гематология

-отсутствие спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцитопенией;

-присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных аутоантител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

ИТП - это заболевание, которое наиболее часто (40% случаев) является причиной геморрагического синдрома у детей.

Заболевание, как правило, начинается в детском возрасте, причем в ран-

нем и дошкольном периоде дети заболевают приблизительно в 2 раза чаще, чем в школьном возрасте. До 10-летнего возраста ИТП встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, а после 10 лет и у взрослых она наблюдается в

3 раза чаще у лиц женского пола.

Частота возникновения новых случаев ИТП составляет 10-125 на 1000000

взрослого и детского населения в год (Ващенко Т.Ф. и др., 1999).

Этиология и патогенез

Этиология ИТП остается невыясненной. Название ИТП подчеркивает спонтанность заболевания и первичность основного симптома - тромбоцитопе-

нии. По современным представлениям к ИТП всегда приводит иммунопатоло-

гический процесс, при котором антитела вырабатываются против собственного неизменного антигена тромбоцитов. Об этом свидетельствуют развитие тром-

боцитопенической пурпуры спустя 2-3 недели после перенесенного заболева-

ния и наличие антитромбоцитарных антител в крови больных и на тромбоци-

тах.

В настоящее время наиболее вероятным считается, что в основе ИТП ле-

жит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену тромбо-

цитов. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммун-

ного ответа организма на определенную группу антигенов. Считается, что то-

лерантность к собственным антигенам создается в эмбриональный период, что приводит к способности организма отличать “ свое” от “ чужого”.

В-лимфоциты специализируются на связывании и узнавании растворимых,

свободных антигенов, в то время как Т-лимфоциты отвечают за узнавание чу-

жеродных клеток. Главным звеном в системе “ узнавания” является наличие на всех ядросодержащих клетках антигенов главного комплекса гистосовмести-

мости (МНС - HLA-комплекса), которые идентифицируются Т-клетками путем связывания с протеинами CD4 и CD8 как “ свое”. Молекулы HLA-комплекса презентируют Т-лимфоцитам либо эндогенные (ауто- или вирусные) антигены,

либо метаболизированные экзогенные, главным образом бактериальные анти-

гены. При экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутоде-

терминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих “ чужие” детерминанты. Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами-супрессорами. При дефиците или нарушении функции супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинает-

ся аутоиммунный процесс.

Существуют различные предположения о механизме нарушения супрес-

сорной функции лимфоцитов:

-генетически обусловленный дефект функции Т - супрессоров;

-наличие антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функ-

цию Т - супрессоров (Sakane Т. и соавт., 1979);

- торможение супрессорной функции лимфоцитов вследствие высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, возникающей при приеме ряда лекарственных препаратов. (Ten Е. М. и соавт., 1976).

Компоненты системы комплемента также принимают участие в патогене-

зе ИТП. Большинство ayтоантител не фиксируются комплементом, но если это происходит, болезнь протекает тяжелее за счет внутрисосудистой, комплемент-

опосредованной деструкции тромбоцитов. Суммируя данные о роли системы комплемента в разрушении тромбоцитов при ИТП, можно выделить 2 патоге-

нетических пути. В первом случае в присутствии опсонизированных антитела-

ми тромбоцитов происходит активизация макрофагов, прикрепление к их мем-

бране тромбоцитов через СЗb фракцию комплемента и фагоцитоз тромбоцитов.

При втором варианте - СЗb компонент комплемента непосредственно взаимо-

действует с мембраной тромбоцитов, вызывая их лизис без участия макрофагов

(Донюш Е.К., 1999).

Важное значение в деструкции нагруженных антителами тромбоцитов имеет состояние системы фагоцитирующих макрофагов. У ряда больных ИТП определяется повышенный уровень макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке крови. Доказано, что это повышение не является вторичным феноменом в ответ на массивное разрушение тромбоцитов. Оказа-

лось, что повышение уровня M-CSF у больных ИТП коррелирует с тяжестью ТП, приводя к усилению мононуклеарного фагоцитоза и развитию рефрактер-

ности к терапии кортикостероидами за счет модуляции Fc-рецепторов моноци-

тов.

