персистенция вируса сопровождается исчезновением из сыворотки крови IgМ и длительным сохранением IgG. Обнаружение одновременно IgМ и IgG в высоком титре рассматривают как признак реактивации ЦМВ. При подозрении на ЦМВИ диагноз подтверждают выделением вируса из пораженного органа и обнаружением специфических IgМ и IgG с нарастанием их титров. Верификация диагноза обязательна двумя методами: ПЦР и иммуноферментным анализом ОАМ, ОАК: при приобретенной форме в крови лейкоцитоз с увеличением как нейтрофилов, так и атипичных лимфомоноцитов при отрицательных серологических пробах на инфекционный мононуклеоз. б/х крови, иммунограмма, УЗИ плода, допплерометрия, кардиотокография, диагностику ИППП, определяют активность ферментов печени. Лечение В настоящее время полностью излечить ЦМВИ невозможно, поэтому целью лечения служит не элиминация возбудителя, а снижение частоты рецидивов и тяжести заболевания. Немедикаментозное лечение Интерфероноподобные фитосредства (кошачьего когтя коры экстракт, эхинацеи узколистной настойка и др.). Медикаментозное лечение Противовирусные препараты: ганцикловир по 250 мг 2 раза в сутки 21 день; валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 10–20 дней; фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки 14–21 день; ацикловир по 250 мг 2 раза в сутки 20 дней или внутривенно по 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч 10 дней; меглюмина акридонацетат 12,5% раствора 250 мг внутримышечно по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й дни лечения; картофеля побегов экстракт (панавир) внутривенно по 5 мл 1 раз в сутки на 1–3–5–8–11-й день, 5 инъекций; При реактивации латентной ЦМВИ у беременных применяют иммуномодулирующие препараты (иммуноглобулин человека нормальный в/в по 2,5 г через день 3 раза 3 курса за беременность в I, II, III триместрах). Применяют иммуномодуляторы курсами по 10 дней начиная со II триместра беременности: интерферон альфа 2 по 500 000 ЕД 1–2 раза в сутки; + интерферон человеческий рекомбинантный альфа 2 комплексный иммуноглобулиновый препарат сухой (свечи) по 1 млн ЕД 1–2 раза в сутки. Дальнейшее ведение К группе высокого риска развития первичной ЦМВИ с последующим внутриутробным инфицированием плода относят серонегативных беременных, поэтому у них необходимо контролировать состояние фетоплацентарной системы и содержание АТ.