Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / 77 сборник
.pdfБЕЛКОВЫЕ МОЛЕКУЛЫ ЭПИДЕРМИСА И ИХ УЧАСТИЕ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ЗАЩИТНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ
Авторы: Мартыненко А.С., Дурностук А.Н. Научные руководители: Лутовина О.В., Тарасова Н.Е.
Ключевые слова: кожа, дети, десмосомы, кератин, филаггрин.
Введение. Кожа представляет собой уникальный орган со своей физиологией и анатомией. Она выполняет множество важных функций, включая барьерно-защитную, рецепторную, терморегуляторную, иммунную, дыхательную, секреторную, метаболическую и другие функции. Главной функцией кожи является защитная, она состоит в формировании проницаемого барьера между окружающей средой и внутренней средой организма. Кожа защищает организм от проникновения патогенных микроорганизмов и УФ-излучения, механических и химических повреждений, а также предотвращает потери воды и электролитов.
Эпидермис представлен несколькими слоями клеток, которые составляют структурную основу физического эпидермального барьера. При этом у детей из всех слоев эпидермиса наибольшие особенности строения имеют базальный, зернистый и роговой слои. Следует отметить, что полноценность эпидермального барьера в значительной степени определяется белковыми молекулами, продуцируемыми кератиноцитами [1].
Основная часть. Прежде всего, эпидермис - это система клеток, в которых происходит кератинизация – синтез и накопление белка кератина. Уже в базальных клетках обнаружено много свободных рибосом, что свидетельствует об активном участии этих клеток в синтезе кератина и подготовке к синтезу других специфических белков. В базальных клетках обнаруживают только небольшое количество кератиновых филаментов, диаметр которых в базальном слое не превышает 3,5-4,5 нм, в дальнейшем их диаметр увеличивается до 9-10 нм. Причем в ходе дифференцировки от базального к роговому слою клетки синтезируют различные кератины. Базальные клетки синтезируют кератин молекулярной массой 50/58 кД, шиповатые
— молекулярной массой 56,5 кД, в роговом слое - 64/58 кД. Кератины рогового слоя имеют больше дисульфидных связей, поэтому у них высокая прочность и нерастворимость. В периоде новорожденности клетки эпидермиса содержат эмбриональный кератин, который имеет низкую молекулярную массу, а также у детей первого года жизни количество кератина ниже, чем в зрелой коже [2].
Структурную устойчивость слоев эпителия обеспечивает системы плотных контактов: полудесмосомы и десмосомы. С помощью полудесмосом клетки базального слоя своим основанием контактирует с базальной мембраной. В структуре полудесмосом выделяют внутри
ивнеклеточные диски. Кератиновые филаменты базальных клеток, состоящие из цитокератинов 5 и 14, непосредственно связаны с внутренним диском полудесмосом, с его белками - плектином
иантигеном буллезного пемфигоида 1 или дистонином. Плектин и дистонин, в свою очередь, связывают в единую структуру два трансмембранных белка, составляющих внеклеточный диск полудесмосом, — α6β4-интегрин и коллаген XVII типа. Для прочности связи эпидермиса и дермы имеет большое значение белковый состав самой базальной мембраны, представленный ламинином-332, коллагеном XVII и VII типов, киндлином-1[3].
Начиная с базального слоя и во всех последующих слоях эпидермиса, кератиноциты связаны между собой десмосомами. Структура десмосомы напоминает подвесной мост: кератиновые филаменты цитозоля двух соседних клеток связаны между собой посредством внеклеточных филаментов, прикрепленных к «якорным» структурам на плазматической мембране. В десмосомах определены семь типов белков. Три из них (десмоглеин, десмоколин 1 и десмоколин 2) представляют собой основные трансмембранные белки десмосом и являются главными компонентами наружных плотных бляшек. Они образуют «связующие филаменты», проходящие через межклеточное пространство, и служат сайтами связывания для цитоплазматических белков: плакоглобина, плакофилинов и десмоплакина. Десмоплакин, в свою очередь, связывается с белками промежуточных филаментов во внутренней плотной бляшке. Белки десмосомы также играют важную сигнальную роль на поверхности клеток и способны передавать сигналы в ядро клетки. В результате этого десмосомы могут контролировать экспрессию многих генов и оказывать существенное влияние на функцию внутриклеточных белков, включая белки других контактов [4].
Важная особенность детской кожи – это непрочное соединение кератиноцитов базального слоя между собой, а также с базальной мембраной, связанное с небольшим количеством десмосом и полудесмосом у данных клеток. Вследствие этого у детей чаще протекают
эпидермолитические процессы, приводящие к нарушению дермально-эпидермального соединения и клинически проявляющиеся буллезными дерматозами (пузырчатка новорожденных, эксфолиативный дерматит Риттера, буллезное импетиго и др.) инфекционной
инеинфекционной этиологии. Врожденные генодерматозы (например, ладонно-подошвенная кератодерма или контактный буллезный эпидермолиз) развиваются вследствие мутаций в белках десмосом или полудесмосом соответственно. Аутоиммунные буллезные дерматозы, например, вульгарная пузырчатка или буллезный пемфигоид, возникают, когда у больных образуются аутоантитела к белкам своих десмосом или полудесмосом соответственно.
Одной из важных функций кератиноцитов является участие в иммунных реакциях. Это обусловлено синтезом большого количества цитокинов. Так, кератиноциты синтезируют IL-1α, что способствует их участию в представлении антигена. Кератиноциты синтезируют также другие интерлейкины. Необходимо подчеркнуть, что синтезируемый кератиноцитами IL-1 усиливает синтез простагландина E2 фибробластами сосочкового слоя, который в свою очередь стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Кератиноциты активно включаются в борьбу с патогенами благодаря наличию Toll-подобных рецепторов. Узнавание кератиноцитами патогенов ведет к продукции провоспалительных цитокинов, среди которых в первую очередь необходимо отметить IL-8, ответственный за привлечение нейтрофилов, базофилов и лимфоцитов в эпидермис. Более того, кератиноциты экспрессируют на своей поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости. Это обеспечивает им возможность вовлекать в иммунный ответ Т-хелперы. Таким образом, кератиноциты участвуют в запуске воспалительной реакции на тех участках, где нарушена целостность кожного барьера
[5].