Участие селезенки при ИТП не сводится лишь к синтезу антитромбоци-

тарных антител, являющихся в основном иммуноглобулинами класса IgG. Се-

лезенка является местом деструкции опсонизированных иммуноглобулинами тромбоцитов, системой фагоцитирующих моноцитов как в присутствии ком-

племента, так и без него. У больных ИТП количество иммуноглобулина Ig на тромбоцит в 200 раз превышает число молекул иммуноглобулина Ig на поверх-

ности тромбоцита здорового человека. В основе патогенеза ИТП лежит повы-

шенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ре-

тикуло-эндотелиальной системы.

Макрофаги селезенки - место разрушения тромбоцитов как у здоровых,

так и у больных ИТП. “ Если у здоровых селезенка - кладбище, у больных -

бойня тромбоцитов” (Evans T. , 1955).

Значительные изменения происходят и в сосудистой стенке. Во-первых,

при ИТП снижается содержание тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелиальных клеток. Во-вторых,

из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов под действием антитромбоцитарных антител, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.

Определенная роль в развитии ИТП отводится также наследственной предрасположенности, передаваемой по аутосомно-доминантному типу каче-

ственной неполноценности тромбоцитов.

Аутоиммунизация по отношению к собственным тромбоцитам может воз-

никнуть под действием ряда причин: перенесенные вирусные (корь, краснуха,

ветряная оспа) инфекции, реже бактериальные; персистенция вирусов CMV, EBV, парвовирус 19, профилактические прививки, психические и физические травмы, переохлаждение, интоксикации, аллергические состояния, радиация,

прием медикаментов, т.е. всех факторов, которые вызывают изменения в им-

мунной системе.

Наиболее распространенное и известное заболевание в группе иммунных тромбоцитопений - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (АИТП). Аутоиммунный про-

цесс обозначается, как идиопатический, если причину аутоагрессии выявить не удается, и как симптоматический, если он является следствием другого основ-

ного заболевания.

Геморрагии у больных ИТП обусловлены тромбоцитопенией, нарушением резистенции сосудистой стенки в связи с выпадением ангиотрофической функ-

ции тромбоцитов и снижением сократительной способности сосудов за счет понижения уровня сератонина крови - вазоконстриктора, содержащегося в тромбоцитах. Кровоточивость поддерживается также невозможностью образо-

вания полноценного сгустка - нарушением ретракции.

Клинические проявления заболевания весьма разнообразны и зависят от числа тромбоцитов в периферической крови. Практически значимо снижение числа тромбоцитов менее 100000 /мкл, хотя кровоточивость появляется при их снижении менее 50000 /мкл, а угроза особенно серьезных геморрагий возника-

ет при числе тромбоцитов менее 30000 /мкл. Геморрагический синдром прояв-

ляется множественной петехиально-синячковой кожной сыпью, кровоизлия-

ниями на слизистых оболочках, кровотечением из слизистых оболочек.

Заболевание начинается остро с появления геморрагического диатеза или постепенно при хроническом течении. Характерными чертами кожных и под-

кожных кровоизлияний у больных ИТП являются:

-полиморфность (наряду с разной величины экхимозами, почти всегда имеются и петехиальные высыпания);

-полихромность (одновременно можно обнаружить на коже геморрагии различной окраски);

-несимметричность расположения;

-спонтанность возникновения и неадекватность их степени внешнего воз-

действия.

Кожные кровоизлияния могут иметь вид экхимозов, они чаще наблюдают-

ся на передних поверхностях конечностей, туловище, часто бывают кровоиз-

лияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания возникают на ногах,

иногда на лице, конъюктиве, на губах. Появление кровоизлияний в области ли-

ца считается серьезным симптомом, который указывает на возможность крово-

излияния в головной мозг, сетчатку глаз.

