Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / 77 сборник

СЕМЕЙНАЯ СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ЛИХОРАДКА, ОСЛОЖНЕННАЯ АМИЛОИДОЗОМ ЛЕГКИХ

Авторы: Агабекян В.С., Дегтярев И.Е., Швелидзе Л.Р. Научные руководители: Куделина О.М., Каплиев А.В., Сухорукова Н.В.

Ключевые слова: периодическая болезнь, семейная средиземноморская лихорадка, амилоидоз, колхицин.

Введение: Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) или периодическая болезнь (ПБ) (Familial Mediterranean Fever - FMF) - наследственное моногенное заболевание с аутосомнорецессивным механизмом передачи, имеющее аутовоспалительную природу. Наиболее подвержены заболеванию представители четырех этнических групп: евреи-сефарды, арабы, турки, армяне с максимальной распространенностью болезни, колеблющейся в пределах 1:100- 1:400. Исторически, эндемичной страной по ПБ является Армения, где почти 20% населения являются носителями мутантного гена [1]. В Российской Федерации, вследствие отсутствия популяционных исследований, распространенность данной патологии основывается на расчетных цифрах, связанных с этническими особенностями регионов. Случаи ПБ регистрируются чаще, именно среди населения южных регионов, чем в других. Так, на территории РФ, зафиксированных случаев заболевания более 3 тысяч, в то время, как в южных регионах РФ числится более тысячи пациентов [2]. Манифестация ССЛ обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Их длительность составляет 24–72 часа, но могут длиться дольше. Частота возникновения варьирует от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего, один раз каждые 2–6 недель). Тяжесть и частота приступного периода снижается в период беременности или у больных с амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы. Клинически, данное заболевание проявляется эпизодами повышения температуры тела до фебрильных цифр (39-40°С), продолжительностью 12-72 часа, болевым синдромом в торакальном и абдоминальном отделах. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и далее, распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Другие проявления ССЛ включают: острый плеврит (30%), артрит с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов (25%); рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванную воспалением влагалищной оболочки семенника. Перикардит встречается редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения [3]. Интерес изучения данного заболевания складывается из-за сложности своевременной постановки точного диагноза, так как многие болезни имеют схожую симптоматику.

Причиной возникновения ССЛ, является мутация гена MEFV (Mediterranean FeVer), локализованного на коротком плече 16-й пары хромосом. Однако, у некоторых пациентов отсутствуют мутации данного гена, это говорит о многообразии генетической основы ССЛ. Ген MEFV, способствует экспрессии белка пирина, участвующего в гиперпродукции ИЛ1β, который обусловливает развитие хронических воспалительных заболеваний суставов [4]. ССР дифференцируют со многими заболеваниями инфекционного, ревматического характера, а также онкопатологией. Из-за несвоевременной постановки диагноза и запоздалого лечения, ССР приводит к более раннему развитию АА-амилоидоза различных органов.

Клинический случай: Нами представлен клинический случай периодической болезни (ПБ) мужчины, 1947 года рождения, который скончался на 67-м году жизни от осложнений данного заболевания. С детского возраста и до момента постановки основного диагноза, пациента госпитализировали в профильные отделения (инфекционное, терапевтическое, гастроэнтерологическое), согласно его жалобам, с диагнозами: полиартрит, энтероколит, кишечная инфекция, где он получал симптоматическую терапию. В 1972 году, с жалобами на боли в животе и повышением температуры тела до 39°С, был госпитализирован в терапевтическое отделение клиники РостГМУ, где впервые был поставлен диагноз: периодическая болезнь, абдоминальный вариант течения. Однако, базисная терапия не была назначена. В 1975 году, на фоне очередного обострения заболевания, был госпитализирован в терапевтическое отделение с диагнозом: периодическая болезнь, абдоминальный вариант течения. Сепсис. Пациенту проводилось трехкратные переливания крови и антибактериальная терапия. В качестве базисной терапии был назначен колхамин, в дозе 10 мг, 1 таблетка при приступе. На фоне проведенного лечения приступы уменьшились по частоте и продолжительности. Спустя год, эффект колхамина стал «ускользать» и его заменили на плаквинил, делагил и глюкокортикостероиды во время обострения заболевания. В

1981 году, пациенту отменили предыдущую схему лечения и назначили колхицин в дозе 1 мг/сут. До 2010 года терапия не менялась, при этом интенсивность и частота приступов уменьшилась до 1 раз в месяц.

В 2010 году, при обследованиИ в ОКДЦ, у пациента был диагностирован диффузный альвеолярный септальный (интерстициальный) амилоидоз легких и почечная недостаточность. В 2011 году, после обследования в том же учреждении, обнаружили развитие амилоидоза кишечника на фоне прогрессирующего амилоидоза легких и почек, а также общее ухудшение состояния и отрицательная динамика заболевания. С целью купирования обострения заболевания дозировка колхикума была увеличена до 2 мг/сутки.

Последняя госпитализация в нефрологическое отделение клиники РостГМУ (летом 2011 года), была с целью обследования пациента, проведения симптоматической и корректировки базисной терапии. В результате проведенного обследования у пациента выявили стойкое, необратимое снижение функции почек, не поддающееся коррекции консервативными методами терапии, и приведшее к потере трудоспособности. С целью стабилизации состояния, пациенту было показано проведение заместительной почечной терапии (гемодиализ), по жизненным показателям. Также, для оценки динамики амилоидоза легких, больному проводили спиральную компьютерную томографию (СКТ). В 2012 году, выявили явления лимфостаза в правом легком, наличие немногочисленных очаговых образований в наддиафрагмальных отделах, равномерное утолщение плевры. Спустя год (2013 год), по результатам СКТ был поставлен диагноз: саркоидоз, II стадия. В 2014 году, КТ-картина саркоидоза, II стадии имела умеренно отрицательную динамику по сравнению с 2013 годом. Весной 2014 года, на 67 году жизни пациент скончался.