Зернистый слой представлен 2-3 рядами овальных клеток, а у детей 1-2 слоями в раннем возрасте. Свое название этот слой получил благодаря наличию кератогиалиновых гранул. Эти гранулы содержат богатый гистидином белок - филаггрин, имеющий ключевое значение в барьерной функции кожи. К основным функциям филаггрина, помимо агрегации кератиновых филаментов и их введения в цитоскелет кератиноцитов, относится образование компонентов натурального увлажняющего фактора (NMF). При протеолитическом распаде филаггрина при участии фермента пептидил-дезаминазы в роговом слое образуется «микстура» из поликарбоксиловых кислот и гигроскопичных аминокислот, мочевины, лактатных соединений
иионов металлов, которые связывают и сохраняют воду в корнеоцитах. Пирролидонкарбоновая кислота и молочная кислота NMF делают устойчивым роговой слой к проникновению раздражителей и аллергенов. Катаболизм филаггрина приводит к образованию и уриконовой кислоты, которая защищает кожу от УФ-лучей, поглощая их [1].
Роговой слой кожи новорожденных содержит больше воды, но меньше натуральных увлажняющих факторов. Однако в первые 2 недели жизни отмечается значительный подъем уровня влагосберегающих компонентов. Данный факт объясняется активизацией ферментов распада филаггрина при значительном снижении влажности окружающей среды, т.е. при переходе ребенка из водной маточной среды в воздушную среду при рождении. Высокий уровень компонентов NMF в первые дни жизни может быть компенсаторным механизмом, который помогает кожным покровам сбалансировать щелочную pH и гидратацию кожи в постнатальный период [6].
Частота мутаций в гене филаггрина, по результатам научных исследований, обнаруживается примерно у 30-50% пациентов, страдающих атопическим дерматитом. Также мутация в гене этого белка увеличивает риск таких заболеваний как ихтиоз, аллергический ринит, бронхиальная астма, экзема [7]. Было обнаружено, что у пациентов с мутацией в гене филаггрина симптомы атопического дерматита имеют раннее начало, а поражение кожи имеет более высокую интенсивность и может сохраняться в старшем возрасте. Во многом данный факт обусловлен низким уровнем синтеза NMF.
Помимо синтеза филаггрина зернистые кератиноциты синтезируют еще ряд специфических белков, среди них кератолинин, инволюкрин, лорикрин. Эти белки накапливается под плазмолеммой, утолщая и укрепляя ее [1]. После формирования утолщенной оболочки в зернистых кератиноцитах происходит разрушению ядер, митохондрий, аппарата Гольджи и других органелл под влиянием гидролитических ферментов, которые не разрушают только подплазмолеммный слой белков и тонофиламенты кератина. Таким образом, образуется роговой слой, состоящий из безъядерных клеток.
Одним из главных событий, происходящим в роговом слое является десквамация в результате протеолиза белков десмосом, в котором участвует ряд белковых ферментов (химотрипсин, трипсин и другие). Продолжительность жизненного цикла кератиноцитов изменяется при заболеваниях кожи, сопровождающихся нарушением кератинизации. Например, при ихтиозе наблюдают задержку отторжения роговых клеток и повышение адгезивности клеток рогового слоя. В основе этих изменений нарушение активности специфических ферментов - протеаз, участвующих в деградации десмосом. Основные морфологические изменения (гиперкератоз, истончение шиповатого слоя и зернистого слоев) обусловлены, по-видимому, дефектом белков, принимающих участие в кератинизации, что может быть результатом неправильной последовательности аминокислот в полипептидной цепи, потери одного из ее компонентов или изменения количества.
Выводы. Таким образом, приведенные в настоящем обзоре данные указывают на сложную морфофункциональную организацию эпидермального барьера, а также значительную роль белков в процессе кератинизации, регенерации и в обеспечении защиты кожи и организма в целом от действия факторов окружающей среды. У детей барьерная функция кожи выражена значительно слабее, из-за этого кожа легко ранима, часто инфицируется, подвержена воспалительным процессам. Знание белковых молекул эпидермального барьера, их строения и функций, позволяет нам глубже понять механизм развития патологических процессов в коже детей и разработать способы их предотвращения.
Список литературы:
1.Кузнецов С.Л., Горячкина В.Л., Цомартова Д.А., Заборова В.А., Луцевич О.А. Современные представления о структуре и функциях эпидермиса / С.Л. Кузнецов, В.Л. Горячкина, Д.А. Цомартова, В.А. Заборова, О.А. Луцевич // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - №2. - С. 26-31.
2.Захарова И.Н., Творогова Т.М., Бережная И.В., Пшеничникова И.И., Дмитриева Ю.А., Цуцаева А.Н., Мачнева Е.Б., Юдина А.Е., Пупыкина В.В. Дифференцированный подход к назначению препаратов декспантенола в практике педиатра / И.Н. Захарова, Т.М. Творогова, И.В. Бережная, И.И. Пшеничникова, Ю.А. Дмитриева, А.Н. Цуцаева, Е.Б. Мачнева, А.Е. Юдина, В.В. Пупыкина // Медицинский совет. — 2021. — № 21-1. — С. 212-223.
3.Nguyen A.V., Soulika A.M. The Dynamics of the Skin's Immune System / A.V. Nguyen, A.M. Soulika // International Journal of Molecular Sciences. — 2019. — Vol. 20(8). — P. 1811.
4.Малюк Е.А., Целуйко С.С., Красавина Н.П. Морфофункциональная характеристика эпидермиса в норме и при действии экстремальных факторов / Е.А. Малюк, С.С. Целуйко, Н.П. Красавина // Дальневосточный медицинский журнал. — 2016. — № 1. — С. 113-115.
