гематология

90, цезия -137 (М. П. Павлова, 1996). Влияние ионизирующей радиации на воз-

никновение лейкозов считается установленным.

Вирусная теория происхождения лейкозов доказана для большинства экспериментальных лейкозов птиц, грызунов, некоторых млекопитающих. От-

носительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заме-

тить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лим-

фомы Беркетта и ретровируса HTLV (human T-cell limphotropic virus) в разви-

тии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровиру-

сов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нор-

мальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны генетическим локусам клеток человека,

в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зре-

ния, что гены нормальных клеток человека, гомологичны вирусным онкогенам,

выполняют определенные жизненно важные функции, но становятся потенци-

альными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом.

Поэтому такие гены в клетках человека принято называть проонкогенами. В

настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют проонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтиче-

ских, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содер-

жится фермент обратная транскриптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее переписывает всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки, встраивается в ее геном и таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации кле-

ток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онко-

генами - факторов роста (тромбоцитарного и эпидермального; тирозин, серии и трианинкиназы).

Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии.

Известно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами ха-

рактерна также для таких наследственных заболеваний, как анемия Фанкони,

синдром Клайнфельтера, наследственная нейтропения, наследственная телеан-

гиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича.

Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (проонкогенов), что приводит к по-

следующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

Наследственная предрасположенность играет определенную роль в разви-

тии лейкозов. Об этом свидетельствуют высокая частота (25%) развития лейко-

за у близнецов (Harrison и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных острым лимфолейкозом в 4 раза превыша-

ет риск в популяции (Н.А. Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип на-

следования заболевания.

Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свиде-

тельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.

У большинства пациентов причину развития лейкоза установить не удает-

ся.

Патогенез. О патогенетической сущности лейкозов известно, что лейкоз -

это опухоль. В основе его лежит первичная патология клеток кроветворения,

сопровождающаяся нарушением процессов их дифференцировки, возникнове-

нием клонов опухолевых (лейкозных) клеток. В настоящее время подтверждена роль мутации и определены признаки клоновости патологических клеток при лейкозах: первичная мутация возникает только в одной гемопоэтической клет-

ке - предшественнице. При этом последняя утрачивает способность к нормаль-

ному созреванию, из нее возникает клон мутантных клеток, живущих по зако-

нам опухолевой прогрессии. Доказательством клоновой природы лейкозов яв-

ляется обнаружение в кариотипе большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 2002). Прогрессирующая пролиферация этих клеток приводит к поражению органов кроветворения и уменьшению плацдарма нормального гемопоэза.

Учение о развитии лейкозного процесса, понятие об опухолевой прогрес-

сии при лейкозах ввел А. И. Воробьев в 1965 г. В настоящее время это учение разработано применительно ко всем формам лейкоза. Определены характерные для гемобластозов этапы развития; первый - образование доброкачественной моноклоновой опухоли. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани.

Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и по-

этому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) му-

тировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повтор-

ным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опу-

холевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутации, опухоль становится поликлоновой и приоб-

ретает черты злокачественной (рис. 8).

Предполагается, что подавление нормального кроветворения происходит вследствие существующей обратной связи между коммитированными (зависи-

мые, подчиненные) и стволовыми клетками. Стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных клеток до определенного уровня.

Патогенез острого лейкоза

Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост)

↓

Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома

↓

Рис. 8. Схема патогенеза острого лейкоза (Румянцев А.Г.)

При лейкозах же большинство бластов обладает свойствами нормальных коммитированных, ограниченно полипотентных или унипотентных клеток -

предшественников кроветворения и, следовательно, может подавлять диффе-

ренцировку нормальных стволовых клеток. Отсюда понятно угнетение нор-

мального кроветворения при нарастании бластоза (А. И. Воробьев, М.Д. Брил-

лиант, 1985).

Свойство бластных клеток при острых лейкозах нашло отражение в виде утраты ферментной специфичности. Клетки становятся морфологически и ци-

тохимически недифференцируемыми по принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Это происходит в виде:

1) изменение ядра и цитоплазмы лейкозных клеток (вместо круглых появ-

ляются клетки неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплаз-

мы). Любой бластной клетке присущи три основных свойства: базофилия ци-

топлазмы (голубой цвет), присутствие в ядре четко очерченных голубоватых ядрышек (нуклеол), нежная структура хроматина ядра (Г. И. Козинец и соавт., 1998). Различают три типа бластов:

- бласты I типа характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим со-