Вывод: Согласно клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ССЛ, пожизненное назначение колхицина, в качестве базисной терапии данного заболевания, способствует замедлению развития такого осложнения, как амилоидоз внутренних органов. Однако, его побочные эффекты в отношении пищеварительной, мочевыделительной и кроветворной систем могут осложнить и ухудшить течение основного заболевания [5].

Большой интерес и качественно новый подход к лечению ССЛ, представляет применение моноклональных антител, а именно - кананикумаба, который является ингибитором ИЛ-1. Терапия данным препаратом позволяет уменьшить развитие амилоидоза и избежать побочных эффектов колхицина.

Список литературы:

1.Заяева А.А., Полторак М.С., Кошукова Г.Н., Доля Е.М., Яцков И.А. Клинический случай семейной средиземноморской лихорадки. / А.А. Заяева, М.С. Полторак, Г.Н. Кошукова, Е.М. Доля, И.А. Яцков // Крымский терапевтический журнал. – 2021.– №4.– С. 80–85.

2.Бабаева А.Р., Калинина Е.В., Емельянова А.Л., Лекарева И.В. Обзор современных рекомендаций по диагностике и лечению семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни). / А.Р. Бабаева, Е.В. Калинина, А.Л. Емельянова, И. В. Лекарева // Медицинский алфавит. – 2020.– №31. – С. 9-15. doi.org/10.33667/2078-5631-2020-31-9-15

3.Sag E., Bilginer Y., Ozen S. Autoinflammatory diseases with periodic fevers. / E. Sag, Y. Bilginer, S. Ozen // Curr Rheumatol Rep. –2017. – Vol. 19(7). – P. 41. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8

4.Федоров Е.С., Салугина С.O. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): история или реальная проблема. / Е.С. Федоров, С.O. Салугина // Современная ревматология. – 2018 – №12 (3). – С. 61-69. doi.org/10.14412/1996-7012-2018-3-61-69

5.De Benedetti F., Gattorno M., Anton J., et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. / F. De Benedetti, M. Gattorno, J. Anton // N Engl J Med. – 2018. – Vol. 378(20). – P. 1908–1919. doi: 10.1056/NEJMoa1706314

АКВАГЕННАЯ КРАПИВНИЦА С 8-ЛЕТНИМ АНАМНЕЗОМ КАК ФОРМА ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНДУЦИРОВАННОЙ КРАПИВНИЦЫ

Авторы: Ткаченко Д.Л., Авакян Л.А., Балоян А.А.

Научные руководители: Сафроненко А.В., Куделина О.М., Ганцгорн Е.В.

Ключевые слова: аквагенная крапивница, H1-антигистаминные препараты, омализумаб. Введение: Аквагенная крапивница (АК) – редкая форма хронической индуцированной

крапивницы (ХИК), при которой контакт с водой приводит к появлению на коже пациента высыпаний в виде мелких зудящих волдырей размером 1-3 мм, окруженных эритемой диаметром до 3 см [1]. Распространенность ХИК составляет 6-30%, при этом количество АК, всего 1,2%. Наиболее часто заболевание отмечается у девушек в период полового созревания [2, 3].

Патогенез развития АК до конца не изучен, однако, существуют гипотезу её возникновения. Предполагается, что при контакте с водой образуется токсин, который нарушает стабильность мембран тучных клеток и способствует высвобождению гистамина, который при взаимодействии с рецепторами кожи вызывает уртикарные высыпания. Также, предполагают, что изменение осмотического давления вокруг волосяных фолликулов может способствовать усиление пассивной диффузии воды, что косвенно способствует развитию крапивницы [1].

Специфическим методом диагностики АК, являются кожные провокационные пробы. Используется наложение водного компресса на кожу температурой 36–37 °С с экспозицией до 30 минут. В течение этого времени в месте контакта с водой появляются уртикарные высыпания [4].

Стандартная схема терапии АК, включает применение H1-антигистаминных препаратов II поколения и барьерных кремов с церамидами [5]. В некоторых случаях лечение оказывается малоэффективным, в связи с чем, в последние годы, все чаще рассматривают применение моноклональных антител, а именно - омализумаба.

Клинический случай: Нами описан клинический случай развития АК у пациентки, находящейся на терапии H1-антигистаминными препаратами. Пациентка N., 20 лет, считает себя больной с июля 2015 года (12 лет), когда впервые появились зудящие волдыри преимущественно на груди и передней поверхности живота, окруженные эритемой, после контакта с водой. Высыпания исчезали самостоятельно, спустя 20 минут после прекращения контакта с водой. Дебют заболевания связывает с купанием в бассейне. В том же месяце (июнь 2015 год) обратилась в поликлинику по месту жительства. До первого обращения никаких лекарственных средств не принимала.

Анамнез жизни: Ребёнок от нормально протекавшей беременности, роды в срок. Росла и развивалась в соответствии с полом и возрастом. В 6 лет перенесла ветрянку. Инфекционные заболевания и вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез: пищевая аллергия на клубнику. Семейный анамнез: не отягощен. Менструации регулярные и болезненные, с 11 лет.

С целью диагностики и постановки диагноза, были назначены следующие анализы: общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (БХ крови) с дополнительным исследованием уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и иммуноглобулина E общего (IgE), общий анализ мочи (ОАМ).