5.Захарова И.Н., Касьянова А.Н. Микробиом кожи: что нам известно сегодня? / И.Н. Захарова, А.Н. Касьянова // Медицинский совет. — 2019. — № 17. — С. 168-176.
6.Тамразова О.Б., Селезнев С.П., Тамразова А.В. Применение средств натуральной косметики в уходе за детьми раннего возраста / О.Б. Тамразова, С.П. Селезнев, А.В. Тамразова
//Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2020. — № 6. — С. 155–162.
7.Мурашкин Н.Н., Амбарчян Э.Т., Епишев Р.В., Материкин А.И., Фёдоров Д.В. Современные представления о структурно-функциональных особенностях кожи, правилах ухода и профилактике дерматологической патологии у детей первого года жизни / Н.Н. Мурашкин, Э.Т. Амбарчян, Р.В. Епишев, А.И. Материкин // Вопросы современной педиатрии. — 2018. — №
4. — С. 341-345.
ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОТЫ КОЖИ ДЕТЕЙ Авторы: Сосина М.С., Местоева З.Б.
Научные руководители: Лутовина О.В., Тарасова Н.Е.
Ключевые слова: микробиота, кожа, дети.
Введение. Состав микробиоты кожи детей в настоящее время представляет большой научный интерес. Это обусловлено участием микробного сообщества в гомеостазе кожи и формировании иммунитета. Нарушение взаимоотношений между комменсальными и патогенными микроорганизмами является одним из предрасполагающих факторов к развитию кожных заболеваний, имеющих затяжной характер течения. В частности, наиболее уязвимым для развития гнойничковых поражений является детский возраст [1]. Важно отметить, что кожа является вторым органом после кишечника по количеству и видовому разнообразию микроорганизмов [2]. Микробиота кожи представлена бактериями, грибами,
археями, вирусами и клещами (демодексами), которые находятся в контакте с иммунной системой посредством диалога с дендритными клетками.
Основная часть. Колонизация кожи ребенка начинается уже после рождения, однако первичный контакт с микроорганизмами происходит еще в перинатальном периоде, о чем свидетельствуют исследования микробиоты амниотической жидкости. Так, в составе околоплодных вод были обнаружены следующие виды: Enterobacteriaceae spp., Lactobacillus spp., Staphylococcus spp., Mobiluncus spp. + Corynebacterium spp. и Atopobium vaginae [3]. При целых плодных оболочках микроорганизмы способны проникать в полость амниона и культивироваться у здоровых матерей и их новорожденных как в амниотической жидкости, так и на фетальных мембранах и плаценте.
На формирование и состав микробиома кожи существенное влияние оказывает способ родоразрешения. Так, в исследовании, проведенном в 2010 г. показано, что у детей, родившихся естественным путем, бактериальные сообщества соответствовали микробиоте влагалища их матери,
в которой доминируют Lactobacillus, Prevotella или Sneathia spp., Corynebacterium и Propionibacterium spp. Микробиота кожи младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, идентична кожному микробиому матери [2]. Кожа младенцев, рожденных путем кесарева сечения, колонизирована преимущественно бактериями из операционной в то время как младенцы, рожденные естественным путем имеют большее число вагинальных бактерий матери, представляющие собой конкурентные виды для этих микробов.
Ранние сообщества микроорганизмов имеют низкое родовое разнообразие и в определенных участках кожи ребенка не имеют существенных различий. Видовой состав бактериальных сообществ изменяется под действием факторов окружающей среды. К факторам, определяющим микробиоту кожи, относятся: температура, содержание липидов, рН, местная анатомия, плотность волосяного фолликула, выделение кожного сала и пот.
Топографические различия, характерные для кожи взрослого человека, не выявляются у новорожденного ребенка, они обнаруживаются спустя 1-3 месяца после рождения. Микробиота кожи рук у детей в основном представлена родами Streptococcus, Staphylococcus и Corynebacterium, кожи лба – родами Streptococcus, Staphylococcus и Propionibacterium. Наряду с родами Streptococcus
иStaphylococcus преобладающими бактериями на коже ягодиц также были Clostridium, Runinococcus и Finegoldia [2]. Колонизация кожи в области ягодиц бактериями рода Clostridium и другими анаэробными микроорганизмами предположительно обусловлена особенностями локализации, а так же ношением подгузника, что влияет на рН и водоудерживающую функцию кожи. Периоду полового созревания соответствует увеличение состава липофильных микробов кожи (роды Propionibacterium, Corynebacterium и грибки типа Malassezia), что связано с активной продукцией кожного сала в данном возрастном периоде.
Ранее считалось, что бактерии колонизируют только поверхность кожных покровов и естественные области ее углубления, таких как волосяные фолликулы. Однако было установлено, что микроорганизмы могут быть обнаружены и в более глубоко расположенных слоях, включая дерму и подкожную жировую клетчатку, которые ранее считались стерильными. Микробная ДНК во всех отделах кожи представлена в основном микробами типа Proteobacteria с пропорционально меньшим участием других типов, таких как Actinobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes.
На сегодняшний день лучше всего изучена бактериальная составляющая микробиома кожи. Однако факт наличия и функции других комменсалов кожи не могут быть недооценены. Среди представителей архей чаще всего встречаются таумерохета и эвриархеота. Они влияют на pH кожи
ина защитные свойства организма. Вирусная фракция, обнаруженная на коже, представлена преимущественно бактериофагами. С помощью культуральных подходов и геномного анализа образцов кожи выявили повышенную частоту фагов Cutibacterium acnes, выделенных у здоровых людей, по сравнению с пациентами с обыкновенными угрями, и предположили, что фаги могут играть роль в модуляции популяций бактерий кожи [4]. Фаги Cutibacterium и Staphylococcus являются наиболее часто встречающимися кожными фагами, в то время как другие бактериофаги, такие как фаги Streptococcus и Corynebacterium, также присутствуют, но в более низких количествах. Так же на коже были выявлены: Acheta domestica, денсовирус, альфапапилломавирус, вирус папилломы человека (β), (γ) и (μ), полиомавирус клеток Меркеля, вирус контагиозного моллюска, ретровирус HpyV6 RD114 и вирус обезьян. Вирус папилломы вызывает дерматологические поражения, известные как бородавки. Полиомавирус клеток Меркеля принимает участие в развитии и прогрессированию карциномы [4]. Грибы, обнаруженные на коже человека, представлены видами Malassezia, Cryptococcus, Rhodotorula и Candida. Культуральные исследования выявили Malassezia spp. в качестве основного рода симменсальных кожных грибов.
