гематология

-RF>0,8;

-количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-

дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл;

-отсутствуют транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

-полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у

него всех 4 критериев.

Группа высокого риска (HR.G) отличается:

-наличием бластов в периферической крови на 8-й день после 7-дневной преднизолоновой профазы более 1000 в 1 мкл;

-наличием транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;

-отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Пациенты с медиастинальной опухолью всегда причисляются к группе среднего риска, даже тогда, когда фактор риска <0,8. Если медиастинальная опухоль на 33-й день полностью не исчезла, но уменьшилась на 30% от исход-

ной величины, то терапия продолжается согласно фазе 2 протокола 1. Если че-

рез неделю после протокола 1 при компьютерной томографии обнаруживается остаточная медиастинальная опухоль, то она удаляется и исследуется на нали-

чие лейкозных инфильтратов. В случае, когда остаточные лейкозные инфильт-

раты не устанавливаются, терапия по группе среднего риска доводится до кон-

ца. Если же лейкозные инфильтраты имеют место, то продолжение терапии ве-

дется согласно терапевтическому протоколу группы высокого риска, где пер-

вый блок HR - 1 упраздняется. Если медиастинальная опухоль на 33-й день ос-

тается и составляет более 30% первоначального объема, то пациент причисля-

ется к группе высокого риска.

Терапевтические протоколы. Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела пациента. У грудных детей назна-

чаемая доза уменьшается в первые 6 месяцев жизни до 2/3, с 7 до 12 месяцев до

3/4 дозы, рассчитанной на поверхность тела. Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и рассчитываются соответственно дозы препаратов. При интралюмбальных инъекциях и при об-

лучении головы дозировка осуществляется в соответствии с возрастом.

Терапия больных со стандартным и средним факторами риска следующая.

Программа ALL-BFM-2000. Протокол I (рис. 10).

Первая фаза. Преднизолон назначается из расчета 60мг/м2 внутрь с 1-го по 28-й день, затем снижение дозы каждые 3 дня. При внутривенном введении преднизолона доза его увеличивается в 3 раза. У пациента с высокой начальной массой лейкозных клеток и/или выраженной органомегалией начальную дозу необходимо назначать из расчета 20 мг/м 2, до снижения уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 20-10 9/л, чтобы избежать острого синдрома рас-

пада бластов.

В зависимости от клинического ответа на терапию (уменьшение органов),

лабораторных показателей (уменьшение числа лейкоцитов, содержания моче-

вой кислоты, мочевины, креатинина, калия) дозу преднизолона нужно быстро увеличивать до окончательной (60 мг/м2) не позднее 5-го дня терапии. Накопленная суммарная доза преднизолона в первые 7 дней не должна превысить 210 мг/м2.

Рис. 10. Протокол I программы ALL-BFM-2000.

Метотрексат интралюмбально назначается в дни 0/1, 15, 29-й. Возрастные дозы: <1года - 6 мг; >1 года < 2 лет - 8 мг; >2 лет <3 лет - 10 мг; >3 лет - 12 мг.

При начальном поражении ЦНС метотрексат интралюмбально вводится дополнительно на 8 и 21-й день, в этом случае во время всех пункций (кроме первой - диагностической в 0/1 день) интралюмбально вводятся 3 медикамента соответственно возрасту.

Винкристин - вводится в дозе 1,5 мг/м2 внутривенно (макс. доза 2 мг) на

8, 15, 22, 29-й день.

Рубомицин - вводится из расчета 30 мг/м2 внутривенно капельно в тече-

ние 1 часа на 8, 15,22, 29-й день. Перед первым введением рубомицина делают-

ся ЭКГ и эхография сердца.

L-Аспарагиназа (L-ASP) - вводится в дозе 5000 ед/м2 внутривенно ка-

пельно в течение 1 часа на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й день. Возможны тя-

желая аллергическая реакция, гипергликемия и нарушение свертывания крови.

Необходимо проводить лабораторный контроль свертывания крови (фибрино-

ген, ATIII, плазминоген), уровня сахара. При развитии анафилаксии возможна замена на эрвиназу.

Вторая фаза. Условия для начала фазы 2 протокола I следующие: полная ремиссия в костном мозге, менее 5 % бластов в миелограмме; при начальном поражении ЦНС - полная ремиссия в ЦНС; при медиастинальной опухоли -

уменьшение размеров опухоли до 30% ее начальной величины; удовлетвори-

тельное общее состояние; отсутствие тяжелой инфекции; креатинин в пределах возрастной нормы; лейкоциты более 2-10 9/л; гранулоциты - более 0,5-10 9/л;

тромбоциты больше 50-10 9/л.

Циклофосфан (ЦФ) - вводится в дозе 1000 мг/м2 внутривенно капельно в течение часа на 36-й и 64-й день лечения. Контроль диуреза и профилактика цистита проводятся следующим образом: гидратация 3000 мл/м2 за 24 часа;

фуросемид из расчета 0,5 мг/кг внутривенно на 6 и 12-й час после циклофосфа-

на; месна (урометоксан) - 400мг/м2 внутривенно на 0,4 и 8 часу от начала инфу-

зии циклофосфана.