В ОАК все показатели были в пределах референсных значений, за исключением небольшого повышения уровня эозинофилов - 6% (норма - 1-5%). Б/х крови - С-реактивный белок - 0,1 мг/л (норма - 0-5 мг/л), ТТГ - 1 мЕд/л (норма - 0,4-5,0 мЕд/л), IgE - 34 кЕ/л (норма - 0-200 кЕ/л). ОАМ - без изменений. С целью подтверждения диагноза использовались кожные провокационные пробы

сводой. Для компрессов была использована водопроводная вода температурой 37 °С для исключения реакции на холод или тепло. Через 10 минут после начала пробы у пациентки образовались волдыри диаметром 2-3 мм в месте контакта с водой, окруженный эритемой. Спустя 30 минут высыпания бесследно исчезли.

Было назначено лечение: зиртек по 10 мг в сутки, курсом 6 недель; барьерный крем с церамидами «La Roshe-Posay». Рекомендации: купание в кипяченой воде. Со второго дня лечения количество высыпаний уменьшилось, зуд стал менее выраженным. Однако полной ремиссии не наблюдалось. После отмены приема зиртека, после полного курса терапии, симптомы рецидивировали. Таким образом, эффективность данной терапии отмечалась только в момент приема блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов.

До 2018 года, заболевание имело рецидивирующий характер, в виде периодического появления высыпаний, которые возникали через 10 минут после контакта с водой любого состава (дистилированная, кипяченая, морская, водопроводная). При продолжительном контакте жидкости

скожей площадь высыпаний увеличивалась в размере. Отмечалась наиболее выраженная реакция на морскую воду, что может свидетельствовать о солезависимом варианте АК. Особенно ярко симптоматика проявлялась в весенне-летний период. При каждом обострении пациентка принимала зиртек (10 мг в сутки на протяжении 6 недель) и пользовалась барьерными средствами. На момент приема ЛС наблюдалась нестойкая ремиссия.

Последнее обострение произошло в феврале 2023 года, которое проявлялось в виде усиления высыпаний. Результаты лабораторных исследований (ОАК, б/х крови) в пределах референсных значений. Следовательно, на основании представленных данных, АК не имеет системной реакции организма (отсутствует эозинофилия, С-реактивный белок в пределах нормы, не наблюдается ускорение СОЭ), а носит местный характер аллергической реакции. При низкой эффективности

средних терапевтических дозировок антигистаминных допускается максимальное 4-кратное увеличение дозы [5].

У пациентки N. наблюдается положительный отклик на стандартную дозировку, что указывает на отсутствие необходимости изменять схему терапии.

Выводы. Аквагенная крапивница – крайне редкое аллергическое заболевание, проявляющиеся образованием зудящих волдырей после контакта с водой. Выраженный зуд и наличие высыпаний причиняют больным психологический дискомфорт, из-за чего снижается их качество жизни. В настоящее время основным методом лечения является прием H1-антигистаминных препаратов. В связи с недостаточной изученностью заболевания, стандартная терапия не всегда дает желаемый результат, поэтому изучение новых способов терапии, таких как применение моноклональных антител, по-прежнему представляется актуальным.

Список литературы:

1.Borlu M., Cinar S.L., Kartal D. Chronic Inducible Urticaria Part I. Urticaria and Angioedema: A Comprehensive Review. 2017;27. DOI:10.5772/68069.

2.Скандер Д.М., Алленова А.С., Колхир П.В. Хроническая индуцированная крапивница: алгоритм лечения // Лечащий врач. -2018. - Т.7. С.68-71.

3.Silpa-archa N., Kulthanan K., Pinkaew S. Physical urticaria: prevalence, type and natural course in a tropical country // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011;25(10):P.1194–1199.

4.Chen Y.C., Hsu W.H., Sun C.M., Liu C.H. A case of aquagenic urticaria with a brief review of the literature // Dermatologica sinica.- 2018;36(3):146-148. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsi.2017.12.003.

5.Robles-Tenorio A., Tarango-Martinez V.M., Sierra-Silva G. Aquagenic urticaria: Water, friend, or foe? // Clinical Case Reports.-2020;8(11):P.2121-2124. DOI: https://doi.org/10.1002/ccr3.2880.

АЛКАПТОНУРИЯ (ОХРОНОЗ) Авторы: Некрасова С.С.

Научные руководители: Алексеев В.В., Успенская Е.В.

Ключевые слова: алкаптонурия, алкаптон, гомогентизиновая кислота, остеопороз.

Введение: Алкапто́нури́я — наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, относится к группе орфанных заболеваний [1]. Алкаптонурия является генетически обусловленной ферментопатией, возникает вследствие мутации гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентезиновой кислоты. В результате гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон. Алкаптон в большом колчестве выводится почками ( до 4-8 г в сутки ), а остаток алкаптона постепенно накапливаются в соединительных тканях, придавая им темный оттенок и хрупкость.

Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.

Алкаптонурией чаще болеют мужчины.

Распространенность: 1 на 250 тыс.населения.

Страдают преимущественно [2] : -склеры -хрящи ушных раковин -связки

-слизистые оболочки -суставы

Клинический случай: Нами описывается клинический случай редкого генетического заболевания алкаптонурия. Больная Д. 70 лет обратилась с жалобами на боли и ограничение объема движений в левом плечевом суставе, постоянные боли в поясничном отделе позвоночника. Анамнез болезни: с детства отмечает выделение мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании и подщелачивании. «Темные пятна в области склер» наблюдает более 10 лет, в связи с чем неоднократно обращалась к офтальмологу.

Появление болей в крупных суставах, с ограничением движений в них, изменение осанки, периодические боли в позвоночнике отмечает в течении 3 лет.

Из сопутствующей патологии: ГБ (гипертоническая болезнь), диффузный зоб, эутиреоз, эрозивный гастрит.