Кожу человека также колонизируют Demodex - клещи семейства Demodicidae, живущие в себорейных участках кожи, таких как волосяной покров и лицо. В человеческих образцах были идентифицированы два вида: Demodex brevis и Demodex folliculorum. Считается, что эти клещи связаны с возникновением кожных заболеваний, таких как папулопустулезная розацеа и демодекоз.
Кожный барьер защищает организм от внешних воздействий путем сбалансированного взаимодействия между хозяином и резидентными и/или временными бактериальными популяциями. На этот баланс влияют внутренние и внешние факторы, которые влияют на сообщества микроорганизмов и барьерную функцию кожи хозяина [5]. К внутренним факторам, влияющим на микробиоту кожи относят: фактор «биогеографии», внутри и межличностная изменчивость, этническая принадлежность, гендер. К внешним: способ родоразрешения и наличие дерматологических патологий. Генетически обусловленные изменения в свойствах рогового слоя могут стать причиной дисбиоза, который нарушает барьерную функцию кожи и усугубляет течение хронических кожных заболеваний, таких как атопический дерматит и псориаз. Так, Staphylococcus epidermidis является комменсалом кожи, но может становиться патогенным микроорганизмом у лиц с иммунодефицитом. Staphylococcus aureus идентифицирован как резидентный микроб кожи, но он также является патогенным агентом при чрезмерной колонизации кожи. Propionibacterium acnes способствует приобретению кожей свойств, неблагоприятных для персистирования таких патогенных микроорганизмов, как S. aureus и Streptococcus pyogenes.
Иммунная система распознает комменсальные и патогенные микроорганизмы. Propionibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis препятствуют росту патогенных микроорганизмов и поддерживают стабильность резидентного кожного сообщества. Оба играют роль в контроле роста патогенов. Было также показано, что P. acnes уменьшает рост метициллин-резистентного S. aureus. Оба продуцируют различные антимикробные вещества: P. acnes высвобождает жирные кислоты из липидов кожного сала, замедляющие рост бактерий на поверхности кожи, в то время как Staphylococcus epidermidis повышает продукцию антимикробных пептидов человека.
Клетки кожи хозяина постоянно взаимодействуют с микроорганизмами эпидермиса и дермы через рецепторы распознавания образов. Комменсалы кожи тесно связаны с иммунными клетками хозяина, и резидентные Т-клетки кожи с их помощью обучаются реагировать на транзиторные патогенные бактерии. Специфический штамм Staphylococcus epidermidis способен продуцировать 6-N-гидроксиаминопурин, обеспечивающий защиту от рака кожи [6].
Микробиом кожи участвует в обеспечении барьерной функции кожи и ее гомеостазе. Секреция протеаз микробами кожи обуславливает процесс шелушения и обновления рогового слоя. Кожное сало и секреция свободных жирных кислот регулируют рН. Продукция липазы принимает участие в разрушении поверхности липидной пленки. Другие функции микробиоты включают производство биопленок, бактериоцинов и определение кворума.
Микробиота кожи влияет на регенерацию повреждений. Было отмечено, что присутствие Staphylococcus epidermidis является положительным фактором, связанным с нетрадиционными механизмами репарации, специфичными для комменсальных бактерий, посредством привлечения регуляторных CD8 Т-клеток. Это открытие согласуется с полезным эффектом нормальной микробиоты кожи и негативным эффектом дисбактериоза.
Применение антибиотиков, измененные гигиенические практики и определенный образ жизни способны выборочно изменять микробиом кожи и могут лежать в основе повышения частоты воспалительных заболеваний человека, таких как атопический дерматит. Понимание симбиотических микробных сообществ позволит выделить условия, способствующие появлению резистентных к антибиотикам организмов. Известно, что высокопатогенный штамм метициллинрезистентного S. aureus приобрел гены, способствующие росту на коже, от Staphylococcus
Epidermidis.
Вывод. Таким образом, микробиом кожи работает в сотрудничестве с иммунной системой организма, участвует в заживлении ран, обеспечивает гомеостаз и регулирует рН поверхности кожи, представляет собой фильтр для воздействий окружающей среды, т.к. большинство агентов, контактирующих с кожей, встречаются с действием микроорганизмов. Необходимо дальнейшее изучение механизмов становления микробиома кожи у детей для обеспечения оптимальных условий для созревания у них эпидермального барьера, иммунной защиты организма, долгосрочной профилактики острых и хронических кожных заболеваний.
Список литературы:
1.Тамразова О.Б., Шмелева Е.А., Миронова А.К., Дубовец Н.Ф. Современный взгляд на этиопатогенез, клинические проявления и лечение пиодермий у детей. / О.Б. Тамразова, Е.А. Шмелева, А.К. Миронова, Н.Ф. Дубовец // Медицинский совет. – 2020. – №1. – С. 118-129.
2.Захарова И.Н., Касьянова А.Н. Микробиом кожи: что нам известно сегодня? / И.Н. Захарова, А.Н. Касьянова // Медицинский совет. – 2019. – №17. – С. 168-176.
3.Каганова М.А., Спиридонова Н.В., Медведчикова-Ардия Л.К. Особенности околоплодных вод при доношенной беременности. / М.А. Каганова, Н.В. Спиридонова, Л.К. Медведчикова-Ардия
//Пермский медицинский журнал. – 2020. – №6. – С. 13-24.