6-Меркаптопурин (6-МП) - 60 мг/м2 в сутки внутрь, 36-63-й дни лечения.

Общая кумулятивная доза 6-МП должна составить 1680 мг/м2 (28-60 мг/м2).

Цитозар (ARA-C) - 75 мг/м2 в сутки внутривенно в виде 4-дневных бло-

ков: 38, 39,40, 41-й день; 45, 46, 47, 48-й день; 52, 53, 54, 55-й день и 59, 60, 61, 62-й день. После начала ARA-C блок желательно не прерывать. Если начало

ARA-C блока откладывается или он прерывается, одновременно прекращается

прием 6-МП. Выпавшее лечение 6-МП нужно подтянуть до общей плановой кумулятивной дозы, равной 1680 мг/м2.

Метотрексат интралюмбально вводится в соответствующей возрасту дозе

(фаза 1) в начале второго (45-й день) и четвертого (59-й день) блоков цитозара.

Пациенты с начальным поражением ЦНС получают вместе с метотрексатом цитозар и преднизолон интралюмбально.

Программа ALL-BFM-2000. Протокол М (рис. 11).

Начинается через 2 недели после завершения протокола 1. Основные ус-

ловия для начала этого протокола: отсутствие инфекций; лейкоциты больше

1,5-10 9/л; гранулоциты больше 0,5-10 9/л; тромбоциты больше 50-10 9/л.

Рис. 11. Протокол М программы ALL-BFM-2000.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 мг/м2 в течение 8 недель c 1-

го по 56-й день протокола.

Метотрексат назначается в дозе 5 г/м2 1/10 общей дозы вводится в тече-

ние 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 23,5 ч путем длительной ин-

фузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й день от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг/м2 внутривенно струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейково-

рина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25

ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице. (Норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л.)

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной ин-

фузии МТХ в возрастной дозировке.

Программа ALL-BFM-2000. Протокол II (рис. 12).

Рис. 12. Протокол II программы ALL-BFM-2000.

Первая фаза. Проводится через 2 недели после протокола М. Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее

общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты больше 2,5-10 9/л;

гранулоциты больше 1-10 9/л; тромбоциты больше 100-10 9/л.

Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь с 1-го по 22-й день от начала протокола,

затем дозу уменьшают каждые 3 дня на 1/3 до полной отмены.

Винкристин 1,5 мг/м2 - 4 внутривенных введения 8, 15, 22, 29-й день с интервалом в 1 неделю (макс. доза 2 мг).

Доксарубомицин (DОХ) 30 мг/м2 инфузия в течение 1 часа 8, 15, 22, 29-й

день. Перед 1-м и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиогра-

фическое исследования: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа 10000 ЕД/м2 - инфузия в течение 1 часа на 8, II, 15, 18-й

день.

Вторая фаза. Условия для начала 2-й фазы протокола II: отсутствие ин-

фекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лей-

коциты больше 2-10 9/л; гранулоциты больше 0,5-10 9/л; тромбоциты больше

50-10 9/л.

Циклофосфан 1000 мг/м2, инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в прото-

коле 1.

6-Тиогуанин (6-TG) 60 мг/м2 внутрь в 36-49-й дни, всего 14 дней.

Цитозар (ARA-C) 75 мг/м2 внутривенно ежедневно двумя блоками через

4 дня; 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA- C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой сум-

марной дозы 840 мг/м2.

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й

день от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение го-

ловы начинается с 38 дня протокола II. Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения ЦНС.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия проводится в те-

чение 2 лет (общая длительность XT 2,5 года от начала лечения) двумя препа-

ратами. 6-Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь, ежедневно. Метотрексат 20 мг/м2

внутрь 1 раз в неделю. В день приема метотрексата необходимо контролиро-

вать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживающей терапии в за-

висимости от уровня лейкоцитов.

Таблица 22

Больные HRG после 33-го дня от начала XT-лечения ведутся по рецидив-

ным протоколам лечения ОЛЛ.

Осложнение цитостатической терапии можно разделить на специфиче-

ские и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают ха-

рактерные осложнения: винкристин – нейротоксичность (невриты, параличи,

атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормо-

на, алопецию; рубомицин – кардиотоксичность (кардиомиопатия-тахикардия,

трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспа-

рагиназа – аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, пораже-

ния печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; цикло-

фосфан – геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекват-

ной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть ин-

фекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются уг-

нетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоци-

топении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вы-

званный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотокси-

ческая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), пораже-

ния печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кар-

диомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмо-

ния), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой ки-

слотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсив-

ной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрас-

тных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг,

разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мо-

чевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яи-

чек – нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначе-

ния тестостерона.

Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агрануло-

цитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA

Детям с анемией и Hb менее 70 г/л и гематокритом ниже 30% переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 109/л) и наличии геморрагического синдрома пе-

реливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учиты-

вая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назна-

чают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки,

разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают).

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного факта широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуется.

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга.

Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг,

совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достиже-

нии первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с им-

муноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препарата-

ми (например, гидропероксициклофосфамидом) и вводят больному.