При осмотре в височном углу глаза на склерах обнаруживаются едва заметные темные пятна. На коже лба, спинки носа, вокруг глаз темные внутрикожные отложения пигмента серо-черного цвета. Ушные раковины в хрящевой части с голубым оттенком. Суставы деформированы, активные движения в плечевых суставах ограничены. Наблюдается кифосколиоз грудного отдела позвоночника

Обследование: на рентгенограмме плечевых суставов выявлены признаки деформирующего артроза плечевых суставов 3 степени. На рентгенограмме позвоночника - признаки выраженных дегенеративно–дистрофических изменений грудного и поясничного отделов позвоночника в виде сочетания остеопороза, статических нарушений, остеохондроза, деф. Спондилеза 3-4 степени.

При проведении ультрасонографии левого плечевого сустава обнаружены: эхо-признаки небольшого выпотного синовита ( преимущественно за счет утолщения синовиальной оболчоки ) на фоне ДОА (деформирующий остеопороз) , нельзя исключить проявления остеохондроматоза , выраженные проявления ДОА акромион-клавикулярного сочленения , возможно с признаками импиджмет синдрома , умеренных изменений ротаторной манжеты, выраженный теносиновит сухожилия m.biceps brachii, бурсит подакромиальной сумки с признаками синовиального остеохондроматоза сумки.

По данным денситометрии: на уровне шейки левой бедренной кости МПК (минеральная плотность кости) изменены – остеопения Т -1,3, на уровне позвоночника МПК не изменены.

ЭХО-КГ: Заключение: Небольшая гипертрофия миокарда ЛЖ (левого желудочка). Незначительный склероз АК (аортального клапана), мелкий кальцинат ЗСМК. Глобальная систолическая функция миокарда ЛЖ не нарушена. Недостаточность ЛА и ТК (трикуспидальная недостаточность) 1 степени, МК 1-2 степени. Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ1 типа Умеренная дилатация полости ЛП (левого предсердия). Признаков легочной гипертензии не выявлено.

Лабораторно были получены следующие результаты : ОАК (общий анализ крови) НВ 128г/л , лейк 8,5 , эр 4,5 , СОЭ (скорость оседания эритроцитов) 15 мм/ч, СРБ (С-реактивный белок) 2,73( 0- 5 ) , мочевая кислота 220 мкмоль /л , ЩФ (щелочная фосфатаза) 75 U/l, кальций ионизированный 1,15, ОАМ (общий анализ мочи) норма.

Во время изучения операционный и биопсийный материал больной алкаптонурией было выявлено, что морфологические изменения в тканях суставов имели мозаичный характер. Синовиальная оболочка гипертрофирована. Обнаруживались ворсины с фибриноидным некрозом на поверхности. Синовиоциты пролиферировали, местами формировали несколько рядов вытянутых клеток. Субсиновиальный слой склерозирован. В других участках на фоне склерозированного субсиновиального слоя видны скопления пластинчатых депозитов коричневого цвета. Фибробласты пролиферировали. Их ядра крупные, овальной формы. Окраска гематоксилином и эозином.

Хрящ имел нарушенную архитектонику. Участки с множеством многоклеточных лакун хаотично чередовались с бесклеточными и одноклеточными полями. Имелись трещины хряща. Наряду с этим в матриксе хряща видны гранулярные коричневые депозиты. Определялись полости, содержащие рыхлую фиброзную ткань и сосуды. На фоне повреждения хряща определялись отдельно лежащие атрофированные хондроциты, не формирующие лакуны. Отмечалось повышенное отложение кальция в костных балках. Окраска гематоксилином и эозином.

Субхондральная кость также вовлекалась в патологический процесс. Костные балки утолщены или фрагментированы. Зоны петрификации имели различную ширину и интенсивность базофилии. Межбалочные пространства заполнены рыхлой соединительной тканью с полнокровными сосудами. Определялись клетки, нагруженные коричневым пигментом, а также пластинчатые депозиты, аналогичные описанным в синовиальной оболочке. Окраска гематоксилином и эозином.

В лечении алкаптонурии использовались большие дозы аскорбиновой кислоты (до 4 -6 грамм в сутки ), также симптоматическая терапия.

Выводы:

1.В качестве диагностики охроноза наиболее информативный метод исследования: ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография.

2.Ранние признаки охроноза можно наблюдать у новорожденных.

3.С наибольшей долей вероятности люди, страдающие алкаптонурией, могут обратиться к

нижеперечисленным специалистам:

Педиатру (выделение у ребёнка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивании)

Нефрологу, урологу

Кардиологу (поражение аортального клапана, реже митрального клапана)

Ревматологу, неврологу (поражение опорно-двигательного аппарата)

Офтальмологу (пигментация склер)

Отоларингологу (пигментация ушных раковин).

4.Прогноз на излечение алкаптонурии неблагоприятный, однако у данной пациентки течение заболевание относительно благоприятное, поскольку проявление болезни наблюдалось в основном со стороны опорно-двигательного аппарата.

5.Заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в организме. Исходом алкаптонурии является стойкая инвалидизация больного. Генетический характер патологии не позволяет говорить о возможности специфической профилактики, но для предупреждения развития осложнений заболевания рекомендован прием аскорбиновой кислоты в больших дозах. Для прогноза развития алкаптонурии у потомства рекомендуется консультация генетика.

Список литературы:

1.Millucci, L., Braconi, D., Bernardini, G., Lupetti, P., Rovensky, J., Ranganath, L., & Santucci, A. Amyloidosis in alkaptonuria. Journal of inherited metabolic disease. / L. Millucci - Text : unmediated // Alkaptonuria. – 2015.