4.Boxberger M., Cenizo V., Cassir N., La Scola B. Challenges in exploring and manipulating the human skin microbiome. / M. Boxberger, V. Cenizo, N. Cassir, B. La Scola // Microbiome. – 2021. – Vol. 9 (1). – DOI: 10.1186/s40168-021-01062-5.
5.Гладько В.В., Масюкова С.А., Землякова С.С., Ильина И.В. Новые данные о микробиоме здоровой кожи и его значении в развитии дерматозов (обзор) / В.В. Гладько, С.А. Масюкова, С.С. Землякова, И.В. Ильина // Consilium medicum. – 2017. – №4. – С. 17-24.
6.Nakatsuji T., Chen T.H., Butcher A.M., Trzoss L.L., Nam S.J., Shirakawa K.T., Zhou W., Oh J., Otto M., Fenical W., Gallo R.L. A commensal strain of Staphylococcus epidermidis protects against skin neoplasia. / T. Nakatsuji, T.H. Chen, A.M. Butcher, L.L. Trzoss, S.J. Nam, K.T. Shirakawa, W. Zhou, J. Oh, M. Otto, W. Fenical, R.L. Gallo // Sci. Adv. – 2018. – Vol. 4 (2). – DOI: 10.1126/sciadv.aao4502.
МАСКИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ АЙКАРДИ-ГУТЬЕР 6 ТИПА У МАЛЬЧИКА 12 ЛЕТ
Авторы: Акимова В.А., Марымова В.А., Репа Е.Е., Михайлова Д.С. Научный руководитель: Беседина Е.А., Дудникова Э.В., Бадьян А.С.
Ключевые слова: первичный иммунодефицит, синдром Айкарди-Гутьер, интерферонопатии I типа, инфантильный билатеральный стриарный некроз, наследственная лейкоэнцефалопатия, дисхроматоз.
Введение:
Синдром Айкарди-Гутьер – представляет собой генетическое воспалительное заболевание, вызванное мутациями в любом из 6 генов (AGS1-AGS6), ответственных за метаболизм нуклеиновых кислот. В частности, мутации в гене ADAR-1 (AGS6) приводят к нарушению передачи сигналов интерферона I типа (IFN). Варианты мутаций в ADAR1 ответственны за синдром Айкарди-Гутьера 6 типа (AGS6), нейровоспалительное заболевание с церебральной кальцификацией, лейкодистрофией и повышенной экспрессией интерферон-стимулируемых генов (ISG) или инфантильный билатеральный стриарный некроз (BSN). Точный процент распространенности синдрома Айкарди-Гутьер указать сложно по нескольким причинам. Вопервых, клиническая картина, связанная с патологией ADAR1, часто бывает гетерогенной и проявляется различными нарушениями нервной системы и дерматологическими явлениями. Вовторых, генетический тест для подтверждения диагноза делают не все лица, являющиеся носителями. В-третьих, возникают трудности дифференциации с другими лейкоэнцефалопатиями. Диагноз синдрома Айкарди-Гутьера подозревают, когда у ребенка на первом году жизни отмечаются приобретенная микроцефалия, задержка или регресс психомоторного развития, необъяснимая лихорадка и лабораторные анализы, показывающие повышенный уровень IFN-α в спинномозговой жидкости, лимфоцитоз и отрицательную серологическую картину TORCH. Нейрорадиологические критерии — лейкодистрофия, кальцификаты головного мозга и церебральная атрофия — имеют решающее значение для диагностики синдрома Айкарди-Гутьера с момента его первого описания.
Клинический случай:
Мальчик, 2010 г.р., родился от 1 нормально протекавшей беременности в срок, с массой при рождении 3150 гр. До 2 лет физическое и нервно-психическое развитие соответствовали возрасту, профилактические прививки - согласно национальному календарю. В 2012 году ребенок перенес вирусную инфекцию, после которого родители стали отмечать прогрессирующий психомоторный регресс и генерализованные непроизвольные движения. Регресс навыков проявлялся в виде нарушений походки (стал ходить на носочках) и слабости в конечностях. Ребенку был выставлен диагноз: спастический парапарез на фоне органического поражения ЦНС. С 2013 по 2017г. неоднократно был госпитализирован в ГУ ОДКБ по поводу вирусных и бактериальных пневмоний, экссудативного перикардита (с последующим формированием плевро-перикардиального окна). Во время госпитализаций ребенок
неоднократно был консультирован иммунологом – назначалась курсами иммуномодулирующая терапия с временным эффектом. В 2018 оперирован по поводу контрактур Ахиллова сухожилия справа и выполнен артродез голеностопных суставов. В 2020 году обнаружены множественные гиперденсивные полосовидные участки в селезенке, гепатомегалия. В 2021 году выявлена анемия тяжелой степени (гемоглобин 68 г/л), с положительной динамикой после лечения (гемоглобин - 88-90 г/л). В 2022 году впервые был предположен диагноз “неуточненное первичное иммунодефицитное состояние”. В иммунном статусе обращает на себя внимание гипергаммаглобулинемия IgA 3,4 г/л, IgG 22,7 г/л, IgM 0,570 г/л. По данным МРТ - признаки лимфаденопатии забрюшинного пространства и гипертрофия лимфоузлов в воротах печени, выраженные изменения селезенки. На СКТ ОГК изменения по типу “матового стекла”. Иммунологом была назначена консультация весной 2022г., но по причине плохого самочувствия ребенок не посещал врача. В мае 2022 г. находился на лечении в центральной городской больнице с диагнозомспонтанный пневмоторакс справа, сопровождающийся малым гидротораксом. 24.05.22-17.06.22- стационарное лечение в ОДКБ (г. Воронеж) с диагнозом генерализованная бактериальная инфекция, острая внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония. ДН 0-1 ст, перикардит, плеврит, внутригрудная и подмышечная лимфаденопатия, реактивный гепатит, герпесвирусная инфекция, кардиомегалия, выраженное обызвествление селезенки, что еще раз указывало ни иммунодефицитное состояние.
