гематология

Таблица 4

Дифференциальная диагностика анемий по количеству ретикулоцитов

Морфологическое описание эритроцитов дает следующую информа-

цию:

- появление сфероцитов - характерно для наследственного сфероцитоза,

АИГА, момента криза при дефиците Г-6-ФД, анемии при нестабильном гемо-

глобине (в зависимости от анамнеза и биохимических исследований делают пробу Кумбса, тест ОРЭ, определяют тельца Гейнца, активность Г-6-ФД, про-

водят тесты на стабильность гемоглобина); - эллиптоциты - наследственный эллиптоцитоз, намного реже - ЖДА, та-

лассемия, мегалобластная анемия, миелофиброз, миелофтиз, МДС, дефицитом

пируваткиназы;

- серповидные клетки - серповидноклеточная болезнь;

- мишеневидные - талассемия, гемоглобин С, заболевания печени (пред-

полагает проведение электрофореза гемоглобинов, исследование функции пе-

чени);

- шизоциты (фрагментация эритроцитов) - тромботические микроангио-

патические гемолитические анемии, иммунные васкулиты, поврежденные сер-

дечные клапаны, эклампсия, маршевая гемоглобинурия, тяжелые травмы, тя-

желые гемолитические кризы;

-акантоциты - заболевания печени, абета-липопротеинемия;

-стоматоциты - врожденный и приобретенный стоматоцитоз;

Если признаков гемолиза нет, производятся:

-исследование обмена железа (ЖДА, АХБ, СБА, талассемия);

-определение содержания фолиевой кислоты и витамина В 12.

Среди всех гемолитических анемий наиболее распространена болезнь Минковского-Шоффара или наследственный микросфероцитоз. Частота встре-

чаемости 2,2:10 000 населения (Мосягина Е.Н., 1960; Калиничева В.И., 1983).

Чаще болеют мальчики 1,4:1,0. Наследуется по аутосомно - доминантному типу в 73% наблюдений (Мак Кьюсик В., 1976), остальные 27% - это результат ауто-

сомно-рецессивного типа наследования или спонтанных мутаций.

В основе заболевания лежит генетически детерминированный дефект бел-

ков мембраны эритроцита, дефицит или нарушение функциональных свойств белков - спектрина, анкирина. Наиболее часто (70-95%) встречается дефицит спектрина. Тяжесть заболевания, а также степень сфероцитоза коррелирует со степенью дефицита спектрина. Это нарушение ведет к повышенной проницае-

мости мембраны Er для ионов Na. Компенсация избыточного притока ионов Na

может быть достигнута только путем ускоренного гликолиза и синтеза АТФ для катионного насоса. Эта метаболическая компенсация возможна в общей циркуляции крови, но она несостоятельна в синусах селезенки (рис. 3).

Рис. 3. Схема патогенеза наследственного сфероцитоза

Эритроциты при движении на уровне селезенки начинают испытывать ме-

ханическое затруднение, в связи с чем они длительно задерживаются в красной пульпе, подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцен-

трация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные ус-

ловия обмена в селезенке способствуют повреждению мембраны и выходу ци-

топлазмы, что еще более увеличивает сферичность клетки и содействует фор-

мированию стадии микроцитов. Повышенная концентрация Нв и вязкость ци-

топлазмы, изменение электролитного обмена, уменьшенный внутриклеточный рН микросфероцитов приводят к ригидности эритроцитов, которые теряют способность изменять форму в межсинусных пространствах селезенки и секве-

стируются в ней.

Клиническая картина чрезвычайно вариабельна, от бессимптомных форм до тяжелой, угрожающей жизни гемолитической анемии. Чаще диагнос-

цируется средне-тяжелая форма анемии.

Клиника заболевания может проявиться в любом возрасте. Установлено,

что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое его течение. Основными клиническими симптомами болезни являются: блед-

ность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия. Интенсивность желтухи раз-

лична и определяется уровнем непрямого билирубина в крови. У ряда больных иктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится из-

вестное выражение Шоффара "… они более желтушны, чем больны." Отличи-

тельной чертой желтухи является отсутствие желчных пигментов в моче (ахо-

луричность), но отмечается уробилинурия. При длительном течении возможно образование желчных камней и увеличение печени, особенно у детей раннего возраста. У старших детей могут быть печеночные колики, обусловленные камнями в желчных протоках; редко трофические изменения на голенях.