2.Sangeetha, G., Chandran, S., Ganesan, S., & Jayaraj, J. Alkaptonuria in an adolescent boy. BMJ Case Rep. / G. Sangeetha - Text : unmediated // Alkaptonuria. – 2021.

СЛУЧАЙ АУТОИММУННОГО ЭНЦЕФАЛИТА У ПАЦИЕНТКИ С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА ПО ТИПУ ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕИ НЕУТОЧНЕННОЙ,

ЭРОЗИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ И ЦЕРВИЦИТОМ Автор: Безлепкина А.А.

Научный руководитель: Фомина-Чертоусова Н.А.

Ключевые слова: аутоиммунный энцефалит, эрозия шейки матки, глюкокортикостероиды. Введение: Аутоиммунные энцефалиты - это группа неврологических заболеваний,

характеризующихся поражением головного мозга аутоантителами, которые вырабатываются к вне или внутриклеточным структурам нервной системы, выступающим в роли антигенов [1].

Аутоиммунные энцефалиты редки (распространенность 0,8 случаев на 100 000 чел.), при этом с увеличением числа антител к внутриклеточным агентам, синаптическим рецепторам, ионным каналам и другим поверхностным белкам данный показатель растет [2].

Среди гинекологических больных молодого возраста могут быть выявлены некоторые формы аутоиммунных энцефалитов, такие как паранеопластический лимфоматозный энцефалит и аутоиммунный энцефалит с антителами к рецепторам NMDA.

Паранеопластический лимфоматозный энцефалит (PNET) — это редкое заболевание, которое может развиваться у пациентов с злокачественными опухолями, включая гинекологические опухоли. Оно характеризуется образованием антител к каналам калия, что приводит к повреждению нервных клеток. Симптомы PNET включают повышенную утомляемость, мышечную слабость, бессонницу, депрессию и судороги.

Аутоиммунный энцефалит с антителами к рецепторам NMDA — это форма аутоиммунного энцефалита, которая встречается чаще, чем любой другой отдельно взятый инфекционный энцефалит и может представлять до 1% всех госпитализаций в отделения экстренной помощи [2]. Эта форма может развиваться у гинекологических больных молодого возраста, риски при сочетании паранеопластических синдромов с гинекологическими нарушениями предопухолевого характера дают возможность прогнозировать тяжелое развитие или наличие этих патологий даже до визуализированного выявления заболевания. Риски обусловлены сходством патогенетических путей развития этих патологий [3]. Эта форма характеризуется образованием антител к рецепторам NMDA, которые играют важную роль в нейропередаче. Симптомы этой формы энцефалита включают психоз, бессонницу, бессмысленную речь, судороги и двигательные нарушения.

Аутоиммунные энцефалиты реагируют на иммунотерапию с хорошим исходом при ранней диагностики и лечении. Прогноз зависит от агрессивности иммунотерапии, часто с комбинацией глюкортикостероидов (ГКС), внутривенного иммуноглобулина, плазмафереза или, в некоторых случаях, анти-CD20-терапии и циклофосфамида [4]. Если при обследовании пациентки с признаками энцефалита выявляют опухоль, то в максимально сжатые сроки необходимо проведение хирургического лечения, так как элиминация основного триггера заболевания улучшает

симптомы в 75% случаев, а при дополнительном назначении иммунной терапии наблюдают регресс неврологических проявлений у 80% пациенток [5].

Клинический случай: Нами описывается клинический случай развития аутоиммунного энцефалита у пациентки с нарушениями менструального цикла по типу вторичной аменореи неуточненной, эрозией шейки матки, цервицитом. Пациентка N., 27 лет. Считает себя больной с 12.11.19, когда впервые (на фоне предшествующей психотравмирующей ситуации) отметила появление шаткости при ходьбе, нарушения речи (замедлилась, стала «вязкой»). МРТ головного мозга (26.11.19): данных за наличие изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга не выявлено. Обращалась в одну из больниц г. Ростова-на-Дону, данных за острое нарушение мозгового кровообращения не было выявлено (документации не предоставлено), далее консультирована неврологом (заключение - Диссоциативно-конверсионное расстройство), психиатром (Смешанное диссоциативное расстройство), проходила стационарное лечение в Азовском филиале ГБУ РО ПНД с диагнозом «Диссоциативное расстройство», где на фоне приема тералиджена и эсциталопрама, также на фоне стрессовой ситуации, появился выраженный тремор головы и конечностей, значительно выросли нарушения речи и шаткость при ходьбе (передвигалась только с посторонней поддержкой). Далее с 09.12.19 по 13.01.20 проходила стационарное лечение в Лечебно-реабилитационном научном центре с диагнозом «Смешанное диссоциативное (конверсионное) расстройство» на фоне отмены психотропных препаратов и дезинтоксикационной терапии, отмечалось умеренные уменьшение шаткости при ходьбе и улучшение речи. За время пребывания в стационаре проведено обследование, выявлено значительное повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) (104 пг/мл, норма до 46 пг/мл) и кортизола (1085 нмоль/л, норма 101,2-535,7 нмоль/л), снижение уровня серотонина (7,0 нг/мл, норма 50-220 нг/мл). Уровень церулоплазмина крови в пределах нормы - 21,2 мг/дл (20-60 мг/дл). МРТ головного мозга с контрастированием 03.12.19: данных за наличие изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга не выявлено. Очагов патологического накопления контрастного вещества на постконтрастных томограммах не выявлено. В сравнении с исследованием от 26.11.19 без динамики. Консультация эндокринолога - высокий уровень АКТГ и кортизола расценен в рамках стрессового выброса гормонов адаптации. Катехоламины суточной мочи (30.12.19): Адреналин 10,7 мкг/сут (норма до 27,0 мкг/сут), норадреналин 23,6 мкг/сут (норма до 97,0 мкг/сут), дофамин 344,5 мкг/сут (норма до 500,0 мкг/сут). Онкомаркеры (30.12.19): НЕ4 32,03 пмоль/л (<70 пмоль/л), СА125 11 Ед/мл (<35 Ед/мл), ROMA-1 2,7% (<7,4%). Антитела к рецепторам нейронов (30.12.19):