отношением (больше 1), отсутствуют цитоплазматические гранулы, хорошо видны нуклеолы в ядре, хроматин нежный, не конденсированный;

- бласты II типа сходны с бластами I типа, но уже видны отдельные при-

знаки дифференциации. В цитоплазме обнаруживаются мелкие азурофильные гранулы, количество их обычно меньше 20. Ядро локализуется центрально,

ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое. Структура хроматина ядра -

нежная;

- бласты III типа отличаются от бластов II типа наличием более чем 20

гранул в цитоплазме. При III типе ядерно-цитоплазматическое соотношение ниже, чем у бластов I типа, ядро расположено центрально. Клетки классифици-

руются как промиелоциты, если появляются следующие морфологические осо-

бенности: ядро располагается эксцентрично, хроматин начинает конденсиро-

ваться, определяется хорошо развитый аппарат Гольджи, цитоплазматические гранулы прикрывают ядро, ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое.

2) способности лейкозных клеток расти вне органов гемопоэза ( пролифе-

раты из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозго-

вых оболочках), в различных органах они неравноценны и представляют раз-

ные этапы прогрессии; 3) скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под контроля цито-

статического воздействия (а также лучевого, гормонального); 4) нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в перифериче-

скую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.

Этапы, опухолевой прогрессии - это этапы злокачественности лейкоза. В

основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического аппарата лей-

козных клеток, которым свойствен переход из неактивного состояния в актив-

ное. Раскрытие этапов лейкозного процесса имеет большое практическое зна-

чение, ибо главный его смысл заключается в поисках цитостатических препа-

ратов, адекватных каждому этапу злокачественности.

Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механиз-

мов защиты. Известно, что в организме человека постоянно происходит мута-

ция клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутировавшая клетка, харак-

теризующаяся изменением генетического кода тут же распознается иммунной системой как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты способствует развитию у больных лейкозами раз-

личных инфекционно-воспалительных заболеваний.

Классификация лейкозов у детей (Н.А. Алексеев, И.В. Воронцов)

Формы лейкоза у детей

1. Острый лейкоз. 2. Хронический лейкоз.

Форма и вариант острого лейкоза

1.Лимфоидная форма: лимфобластный лейкоз; плазмобластный лейкоз.

2.Миелоидная форма: миелобластный; промиелоцитарный; миеломоно-

цитарный; монобластный; эритромиелоз; базофильноклеточный; эозинофиль-

ный.

3.Мегакариобластный лейкоз.

4.Недифференцированный: с бластными клетками, дифференцирующи-

мися в лимфобласты; с бластными клетками, дифференцирующимися в мие-

лобласты; недифференцируемый вариант острого лейкоза (с бластными клет-

ками со стабильными негативными цитохимическими реакциями).

Фаза (период)

1. Первично-активная фаза:

-начальный период;

-период выраженных клинико-гематологических проявлений;

-терминальный период.

2.Период ремиссии.

3.Период рецидива.

Синдром нейролейкоза.

Форма нейролейкоза. Менингиальная. Энцефалитическая. Менинго-

энцефалитическая. Менинго-энцефаломиелитическая. Энцефаломиелитиче-

ская. Диэнцефальный синдром. Миелитическая. Эпидурит. Плексит. Полира-

дикулоневрит

Клиническая симптоматика острого лейкоза зависит от степени угнете-

ния нормального кроветворения и выраженности внекостномозговых проявле-

ний. Трудно указать другое подобное заболевание, при котором симптоматика была бы столь разнообразна, как при остром лейкозе. Это неоднократно под-

черкивалось патоморфологами и клиницистами-гематологами. П.А. Бархаш писал: "Каждый случай острого лейкоза столь разнообразен, что должен быть описан". Следует подчеркнуть, что абсолютно патогномоничных симптомов острого лейкоза не существует, это особенно относится к начальному периоду заболевания. Можно выделить следующие варианты начального периода ост-

рого лейкоза:

- острое начало заболевания - наблюдается у 1/2 больных и характеризует-

ся высокой температурой тела, выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания,

как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное за-

болевание, а при болях в животе принимают за острый аппендицит. При ост-

ром начале заболевания правильный диагноз острого лейкоза обычно устанав-

ливается не ранее 2-3 недель после появления первых симптомов; - начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями на-

блюдается у 10% больных и характеризуется кровотечением различной локали-

зации (носовым, десневым, желудочно-кишечным и др.), появлением геморра-

гических высыпаний на коже; - медленное начало - характеризуется развитием неспецифического сим-

птомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением рабо-

тоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах,

незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморраги-

ческими проявлениями и появлением небольших геморрагий на коже в виде синяков. При медленном начале заболевания правильный диагноз ставится обычно через 4-6 недель, и решающую роль при этом играет исследование пе-

риферической крови; - бессимптомное (скрытое) начало - наблюдается у 5% пациентов, общее

состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное,

при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не об-

наруживается, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови.