При раннем начале заболевания и тяжелых частых кризах появляются из-

менения скелета, особенно со стороны черепа, что обусловлено эритроидной костно-мозговой гиперплазией; наблюдается отставание в физическом разви-

тии. Обращает на себя внимание высокий уровень различных стигм дизэм-

бриогенеза: аномалии зубов, готическое небо, синдактилия, аномалии ушных раковин и т.д.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, спленомегалия выражена незна-

чительно. При среднетяжелой отмечается умеренная анемия с некомпенсируе-

мым гемолизом и эпизодами желтухи, спленомегалия. При тяжелой форме -

выраженная анемия, при которой могут быть необходимы гемотрансфузии,

желтуха, спленомегалия.

Осложнения болезни.

I. Гемолитический криз возникает спонтанно или провоцируется инфек-

ционными заболеваниями, вакцинацией, приемом лекарств, при воздействии химическими веществами, стрессовой ситуации. Симптоматика криза опреде-

ляется анемией, гипоксией и усиленной экскрецией желчных пигментов. В пе-

риод криза резко усиливается гемолиз, и организм не в состоянии быстро вос-

полнить необходимое количество эритроцитов и перевести образующийся в избытке непрямой билирубин в прямой. Клинический синдром билирубиновой интоксикации характеризуется: иктеричностью кожи и слизистых, повышени-

ем температуры до 38-40°С за счет распада клеток. В момент криза могут быть боли в животе, тошнота, рвота, расстройства стула; головная боль, головокру-

жение. В некоторых случаях - появление судорог у детей раннего возраста.

Анемический синдром проявляется резкой бледностью кожи и слизистых обо-

лочек. Нередко кожа принимает восковидный оттенок, затем появляется жел-

тушность. Нарастает слабость, адинамия, появляется одышка. Возможны изме-

нения со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ сердца,

тахикардия, систолический шум на верхушке. Во время криза увеличивается размер селезенки. Селезенка плотная, гладкая, болезненная. Могут быть ин-

фаркты селезенки, периспленит. Окраска кала в момент криза интенсивная из-

за резкого увеличения стеркобилина.

II. Наряду с наиболее типичными гемолитическими кризами у больных с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка обострение болезни может протекать в виде так называемого арегенераторного криза с симптомами ги-

поплазии красного ростка костного мозга.

Дифференциально-диагностические критерии арегенераторного криза следующие (Калиничева В.И., 1983):

1.Возникают у больных с длительным и тяжелым течением процесса в возрасте от 3-х до 11 лет, длительность криза от 4-5 дней до 2 недель;

2.Начало более острое, чем при гемолитических кризах. Провоцируется,

как правило, парвовирусной инфекцией. Повышение температуры, резкая ади-

намия, могут быть обмороки, нарастающая бледность кожи.

3. Обнаруживается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер.

4.Увеличение селезенки незначительно, и ее увеличение не соответствует тяжести анемического криза.

5.Анемия гипохромная, цветовой показатель 0,76, среднее содержание Нв

вэритроцитах снижено. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожаю-

щую жизни форму.

6. В начальной фазе и на высоте криза отмечается отсутствие ретикулоци-

тарной реакции вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из перифери-

ческой крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения, уменьшается количество лейкоцитов, отсутствует билирубинемия.

7. При арегенераторных кризах угнетается функция костного мозга с пре-

имущественным поражением эритроидного ростка.

Обратимый характер арегенераторного криза в отличие от истинной апла-

зии, объясняет декомпенсацию эритропоэза как результат усиленного распада

Er и тормозящего влияние селезенки на костный мозг (вторичный гиперспле-

низм). Подтверждением этому является развитие не только анемии, но и лейко-

пении и тромбоцитопении (Алексеев Г.А., 1970).