NMDA-S, CASPR-S, LGI-S, AMPA1-S, AMPA2-S, GABAR-S - отрицательные. При поступлении в отделение неврологического центра при осмотре выявлены: крупноамплитудный горизонтальный нистагм, саккады, скандированная речь, тремор головы и туловища, симптом Бабинского положительный справа, в позе Ромберга — шаткость, без сторонности, пальце-носовую пробу и пяточно-коленную пробы выполняет с легкой интенцией, асинергия Бабинского, дисдиадохокинез, походка с посторонней помощью. Общий анализ крови показал увеличение лейкоцитов: 14.01.2020

— 5,52х10 (при норме 4-9х10 ), 22.01.2020 — 12,0х10 (при норме 4-9х10 ). Общий анализ мочи показал увеличение лейкоцитов: 22.01.2020 — 75 в п/зр (при норме до 6 в п/зр). Консультация гинеколога: нарушение менструального цикла по типу вторичной аменореи неуточненной, эрозия шейки матки, цервицит. Рекомендовано: УЗИ органов малого таза на 5-7 день менструального цикла, кровь на прогестерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол, тестостерон, мазок на атипичные клетки (цитологическое исследование отделяемого из цервикального канала).

На основании совокупности клинико-анамнестических данных был поставлен клинический диагноз: аутоиммунный энцефалит, выраженный мозжечково-пирамидный синдром с нарушением функции ходьбы. Проведено лечение в виде эфферентной терапии в сочетании с пульс-терапией ГКС: реамберин, холина альфосцерат, метопролол, плазмаферез (4 сеанса), солу-медрол (2000 мг), реабилитационные мероприятия по восстановлению позостатических функций, занятия с использованием стабилоплатформы «Стабилан 01-2-тренажер» методом биологической обратной связи для реабилитации двигательно-координационных нарушений и восстановления функции равновесия. По состоянию на 27.01.2020 отмечается умеренная положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, умеренного уменьшения выраженности шаткости при ходьбе, в неврологическом статусе отмечается умеренное уменьшение выраженности атаками, сохраняется мозжечково-пирамидный синдром. Рекомендовано наблюдение и лечение у невролога по месту жительства, гепатопротектор (Легалол), ноотроп (Цераксон), ГКС (Метипред).

Выводы:

1. Фармакотерапия, исходя из патогенеза неврологических расстройств в остром периоде, должна быть основана на ГКС в пульс-дозах [6]. Использование плазмафереза (показанием для плазмафереза является терапия аутоиммунных заболеваний, когда требуется быстрое удаление патологических аутоантител из кровотока в дополнение к другой медикаментозной терапии) уместно для улучшения клинического состояния пациента, так как по данным литературы есть положительные результаты при лечении аутоиммунного энцефалита с антителами к рецепторам NMDA [7,8,9].

2.Появление аменореи не обусловлено гиперкортицизмом у данной пациентки, следовательно, назначение ГКС уместно [10]. С целью уточнения диагноза рекомендовано определение свободного кортизола в суточной моче после восстановления гипоталамус- гипофиз-надпочечниковой оси (через 3 мес после прекращения приема ГКС).

Список литературы:

1.Фоминых В.В., Фрей Е.А., Брылев Л.В., Гуляева Н.В. Аутоиммунные энцефалиты: болезнь XXI века на перекрестке неврологии и психиатрии // Нейрохимия, том 35. - 2018. - №4. - С.

308-322.

2.Мурашко А.А. Психические нарушения при аутоиммунных энцефалитах // Социальная клиническая психиатрия, том 31. - 2021. - №1. - С. 74-79.

3.Михайлова И.Н., Трещалина Е.М., Мартиросян Д.В., Зуков Р.А., Манина И.В. Прогностическая ценность ковидных воспалительных маркеров для паранеопластического синдрома при раке яичников // Онкогинекология. - 2020. - №1(41). - С. 4-15.

4.Kolls BJ, O'Keefe YA, Sahgal AK. Autoimmune Encephalitis: NMDA Receptor Encephalitis as an Example of Translational Neuroscience. Neurotherapeutics. 2020 Apr;17(2):404-413. doi: 10.1007/s13311-020-00861-2. PMID: 32394329; PMCID: PMC7283418.

5.Platt MP, Agalliu D, Cutforth T. Hello from the Other Side: How Autoantibodies Circumvent the Blood-Brain Barrier in Autoimmune Encephalitis. Front Immunol. 2017 Apr 21;8:442. doi: 10.3389/fimmu.2017.00442. PMID: 28484451; PMCID: PMC5399040.

6.Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Беляева И.А., Мартынов М.Ю., Гусев Е.И. Аутоиммунные энцефалиты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(4):95 101.

7.Zhang Y, Gao D, Ye H, et al. Safety of plasma exchange therapy in patients with anti-NMDA receptor encephalitis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2015;95:1505–8.

8.Shahani L. Steroid unresponsive anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy successfully treated with plasmapheresis. BMJ Case Rep 2015;2015:bcr2014208823.

9.DeSena AD, Noland DK, Matevosyan K, et al. Intravenous methylprednisolone versus therapeutic plasma exchange for treatment of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: a retrospective review. J Clin Apher 2015;30:212–6.

10.Klein D. A. et al. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management //American family physician. – 2017. – Т. 96. – №. 9.