С1.08.22 по 10.08.22 находился на лечении в ОДКБ с жалобами на суставной синдром, боли
вживоте, отечность голени и стоп, повышение температуры до 38,5 -39,0. Были выявлены: анемия (гемоглобин 74 - 100 г/л), повышение СРБ до 55 мг/л, положительные АТ к спиральной ДНК, кал на скрытую кровь ++, гипергаммаглобулинемия IgG-21,2r/n, IgM - 0,98г/л, JgA-2,44г/л. ИЛ-6 - 17,86пг/мл. На ЭКГ - гипертрофия правого и левого желудочков, нарушение реполяризации в миокарде желудочков. На УЗИ сердца - пролапс МК - 3,8 мм с регургитацией 0-1 степени, гипертрофия миокарда ПЖ, ЛЖ, уменьшение размеров сердца, дилатация правых отделов сердца. Регургитация 1 степени на АК и ТК. Сократительная способность миокарда ЛЖ снижена. Рекомендовано обследование в НМИЦ ДГОИ.
В сентябре 2022 мальчик перенес новую коронавирусную инфекцию Sars-CoV-2, что осложнило состояние ребенка. Повторные положительные ПЦР тесты отсрочили госпитализацию в отделение онкологии и гематологии. 5.10 .22 - SarsCoV-2 - не обнаружено. На следующий день ребенок был госпитализирован в отделение онкологии и гематологии на доп. обследование и последующую госпитализацию в НМИЦ ДГОИ на 19.10.22.
При поступлении состояние ребенка тяжелое по заболеванию. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Тахикардия. Печень +1см, селезенка не пальпируется. В отделении состояние ребенка без динамики в течение дня. С учетом наличия гипертрофической кардиомиопатии в анамнезе, также перенесенной новой короновирусной инфекции на 07.10 - запланировано ЭКГ, УЗИ сердца.
Вечером в день поступления отмечалось выраженное беспокойство ребенка, нарушение дыхания. В связи с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, ребенок был переведен в ОРИТ, проведена успешная сердечно-легочная реанимация. Однако при последующем резком ухудшении состояния ребенка с остановкой сердечной деятельности по типу асистолии, реанимационные мероприятия оказались безуспешными, была констатирована биологическая смерть.
Заключительный патолого-анатомический диагноз: 1. Множественные врожденные пороки развития. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. 2 Генерализованная вирусная инфекция: двусторонняя интерстециальная полисегментарная пневмония, энцефалит, межуточный миокардит, нефрит, сиалоаденит, гепатит. Фоновое: ПИД, гипергаммаглобулинемия. Атрофия вилочковой железы. Осложнение: Спаечная облитерация полости перикарда. Отек головного мозга. Отек легких.
Сопутствующий: ДЦП.
Последующие результаты полиэкзомного секвенирования ДНК: мутация гена ADAR c.3019G>А (p.Glu1007Arg).
Выводы:
Указанный клинический случай позволяет сделать несколько выводов. При наличие у пациента выраженной полисиндромальности клинических проявлений, в том числе с поражением ЦНС, рецидивирующими инфекциями, укладывающимися в критерии ПИД, изменений в лабораторных анализах, всегда необходима консультация генетика и иммунолога с
обязательной нейровизуализацией (МРТ и КТ головного мозга), что помогает дифференцировать первичные иммунодефицитные состояния. При ранней постановке диагноза возможно назначение симптоматического лечения, которое может улучшить качество жизни, т.к. лечения синдрома Аркадьи-Гутиера на данный момент не существует. С другой стороны, необходима широкая настороженность врачей по поводу ПИД и генетических заболеваний с целью повышения качества оказания медицинской помощи данной когорте пациентов. Методы генетического анализа и их маркёрные состояния должны входить в рекомендации ведения детей с нарушениями нервно-психического развития, в рамках дифференциальной диагностики.
Список литературы
1.La Piana R, Uggetti C, Olivieri I, Tonduti D, Balottin U, Fazzi E, Orcesi S. Bilateral striatal necrosis in two subjects with Aicardi-Goutières syndrome due to mutations in ADAR1 (AGS6). Am J Med Genet
A. 2014 Mar;164A(3):815-9. doi: 10.1002/ajmg.a.36360. Epub 2013 Dec 20. PMID: 24376015.
2.Брюханова Н.О., Жилина С.С., Айвазян С.О., Ананьева Т.В., Беленикин М.С., Кожанова Т.В., Мещерякова Т.И., Зинченко Р.А., Мутовин Г.Р., Заваденко Н.Н. Синдром Айкарди–Гутьерес у детей с идиопатической эпилепсией. Российский вестник перинатологии и педиатрии.
2016;61(2):68-75. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2016-61-2-68-75
3.Di Lazzaro G, Graziola F, Sancesario A, Insalaco A, Moneta GM, Castelli E, Bertini E, Travaglini L, Stregapede F, Capuano A, Vasco G, Schirinzi T. Movement disorders in ADAR1 disease: Insights from a comprehensive cohort. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Oct;79:100-104. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.08.039. Epub 2020 Aug 30. PMID: 32911246.
4.Piekutowska-Abramczuk D, Mierzewska H, Bekiesińska-Figatowska M, Ciara E, Trubicka J,
Pronicki M, Rokicki D, Rydzanicz M, Płoski R, Pronicka E. Bilateral striatal necrosis caused by ADAR mutations in two siblings with dystonia and freckles-like skin changes that should be differentiated from Leigh syndrome. Folia Neuropathol. 2016;54(4):405-409. doi: 10.5114/fn.2016.64819. PMID: 28139822.
5.Sathishkumar D, Muthusamy K, Gupta A, Malhotra M, Thomas M, Koshy B, Jasper A, Danda S, George R. Co-occurrence of Aicardi-Goutières syndrome type 6 and dyschromatosis symmetrica hereditaria due to compound heterozygous pathogenic variants in ADAR1: a case series from India. Clin Exp Dermatol. 2021 Jun;46(4):704-709. doi: 10.1111/ced.14531. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33289110.