III. Желчнокаменная болезнь. У детей до 10 лет камни в желчном пузыре встречаются примерно в 5% случаев, у взрослых процент возрастает до 40-50%,

в более старшей возрастной группе до 55-75%. Примерно 50% камней - рентге-

нонегативны, поэтому для диагностики рекомендовано ежегодное ультразвуко-

вое исследование органов брюшной полости.

IV. Костные нарушения, в основном костей черепа, наблюдаются у детей с тяжелой формой наследственного сфероцитоза вследствие возникновения но-

вых очагов кроветворения.

V. У отдельных больных могут возникнуть язвы на голенях, хронический эритематозный дерматит.

VI. У длительно трансфузируемых больных может развиться вторичный

гемосидероз.

Диагностика заболевания:

1. Периферическая кровь. При морфологичеком исследовании эритроци-

тов выявляются микросфероциты, являющиеся основным маркером заболева-

ния. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах 5-10% до аб-

солютного большинства. Установлено, что чем больше количество сфероцитов,

тем интенсивнее гемолиз. Выраженность сфероцитоза уменьшается при желе-

зодефиците, при сочетании с таласемией.

2.Средний диаметр эритроцитов снижен. Эритроцитометрическая или кривая Прайса-Джонса смещена влево, растянута.

3.Анемия нормохромная, микроцитарная. Перед кризами преобладают сфероциты, после криза ретикулоциты. Эритроциты - полихроматофильные.

Если гемолиз компенсирован, анемии может не быть, но ретикулоциты опреде-

ляются всегда.

4. Ретикулоцитоз от 6-8% до 50-60% после кризов, возможна полихрома-

зия ретикулоцитов.

5. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормально, но после криза воз-

можен лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг, ускорение СОЭ.

6. Тест осмотической резистентности эритроцитов практически всегда снижен. Для подтверждения диагноза особенно важно обнаружить значитель-

ное понижение минимальной стойкости красных клеток крови. Может быть нормализация осмотической резистентности, так как выбрасываются молодые эритроциты. Необходимо учитывать, что осмотическая резистентность может быть снижена и при иммунных гемолитических анемиях:

- min 0,6 - 0,7% NaCl (N 0,44-0,48%);

- max 0,25 - 0,3% NaCl (N 0,32%).

7. Костный мозг. Изменение миелограммы типично для гемолитических анемий: гиперплазия эритроидного ростка, соотношение лейко-

эритробластическое изменено за счет увеличения эритроцитов. Могут преобла-

дать полихроматофильные и базофильные нормоциты.

8. Тесты, подтверждающие гемолиз: увеличение уровня билирубина, осо-

бенно непрямой фракции, уровня ЛДГ, щелочной фосфатазы. Содержание гап-

тоглобина снижено.

9. Электрофорез белков мембраны эритроцитов в сочетании с их количе-

ственным определением позволяют окончательно и достоверно поставить ди-

агноз наследственного сфероцитоза.

Дифференциальная диагностика проводится при отсутствии данных на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях. У новорож-

денных исключаются гемолитическая болезнь, фетальный гепатит, атрезия желчевыводящих путей, симптоматические желтухи. В раннем и старшем воз-

расте необходимо исключить вирусный гепатит, аутоиммуную гемолитиче-

скую анемию, несфероцитарные гемолитические анемии, а также наследствен-

ные коньюгационные желтухи.

В первую очередь необходимо установить или отвергнуть факт гемолиза.

Клинические проявления гемолиза заключаются в желтушности склер,

слизистых и кожных покровов, увеличении селезенки и, реже, печени, темном цвете кала. Повышение числа ретикулоцитов, уровня непрямого билирубина, 1

и 2 фракции ЛДГ, уробилиногена мочи, снижение гаптоглобина более харак-

терны для внутриклеточного гемолиза. Внутрисосудистый гемолиз также имеет перечисленные признаки, но доминирующими факторами являются по-

вышение свободного гемоглобина плазмы и гемоглобинурия, которые регист-

рируются в течение первых 8-20 часов гемолиза. Следует помнить, что уровень билирубина может быть нормальным при компенсированном гемолизе, интен-

сивном диурезе.