ПОЗДНИЙ РЕЦИДИВ ЛИМФОМЫ МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ: РЕФРАКТЕРНОЕ ТЕЧЕНИЕ С ТРАНСФОРМАЦИЕЙ В ДИФФУЗНУЮ В-КЛЕТОЧНУЮ

КРУПНОКЛЕТОЧНУЮ ЛИМФОМУ. ЛЕЧЕНИЕ В УСЛОВИЯХ КОМОРБИДНОСТИ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Автор: Волкова А.Ю. Научный руководитель: Бурнашева Е.В.

Ключевые слова: лимфома маргинальной зоны, MALT-лимфома, трансформация в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому, рецидив, рефрактерное течение

Введение: Наиболее распространенными вариантами индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) являются фолликулярная лимфома (ФЛ) и лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) [1]. ЛМЗ представляют собой группу злокачественных В-клеточных новообразований в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов лимфатических узлов (л/у), селезенки и лимфатических тканей. Согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором ЛМЗ является хроническая иммунная стимуляция (инфекции, аутоиммунные заболевания). Имеется доказанная связь между инфицированностью Helicobacter pylori и экстранодальной мукозоассоциированной (MALT) лимфомой желудка, вирусом гепатита С и ЛМЗ селезенки, а также MALT-лимфомами других локализаций. Выделяют три типа ЛМЗ со следующей частотой встречаемости среди НХЛ: MALTлимфома – 8% НХЛ, нодальная – 2%, селезенки – 1%, при этом заболеваемость НХЛ составляет 5-

7 случаев на 100 тыс. населения в год. MALT-лимфомы занимают около 50-70% ЛМЗ [2]. MALTлимфома может обнаруживаться практически в любом органе, но чаще всего в желудочнокишечном тракте (ЖКТ).

В 90% случаев MALT-лимфома характеризуется индолентным течением, что во многом определяет особенности в тактике ведения таких пациентов [3]. В свою очередь, трансформации MALT-лимфомы в агрессивную диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (ДВКЛ) наблюдаются достаточно редко [4], по некоторым источникам частота достигает 10% [3]. По данным исследования Kiesewetter B. и соавт. такая гистологическая трансформация (ГТ) была зарегистрирована у 12/379 пациентов (3,2%) и развивалась в среднем через 22 месяца (диапазон 6- 202 месяца) после постановки диагноза MALT-лимфомы, 6 пациентов из 12 умерли через 1,5-33 месяца после ГТ [5].

По шкале прогноза MALT-IPI наибольшее значение для безрецидивной выживаемости (БРВ) имеют три фактора: возраст 70 лет и старше, IV стадия по Ann-Arbor и повышение активности ЛДГ. Все эти факторы риска косвенно указывают на высокую вероятность ГТ ЛМЗ в ДВКЛ [3].

Говоря о роли вируса гепатита С (HCV), что актуально в ниже описанном клиническом случае, стоит упомянуть исследование Hosry J. и соавт., которые обнаружили более высокую частоту CD5позитивных и CD10-негативных В-клеток у пациентов, инфицированных HCV – ЛМЗ с данным иммунофенотипом чаще трансформировались в ДВКЛ [6]. Ученые Koike T. и соавт. столкнулись с пациентом с CD5-положительной нодальной ЛМЗ, резистентной к химиотерапии по схемам R-CVP

и R-B [7].

Клинический случай: Пациентка И. находилась в гематологическом отделении клиники РостГМУ с 11.01.2023 по 25.01.2023. Поступила с жалобами на общую слабость, утомляемость, дискомфорт в области желудка, боли в грудном, поясничном отделе позвоночника.

Анамнез заболевания: в январе 2015 на плановом СРКТ ОГК обнаружено образование средней интенсивности с луч. контурами в нижней доле правого легкого. В ГБУ РО РОКБ по подозрению на рак выполнена нижняя лобэктомия справа, лимфодиссекция. Г/а: морфоиммунофенотип соответствует ЛМЗ. ФГДС – слизистая желудка гиперемирована, отечна, острые эрозии по всем стенкам. СРКТ ОБП – признаки гепатоспленомегалии (200 и 187 мм), регионарные л/у до 20 мм.

Диагноз:

Основной (С83.8): Неходжкинская В-клеточная лимфома маргинальной зоны с экстранодальным поражением (нижняя доля правого легкого), IVВ стадия

Сопутствующие заболевания: Паст-инфекция вирусного гепатита С, степени фиброза F2-F3 по шкале Metavir. ЖКБ, хронический калькулезный холецистит. Злокачественное новообразование внутренней части шейки матки, St 1a, гр. 3. Оперативное лечение. Геморрагический васкулит, кожная форма, ремиссия. Дистальный пептический рефлюкс-эзофагит. Недостаточность кардии. Язвенная болезнь желудка, ремиссия. Хронический панкреатит, ремиссия. Алиментарноконституциональное ожирение 1 ст. (ИМТ= 31,24 кг/м2). Артериальная гипертензия 2 ст. 2 ст. риск 4. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника.

04.15: выполнено 6 курсов иммунохимиотерапии (ИХТ) по схеме R-СНОР. Далее в течение 2-х лет – монотерапия ритуксимабом. Далее – ремиссия.

Пациентка наблюдалась у гепатолога по поводу гепатита С.

Плановое СРКТ ОГК 10.19: образования нижней доли левого легкого (с положит. динамикой). В дальнейшем рестадирование не проводилось в связи с эпид. обстановкой в стране по поводу

COVID-19.

При обращении 06.21 выявили: ФГДС – лимфома тела желудка? С изъязвлением. СРКТ ОГК, ОБП – единичные очаги обоих легких; спленомегалия (143мм), неравномерное утолщ. стенки желудка; увеличение л/у бр. полости до 26мм.