6.Samanta D, Ramakrishnaiah R, Crary SE, Sukumaran S, Burrow TA. Multiple Autoimmune Disorders in Aicardi-Goutières Syndrome. Pediatr Neurol. 2019 Jul;96:37-39. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.01.017. Epub 2019 Feb 2. PMID: 30898416.
7.Gavazzi F, Cross ZM, Woidill S, McMann JM, Rand EB, Takanohashi A, Ulrick N, Shults J, Vanderver AL, Adang L. Hepatic Involvement in Aicardi-Goutières Syndrome. Neuropediatrics. 2021 Dec;52(6):441-447. doi: 10.1055/s-0040-1722673. Epub 2021 Jan 14. PMID: 33445189; PMCID: PMC8992010.
8.Rice GI, Kitabayashi N, Barth M, Briggs TA, Burton ACE, Carpanelli ML, Cerisola AM, Colson C, Dale RC, Danti FR, Darin N, De Azua B, De Giorgis V, De Goede CGL, Desguerre I, De Laet C, Eslahi A, Fahey MC, Fallon P, Fay A, Fazzi E, Gorman MP, Gowrinathan NR, Hully M, Kurian MA, Leboucq N, Lin JS, Lines MA, Mar SS, Maroofian R, Martí-Sanchez L, McCullagh G, Mojarrad M, Narayanan V, Orcesi S, Ortigoza-Escobar JD, Pérez-Dueñas B, Petit F, Ramsey KM, Rasmussen M, Rivier F, RodríguezPombo P, Roubertie A, Stödberg TI, Toosi MB, Toutain A, Uettwiller F, Ulrick N, Vanderver A, Waldman A, Livingston JH, Crow YJ. Genetic, Phenotypic, and Interferon Biomarker Status in ADAR1-Related Neurological Disease. Neuropediatrics. 2017 Jun;48(3):166-184. doi: 10.1055/s-0037-1601449. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28561207; PMCID: PMC5985975.
9.Sathishkumar D, Muthusamy K, Gupta A, Malhotra M, Thomas M, Koshy B, Jasper A, Danda S, George R. Co-occurrence of Aicardi-Goutières syndrome type 6 and dyschromatosis symmetrica hereditaria due to compound heterozygous pathogenic variants in ADAR1: a case series from India. Clin Exp Dermatol. 2021 Jun;46(4):704-709. doi: 10.1111/ced.14531. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33289110.
10.Liu L, Zhang L, Huang P, Xiong J, Xiao Y, Wang C, Mao D, Liu L. Case Report: Aicardi-Goutières Syndrome Type 6 and Dyschromatosis Symmetrica Hereditaria With Congenital Heart Disease and Mitral Valve Calcification - Phenotypic Variants Caused by Adenosine Deaminase Acting on the RNA 1 Gene Homozygous Mutations. Front Pediatr. 2022 Jun 27;10:852903. doi: 10.3389/fped.2022.852903. PMID: 35832578; PMCID: PMC9272138.
11.Hu W, Shi X, Li H, Chen L, Wang T, Dong Y, Zhang Y, Hu M, Liu X, Zhang C, Liu D, Deng Y. Four novel mutations of ADAR1 in Chinese patients with dyschromatosis symmetrica hereditaria. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2019 Jan-Feb;85(1):69-73. doi: 10.4103/ijdvl.IJDVL_66_17. PMID: 29536976.
КОМОРБИДНЫЙ ПАЦИЕНТ ИЗ СЕМЕЙНОГО ОЧАГА КОКЛЮША Автор: Александрова А.В.
Научный руководитель: Ким М.А.
Ключевые слова: коклюш, герпесвирусные инфекции, коморбидность, специфическая профилактика.
Введение. Коклюш - «коварное» заболевание, уносящее ежегодно сотни тысяч детских жизней. В возрастной структуре заболеваемости коклюшем 87% приходится на детей до 14 лет. Несмотря на то, что охват профилактическими прививками детского населения в Российской Федерации составил 96%, продолжают регистрироваться циклические подъемы и спады заболеваемости коклюшем [1].
Снижение интенсивности иммунизации, возможностей лабораторной диагностики, обращаемости к врачам при нетяжелых респираторных проявлениях в период пандемии COVID19, привело к очередному подъему заболеваемости вакциноуправляемыми инфекциями, в том числе коклюшем [1, 2].
Отдельное внимание стоит обратить на возрастающее количество «родителейантипрививочников», которые аргументируют свою позицию тем, что вакцинные препараты могут содержать вредные для организма вещества, вызывать тяжелые побочные реакции, быть причиной аутизма. Между тем, осложнения после прививок встречаются крайне редко и реакции на вакцину несопоставимы с угрозой, которую несет в себе само инфекционное заболевание. В результате отказов от профилактической иммунизации целые семьи подвергаются огромному риску неблагоприятных исходов заболевания [3].
У привитых детей коклюш протекает в легких формах, с сокращенным судорожным периодом, а осложнения развиваются крайне редко и не являются опасными для жизни [4]. К группе риска по негладкому течению коклюша с развитием осложнений относятся дети с «отрицательным» вакцинальным статусом, отягощенным преморбидным фоном, наличием коморбидных состояний [5].
Ведение данной категории пациентов требует индивидуального подхода не только в плане своевременной диагностики и комплексного лечения, но и в отношении санитарнопросветительной работы с «родителями-антипрививочниками», направленной на необходимость иммунизации в целом.
Клинический случай.
Представляем описание клинического случая у непривитого ребенка с коморбидной патологией из семейного очага коклюша.
Девочка 2 лет 8 месяцев поступила в стационар 31.03.23 с жалобами на частый приступообразный кашель, повышение температуры тела до 38-390С, заложенность носа.