Для гемолитической анемии, кроме анемического синдрома и высокого ретикулоцитоза, присущи гипербилирубинемия с преобладанием билирубина неконъюгированного и, в большинстве случаев, повышенный уровень сыворо-

точного железа. При этом, как правило, бывает резко увеличенная плотная се-

лезенка. В миелограмме - гиперплазия красного ростка. Имея эти признаки в

случае анемии, можно считать, что речь идет об анемии гемолитической, ибо такого сочетания не бывает при других видах анемий (железодефицитной,

витамин - B12, фолиево-дефицитной, апластических) и желтухах. Более слож-

ным, а нередко невозможным, является различие отдельных гемолитических анемий.

Легче диагностируются мембранопатии. Они связаны с нарушением фор-

мы эритроцита, которое просматривается в обычных мазках периферической крови больных, и без труда можно сориентироваться в сторону микросфероци-

тоза, овалоцитоза, акантоцитоза. После дополнительных исследований осмоти-

ческой резистентности эритроцитов по Dacie, эритрометрической кривой Прайс-Джонса, периферической крови (ретикулоцитоз), биохимических дан-

ных (гипербилирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина)

диагноз вырисовывается полностью. Большое значение в диагностике имеет анамнез: дети с мембранопатиями эритроцитов являются гетерозиготами, на-

следуя болезнь от матери или отца по доминантному типу аутосомно.

Постоянный внутрисосудистый гемолиз, характерен для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы - Микели), сопровождается вы-

ведением железа с мочой, что приводит к сидеропении и гипохромии эритро-

цитов. Таким образом, при обнаружении гипохромной анемии, сочетающейся с сидеропенией при наличии гемолиза, необходимо подумать о болезни Марки афавы - Микели и исключить (или подтвердить) ее. Болезнь Маркиафавы -

Микели - это приобретенная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцита, пока неустановленного генеза. Мембрана такого эрит-

роцита весьма чувствительна к воздействию комплемента и антител, кислой среды и тромбина. Больные жалуются на желтушность склер и кожных покро вов, мочу темного цвета. Болезнь протекает кризами, возникающими чаще по-

сле перенесенных ОРЗ, инфекций и интоксикаций. В связи с внутрисосудистым гемолизом, кроме гипербилирубинемии, у больных повышается свободный ге-

моглобин плазмы. Гемоглобин может проходить через почечный фильтр - воз-

никает гемоглобинурия, а кроме того и гемосидеринурия, влекущая за собой дефицит железа в сыворотке крови и гипохромию эритроцитов. Для ПНГ ха-

рактерны положительные специфичные кислотная (проба Хема) и сахарозная пробы.

Энзимодефицитные гемолитические анемии тоже семейные, однако рас-

познать их гораздо труднее, чем другие гемолитические анемии. В эритроците ферментов гораздо больше, чем мы можем определить. Если распознана гемо-

литическая анемия, не сфероцитарная и не гемоглобинопатия, но она явно се-

мейная, - можно подозревать энзимопатию. Недоказанные энзимопатии оста-

ются пока “ гемолитическими” или “ несфероцитарными” анемиями. Аутоим-

мунные гемолитические анемии доказываются с помощью положительной пробы Кумбса.

Энзимодефицитные гемолитические анемии провоцируются лекарствен-

ными препаратами, обладающими окисляющими свойствами, замедляющими восстановление и так сниженного в своей концентрации глютатиона, что резко обостряет гемолиз эритроцитов. При диагностике анемии с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах в них обнаруживают тельца Гейнца. В периферической крови определяют также осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазию и анизо-

пойкилоцитоз с высоким ретикулоцитозом. Характерна анемия с лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов на фоне желтушности, увеличения печени, реже се-

лезенки. Выражен признак явного внутрисосудистого гемолиза - гипергемог-

лобинемия. Сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина.

Гемоглобинопатии — анемии с наследственным нарушением синтеза ге-

моглобина (талассемия или мишеневидноклеточная анемия, серповиднокле-

точная анемия). Чтобы отличить талассемию от других гемолитических ане-

мий, нужно прежде всего иметь хорошо собранный анамнез, который свиде-

тельствует о заболевании одного или обоих родителей β-талассемией. При ис-