Кровоизлияния на слизистых оболочках можно обнаружить более чем у половины больных. Различные по размерам, форме, количеству они хорошо видны на слизистой ротовой полости, миндалинах, на задней стенке глотки.

Наиболее часто у детей наблюдаются кровотечения из слизистой оболочки полости носа. Кровотечения из десен менее обильны. После удаления зуба кро-

вотечение при тромбоцитопении возникает сразу же после вмешательства в от-

личие от поздних, отсроченных кровотечений при гемофилии. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидиви-

рующих кровотечений при гемофилии.

Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гемату-

рия, кровохарканье.

Удевочек пубертатного периода возможны тяжелые мено- и метроррагии.

Убольных ИТП нет характерных изменений внутренних органов; темпе-

ратура тела, как правило, нормальная. Иногда отмечается тахикардия, обуслов-

ленная анемией, систолический шум на верхушке и в т. Боткина, ослабление I

тона.

Увеличение размеров селезенки не характерно и скорее исключает диаг-

ностику болезни ИТП. Не типичны кровоизлияния в суставы.

Осложнения. В случае значительного снижения числа тромбоцитов воз-

растает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагиче-

ской анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при острой ИТП и 3% - при хро-

нической) внутричерепные кровоизлияния (Баркаган З.С., 1988; W. Moughby M. 1981). Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженно-

сти кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, сли-

зистой полости рта, кровоизлияния в склеру; кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20000 /мкл: резкое беспокойство и плач ребен-

ка.

Течение заболевания. У большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее.

Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку анти-

тромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3-6 месяцев. У де-

тей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10

лет, как правило, хроническая ИТП, а у детей до 1 года - только острая; хрони-

ческая ИТП в грудном возрасте - проявление другого заболевания.

Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоци-

топении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1-2

месяцев.

Таблица 5

Классификация ИТП у детей

По клинической картине различают “ сухие” ( имеется только кожный ге-

моррагический синдром) и “ влажные” ( пурпура в сочетании с кровотечениями)

пурпуры (табл. 5).

По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 мес.) и хрониче-

ские формы ИТП (Мазурин А.В., 1971; Crosby W., 1975).

Последние подразделяются на варианты:

-с редкими рецидивами;

-с частыми рецидивами;

-непрерывно - рецидивирующие.

Острая форма ИТП чаще встречается в детском возрасте. Пик заболевае-

мости приходится на возрастной интервал от 2 до 8 лет, мальчики заболевают с той же частотой, что и девочки, геморрагический синдром возникает внезапно,

в 80-90% случаев через 2-3 нед после вирусной инфекции или иммунизации.

При снижении числа тромбоцитов менее 150000 /мкл в течение 6 и более месяцев заболевание считается хроническим. Хроническая ИТП, как правило,

начинается постепенно, не имеет связи с вирусной инфекцией или другим про-

воцирующим агентом, хотя в 10-23% случаев манифестирует как острая форма.

Вероятность, что речь идет о дебюте хронической ИТП, у детей увеличивается в следующих случаях: длительность заболевания более 2-4 нед до момента по-

становки диагноза, число тромбоцитов более 50000 /мкл, ребенок женского по-

ла, возраст старше 10 лет.

Предсказать острое или хроническое течение ИТП сложно, но можно вы-

делить факторы, способствующие хронизации процесса (Цимбал И.Н., 2000):

- неадекватная терапия ГК - начальная доза менее 2 мг/кг в сутки, дли-

тельность курса ГК в полной дозе менее 3 недель;

-переливание тромбомассы;

-вирусная персистенция;

-хронические очаги инфекции;

-пубертатный период;

-социально-бытовые факторы, определяющие эмоциональный статус больного.

По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию

(отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохра-

няющейся тромбоцитопении), клинико-гематологическую ремиссию.

Критерии гематологического ответа.