Заболевание началось 23.03.23 с появления сухого кашля на фоне нормальной температуры тела. Постепенно кашель становился навязчивым, отмечался, в основном в ночное время суток. С 28.03.23 появились повышение температуры тела до фебрильных цифр, слабость, приступы «закашливания» (до 20 раз в сутки) с отделением вязкой мокроты в конце каждого приступа. На фоне проводимой терапии (ингаляционные глюкокортикоиды, бронхолитические препараты; однократный прием Панцефа per os 30.03.23) самочувствие ребенка не улучшилось и мать обратилась в детское инфекционное отделение по поводу госпитализации.
Из анамнеза жизни известно, что девочка от 2-ой беременности, неблагоприятно протекавшей во втором триместре (эпизод острой респираторной инфекции с повышением температуры тела до 390С, выраженной головной болью в течение нескольких дней, 2-х срочных родов естественным путем на 38 неделе. Со слов матери, у ребенка отмечаются частые респираторные инфекции (1 раз в 1-2 месяца), сопровождающиеся заложенностью носа, храпом по ночам, дыханием через рот, явления острого среднего отита (1 раз в 3 месяца). Наследственный, аллергологический анамнезы не отягощены. Вакцинальный статус неблагополучен в связи с отказом матери от профилактической иммунизации. «Герпетический» анамнез родителей - у матери ежегодно отмечается клиника инфекции вируса простого герпеса (ВПГ) на губах. Также женщина страдает частыми обострениями хронического тонзиллита.
При сборе эпидемиологического анамнеза выяснилось, что в семье проживает еще двое детей - 12-ти летний брат и 6-ти месячная сестра. Оба ребенка не вакцинированы с рождения по той же причине (категорический отказ матери от вакцинации). Старший брат заболел в этой семье первым (начало типичных клинических проявлений - 10.03.23), клинически перенес коклюш в
среднетяжелой форме без осложнений. У младшей сестры заболевание началось 20.03.23 с редкого кашля на фоне нормальной температуры. Через несколько дней стал появляться приступообразный характер кашля в основном в ночное время. С 28.03.23 приступы до 15 раз в сутки, сопровождались репризами, отхождением вязкой мокроты или рвотой, появилась субфебрильная температура. Ребенок госпитализирован в отделение одновременно с сестрой. После проведенных терапевтических мероприятий в стационаре отмечалась выраженная положительная динамика, в связи с чем 6-месячная девочка выписана из отделения с диагнозом: «Коклюш, типичная среднетяжелая форма, гладкое течение» под наблюдение участкового педиатра.
При поступлении девочки 2 лет 8 месяцев общее состояние средней тяжести, температура тела 36,70С, АД-94/60, масса тела-11,5 кг, рост-88см. Кожные покровы без патологических элементов, слизистая конъюнктив розовая. Лимфатические узлы - без патологии. Носовое дыхание затруднено, отделяемого нет. Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, на уздечке языка язвочка. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, ЧДД-26 в минуту, SpO2-98%. Тоны сердца громкие, ритмичные, ЧСС-109 в минуту. Печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул и мочеиспускание не нарушены.
С целью дифференциальной диагностики обозначен комплекс лабораторноинструментальных обследований.
Гематологические изменения от 01.03.23 (первая неделя судорожного кашля) не являлись характерными для коклюша и характеризовались только лимфоцитозом – 71 %. Повторная гемограмма от 05.03.23 выявила лейкоцитоз до 17,22х109/л, лимфомоноцитоз - Лф-50%, Мон12%, ускоренную СОЭ - 13 мм/ч, что также могло свидетельствовать о наличии сочетанной бактериально-вирусной инфекции, изменившей типичную лабораторную картину. Повышенный С-реактивный белок - 19,2 и 14,6 мг/мл (норма 0-5 мг\л), нарастание АЛТ в динамике с 9,7 до 24,5 Е/л в биохимических анализах крови от 01.03.23 и 05.03.23 соответственно, позволяют думать о коморбидной инфекции, способной вызывать повреждение клеток печени.
На рентгенограмме органов грудной клетки от 01.04.2023 выявлены признаки левосторонней нижнедолевой пневмонии.
При обследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) от 03.04.2023 в отделяемом из ротоглотки обнаружена ДНК Bordetella pertussis.
Результат ПЦР мазка из ротоглотки на РНК SARS-Cov-2 от 03.04.23 отрицательный. Дальнейший диагностический поиск по результатам ИФА крови на вирусы герпетической
группы от 03.03.23 выявил атипичную реактивацию хронической Эпштейна-Барр-вирусной инфекции (обнаружены IgM к VCA, КП=3,3; Ig G к ENA, КП=5,1), острую цитомегаловирусную инфекцию (обнаружены низкоавидные IgG к ЦМВ, ИА=42,8%, КП=2,4). ИФА на наличие антител к Mycoplasma pneumonia 05.04.2023 отрицательный.
ЭКГ от 04.04.2023 - диффузные нарушения процессов реполяризации в миокарде левого желудочка. У3И сердца - без патологии.
На фоне проводимой антибактериальной, противовирусной, патогенетической терапии самочувствие ребенка улучшилось.
На основании клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных данных, положительной динамики от проводимой терапии оформлен заключительный клинический диагноз:
Основное заболевание: Коклюш, типичная форма, средней тяжести, негладкое течение Осложнение основного заболевания: Внебольничная левосторонняя нижнедолевая
пневмония Сопутствующие заболевания: Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция, стадия
реактивации. Острая цитомегаловирусная инфекция.
Ребенок выписан из отделения на 6-й день госпитализации с улучшением, даны рекомендации по дальнейшему лечению и обследованию под наблюдением участкового педиатра, иммунолога.
Выводы.
1.Неблагоприятная эпидобстановка, отказ родителей от вакцинации, коморбидность заболеваний диктуют необходимость тщательного сбора и анализа данных анамнеза, проведения своевременного лабораторно-инструментального обследования пациентов с целью ранней верификации этиологических агентов и назначения соответствующей терапии.