09.21: у пациентки И. появились В-симптомы (в т.ч. похудание на 15 кг), дискомфорт в области эпигастрия,. ИГХ тк.желудка - морфоиммунофенотип MALT-лимфомы. Кi67 < 10%, MUM+. ФКС с полифок. биопсией г/а: хр. субатрофический колит. Верифицирован рецидив: Неходжкинская В- клеточная MALT-лимфома желудка, ст.IIЕ2.

11.21: терапия 1-й линии – антихеликобактерная, без эффекта. ИГХ, ФГДС – без изменений. 01.22: б/х крови - повышение ЛДГ, ОАК – Hb-107, эрц-4,5, ост.пок. - норма. 01.22: инфекция

COVID-19.

СРКТ ОГК: отриц. динамика - увеличение очагов S5,9,10 слева; спленомегалия (145мм), сохр. измен. в желудке и увелич. л/у. СРКТ ОГК ч/з месяц: без динамики (б/д).

03.22: терапия 2-й линии - ритуксимаб 700 мг в/в кап №4 1 раз в неделю.

На фоне терапии кратковременная положит. динамика - регресс В-симптомов. Но сразу после окончания они вернулись. К терапии добавлен преднизолон 2 таб в день - регресс В-симтоматики.

04.22: ОРВИ.

СРКТ ОГК и ОБП 05.22: фок. интерстиц. измен. правого легкого; спленомегалия, желудок б/д; гиперплазии единичных л/у бр.полости (до 9 мм); ЖКБ; ФГДС 05.22: положит динамика. СРКТ ОГК 06.22: справа в S1 новый уч. снижения пневматизации.

06.22: онкоконсилиум: с июня по август 2022 4-х курса ИХТ по схеме R-COP в качестве 3-й линии.

ПЭТ/КТ 09.22: фиксация ФДГ в желудке и легких; гепатоспленомегалия (183 мм, 151 мм). Учитывая отсутствие ремиссии (отриц дин. ПЭТ/КТ, В-симптомы), принято решение о смене

курсов ИХТ.

09.22: 1-й курс ИХТ по схеме R-В.

ФГДС: отриц.дин. Г/а: морфокартина более всего соответствует диффузной НХЛ. ИГХ 10.22: морфоиммунофенотип соответствует ДВКЛ. Верифицирована трансформация в ДВКЛ. ЭКГ 30.09.22: Без патологии.

10.22 онкоконсилиум: продолжение схемы R-В в качестве 4-й линии. 10-11.22 вып. 2-й и 3-й курсы R-В.

Учитывая жалобы (В-симптомы, дискомфорт в области желудка, боли в грудном, поясничном отделе позвоночника), зафиксировано отсутствие эффективности курсов.

12.22: ФГДС: б/д, Г/а: ДВКЛ.

12.22 и 01.23: 5-я линия: 2 курса ХТ карбоплатин+ревлимид+метилпреднизолон – положит. динамика в виде В-симптомов и болевого синдрома.

Осложнения: лейкопения, нейтропения, присоединение инфекции.

02.23 ПЭТ/КТ: фиксация ФДГ в желудке и в ректосигмоидном изгибе. Г/а тк.киш.: неспециф. Проктосигмоидит, обострение.

В настоящий момент ухудшающееся состояние пациентки облегчают симптоматической терапией болевого синдрома и В-симптомов. Решается вопрос о проведении 6-й линии ХТ.

Выводы: Данный клинический случай демонстрирует нам поздний рецидив и нетипичное, рефрактерное к ИХТ, течение ЛМЗ с трансформацией в ДВКЛ. Следовательно, при таких нестандартных ситуациях необходимо быть внимательным к деталям: выполнять расширенное ИГХ исследование (CD5+ CD10- В-лимфоциты), генетические исследования (del20q12, t11;8) [2,8]. Играют роль HCV и Helicobacter pylori в анамнезе, а, значит, важна соответствующая специфическая терапия [2,6]. Следует подчеркнуть, что высокий риск по шкале MALT-IPI является одним из предикторов трансформации [3]. Учитывая рефрактерность рецидива ЛМЗ к терапии ритуксимабом, возможно применение обинутузумаба, эффективность которого описывается в рандомизированном исследовании III фазы GADOLI [9], а для консолидации результата проведение лучевой терапии [2].

Наличие коморбидности (ожирение, артериальная гипертензия, фиброз печени), осложнений основного заболевания и его терапии создают дополнительные объективные трудности в проведении интенсивного лечения, поэтому, к сожалению, часто в подобных случаях остается лишь паллиативная помощь. Необходимо коллегиальное решение по тактике ведения пациента консилиумом специалистов.

Список литературы:

1.Бабичева Л.Г. Новое в лечении фолликулярной лимфомы/лимфомы маргинальной зоны (по материалам конгресса Американской ассоциации гематологов - 2020). Современная Онкология. 2021; 23 (1): 172-184. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200748.

2.Бабичева Л.Г., Тумян Г.С., Кравченко С.К. Лимфома маргинальной зоны // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. Поддубной И.В, Савченко В.Г., Каприна А.Д.

2020. P. 7 – 8.

3.Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Татарникова С.А., Беляева А.В., Ковригина А.М., Гемджян Э.Г., Звонков Е.Е. Эффективность первичной эскалации иммунохимиотерапии у больных MALT-лимфомами высокого риска: результаты пилотного исследования // Клиническая онкогематология. 2018. №4. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-338-348.

4.Васильев В.И., Городецкий В.Р., Чальцев Б.Д. и др. Трансформированный вариант диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы желудка у пациентки с сочетанием