1.Полный гематологический ответ определяется при увеличении числа тромбоцитов более 150 х 10 9/л.

2.Частичный гематологический ответ:

-при увеличении числа тромбоцитов до 50 -150 х 10 9/л;

-при увеличении числа тромбоцитов до 30 -50 х 10 9/л у больных с тром-

боцитопенией менее 20 х 10 9/л до начала терапии.

3. Отсутствие ответа на терапию, если число тромбоцитов увеличивается менее чем на 15 х 10 9/л при сохранении геморрагического синдрома.

Лабораторные исследования

1. Общий анализ крови:

- снижено число тромбоцитов, вплоть до их полного отсутствия. У значи-

тельного числа больных обнаруживаются морфологические изменения тром-

боцитов, анизоцитоз и пойкилоцитоз; - анемия и ретикулоцитоз (больше 1%) наблюдаются у детей, страдающих

обильными и часто повторяющимися кровотечениями. Анемия обычно нормо-

хромного характера; - содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное.

2. Время кровотечения, определенное по методу Дьюка (N = 2-4 мин), а

особенно по методу Айви (N = 8 мин) часто бывает удлиненным. Свертывае-

мость крови обычно не нарушена.

3. Ретракция кровяного сгустка значительно снижена или вообще отсутст-

вует. Индекс ретракции у здорового ребенка составляет 0,3-0,5. Сгусток легко разрывается и неполноценен. Потребление протромбина начинает снижаться при количестве тромбоцитов ниже 50000 /мкл.

4. Исследования костного мозга (миелограмма, мегакариоцитограмма) де-

лается в первые дни госпитализации до начала лечения. В пунктате костного мозга обнаруживается нормальное или повышенное число мегакариоцитов.

Много молодых форм с круглыми ядрами и синей цитоплазмой. Повторно стернальная пункция делается при отсутствии гематологической ремиссии.

5. Определение антиген-специфичных антитромбоцитарных антител:

- метод Диксона, основанный на определении количества антител класса

IgG, ассоциированных с тромбоцитами;

-определение антител к мембранным гликопротеинам тромбоцитов с по-

мощью моноклональных антител; - определение антител в сыворотке крови иммуноферментным методом.

6. Для уточнения механизма тромбоцитопении используется тест на опре-

деление уровня плазменного гликокалицина. Гликокалицин является раство-

римым продуктом протеолиза gpIb мембраны тромбоцита. 7. По индивидуальным показаниям:

-иммунологическое обследование (антинуклеарный фактор, клеточный иммунитет);

-при недостаточной эффективности терапии у больного с острой ИТП,

частых ее обострениях, у часто болеющих детей следует проводить бактерио-

вирусологическое обследование (хламидиоз, иерсиниоз, ЦМВ, герпес, антиге-

ны вирусного гепатита, парвовирус В19 и т.д.), поскольку известна персистен-

ция указанных возбудителей.

8.Ультразвуковое исследование печени, селезенки.

9.Группа крови, резус-принадлежность.

10.Обследование на гельминтозы, анализ кала на скрытую кровь.

11.Контроль за уровнем эндогенного сахара и сахара в моче в период ле-

чения преднизолоном.

12. Ребенок должен быть проконсультирован стоматологом, отоларинго-

логом, гинекологом.

Дифференциальный диагноз.

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает исключение у больного аплазии кроветворения, гемобластоза.

Для клинической картины гипопластической анемии характерны блед-

ность, общая слабость, быстрая утомляемость, сердцебиение; геморрагии в ви-

де петехиальных высыпаний на коже, носовые кровотечения. Нередки лихо-

радка, пневмонии, отиты, пиелиты, нарастающая интоксикация. Наследствен-

ные гипопластические анемии сочетаются с врожденными аномалиями разви-

тия. В периферической крови отмечаются панцитопения, ускоренная СОЭ. В

миелограмме - уменьшено количество миелокариоцитов, мегакариоциты могут