Начальный период характеризуется различной продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. Периоды ухудшения сменяются кратковременным улучшением.

Стадия развернутой клиники острого лейкоза - это следствие интен-

сивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и вы-

раженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выра-

женную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела,

головную боль, бледность, увеличение лимфатических узлов.

Клинически симптоматику развернутого периода заболевания можно сгруппировать в следующие основные синдромы: гиперпластический или про-

лиферативный, геморрагический, анемический, костно-суставной, интоксика-

ционный, иммунодефицитный.

Реже встречаются легочно-плевральный и сердечно-сосудистый синдро-

мы.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тка-

ней. Он характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов,

печени и селезенки. Лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, без-

болезненные, подвижные, неспаянные между собой и окружающей тканью. У

одних лимфатические узлы выражены повсеместно размерами от 1,0 х 2,0 до

3,0 х 4,0 см, у других обнаруживаются изолированные конгломераты в области шеи, в подмышечной области, средостении, в брюшной полости. Наиболее час-

то увеличиваются лимфоузлы в области шеи. Выраженное увеличение лимфа-

тических узлов в средостении может привести к сдавлению верхней полой ве-

ны и нарушению оттока крови в правое предсердие с развитием синдрома верхней полой вены: одышкой, цианозом, отечностью шеи, набуханием шей-

ных вен. Для гиперпластического синдрома характерны также гиперплазия де-

сен и развитие тяжелого язвенно-некротического стоматита, что наблюдается при тяжелом течении процесса и расценивается как неблагоприятный диагно-

стический признак. При этом происходит язвенно - некротическое поражение миндалин, слизистой оболочки полости рта, распространяющееся на глотку,

пищевод. Миндалины увеличиваются, становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание.

Лейкозная инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза, а также при развитии бластного криза у больных хро-

ническим миелолейкозом, и может быть диффузной или очаговой. Более зако-

номерна диффузная лейкозная инфильтрация. При остром миелоидном лейкозе наиболее характерно расположение лейкемических инфильтратов в периваску-

лярных пространствах, в то время как при остром и хроническом лимфолейко-

зе - преимущественно в портальных полях. Гепатомегалия также может быть результатом гипертрофии гепатоцитов при лейкемии. При пальпации опреде-

ляется плотная консистенция печени, поверхность ее обычно гладкая, редко

имеется ее болезненность. Печень может выступать на 3-7 см ниже края ребер-

ной дуги. Функциональная способность печени нарушена в различной степени.

Иногда, несмотря на значительную гепатомегалию, функция ее страдает незна-

чительно. Наиболее важным проявлением тяжелой печеночной дисфункции является желтуха, при этом следует учитывать ее различный генез. Желтуха может быть обусловлена присоединением вирусного гепатита, бактериального холангита, токсическим влиянием цитостатической терапии. Одной из причин желтухи может быть обструкция желчевыводящих путей увеличенными лим-

фоузлами, а также гемолиз эритроцитов.

Лейкозная инфильтрация селезенки в виде ее увеличения разной степе-

ни выраженности наблюдается почти у всех больных острым лейкозом. При остром миелобластном, реже - при лимфобластном лейкозе, могут развиваться инфаркты селезенки в связи с нарушением кровотока в ней за счет лейкозных инфильтратов и агрегатов клеток. Инфаркт селезенки проявляется интенсив-

ными болями в области левого подреберья, увеличением селезенки, появлени-

ем шума трения брюшины над поверхностью селезенки. Инфаркт селезенки легко распознается с помощью метода ультразвуковой диагностики.

Увеличенные мезентериальные лимфатические узлы могут вызывать боли в животе.

Появляется выраженная болезненность при поколачивании костей за счет развития субпериостальных лейкемических инфильтратов. На коже появляются лейкозные инфильтраты в виде лейкемидов - распространенных красновато-

синеватых папулообразных бляшек.

Тяжелым проявлением гиперпластического синдрома являются также вы-

раженная болезненная инфильтрация яичек и поражение нервной системы -

нейролейкемия.

Геморрагический синдром наблюдается у 50-60% больных с острым лейкозом и является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности