Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

микробную активность» (англ. Antimicrobial E ectiveness Testing). Используемая для изготовления ЛП упаковка и средства укупорки оцениваются по показателю стерильной целостности (англ. Sterile product-package integrity) — этот показатель характеризует герметичность упаковки, надежность укупорки (недопущение потери части ЭЛП), а также способность упаковки сдерживать микробную контаминацию продукта из внешней среды в соответствии с главой USP 1207 «Оценка целостности упаковки — Стерильные продукты» (англ. Package Integrity Evaluation — Sterile Product).

Аналогично главе USP 795, на момент проведения настоящего исследования на рассмотрении находились поправки в главу USP 797 [122]. Новая редакция должна была ввести третью категорию ЭЛП, для которой предусмотрены более длительные BUD, обязательное тестирование на стерильность и содержание эндотоксинов, а также дополнительные требования к обучению и проверке персонала, очистке оборудования и помещений, мониторингу микробиологической среды, то есть создавалась трехуровневая модель оценки рисков контаминации изготавливаемых ЛП.

Инъекционные ЭЛП второй категории, изготовленные из одного или нескольких нестерильных компонентов с BUD, требующими проведения теста на стерильность (см. табл. 4), а также инъекционные ЭЛП третьей категории, изготовленные из одного или нескольких нестерильных компонентов, в обязательном порядке должны были бы проходить испытание на содержание бактериальных эндотоксинов в соответствии с главой USP 85 «Бактериальные эндотоксины» (англ. Bacterial Endotoxins). Инъекционные ЭЛП второй категории, изготовленные из одного или нескольких нестерильных компонентов с BUD, не требующими тестирования на стерильность, также, в соответствии с текстом новой редакции главы USP 797, необходимо было бы проверять на наличие бактериальных эндотоксинов.

Максимальные BUD для третьей категории ЭЛП устанавливались согласно табл. 5, при этом у аптечных организаций возникали обязательства по самостоятельному исследованию таких рецептур на стабильность или же привлечение к таким изысканиям аутсорсинговых лабораторий — при определении BUD для ЭЛП третей категории запрещалось оперировать данными научной литературы. Изменения BUD для первой и второй категории ЭЛП в планируемой

81

Таблица 5 — Планируемые BUD для стерильных ЭЛП третьей категории

к введению редакции главы USP 797 от 1 сентября 2021 года не были предусмотрены.

Однако поправки [122] в главы USP 795 и 797, предложенные в 2019 году, привели к дискуссии между профильными ассоциациями и регулятором относительно их научной обоснованности [134, 135, 136], что в очередной раз подчеркивает роль саморегулируемых некоммерческих организаций в развитых системах здравоохранения. Так, Альянс производственных аптек (англ. Alliance for Pharmacy Compounding) в ответ на новые редакции документов представил отчет [137], обосновывая свою позицию относительно измененных BUD, раскритиковал поправки за отсутствие доказательств необходимости внесения корректировок в действующие положения глав и выдвинул свои предложения по внесениям изменений в главы USP. В частности, для нестерильных водосодержащих растворов без консервантов предусмотрен 14-дневный BUD при условии хранения ЭЛП в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C — в подобной формулировке исключается возможность хранения таких изготовленных ЛП при комнатной температуре, что существенно снижает комплаентность пациентов к терапии ЭЛП и противоречит многочисленным исследованиям стабильности подобных рецептур [138, 139, 140]. 1 ноября 2022 были приняты финальные формулировки по-

82

правок [141], где в пояснительной записке констатировался факт рассмотрения более 1400 комментариев к новой ревизии документа от 1 сентября 2021 года. Изменения станут обязательными для всех аптечных и медицинских организаций с 1 ноября 2023 года.

Одним из важных элементов деятельности производственных аптек на североамериканском рынке является индивидуальная фасовка (англ. Repackaging) лекарственных препаратов. Так, FDA наделяет производственные аптеки таким правом в связи со следующими причинами:

−необходимость применения в клинической практике ЛП меньших доз и количеств зарегистрированных стерильных ЛП, недоступных на коммерческом рынке;

−снижение вероятности возникновения ошибок, связанных

снабором дозы и фасовке ЛП медицинским персоналом из флакона при оказании медицинской помощи пациенту;

−возможность снижения объемов ЛП, подлежащих утилизации, а также устранение возможного вторичного использования остатков (повторное введение в оборот), что в целом может способствовать рационализации использования ЛП;

−возможность обеспечить для медицинского персонала удобство использования ЛП;

−снижение негативного влияния на медицинский персонал высокоактивных и токсичных веществ, входящих в состав лекарственных препаратов;

−сокращение общих затрат на лекарственную терапию и повышение точности в прогнозировании запасов лекарственных препаратов.

Примеры фасовки включают в себя все возможные виды ЛП, в том числе биологического происхождения, разнообразные по агрегатному состоянию лекарственные формы (таблетки, капсулы, крема, мази и др.), предназначенные для обеспечения потребностей МО. При этом АО допускается осуществлять фасовку ЛП до получения рецепта, но фактический отпуск должен осуществляться на основании рецепта или наличия информации в медицинской карте пациента (письменный заказ). При регистрации ЛП, если производитель планирует реализацию ЛП с последующей фасовкой в аптечной организации, устанавливается требование о необходимости провести испытания на стабильность «в режиме реального времени» — при

83

определенных условиях хранения, тем самым продемонстрировав регулятору стабильность, сравнимую с лекарственной формой в отпускаемой из аптеки упаковке [142].

Фасовка зарегистрированных твердых лекарственных форм осуществляется из «больших емкостей» (контейнеров) в индивидуальную упаковку, в том числе с аппликаторами, которые позволяют наносить необходимое количество ЛП на слизистые оболочки. Одним из эффективных механизмов доставки ЛП являются пероральные пены, которые могут применяться для дозирования средств от кашля, для ухода за полостью рта, в том числе при необходимости применения добавок кальция, антацидов, витаминов и других фармацевтических субстанций, а также особенно эффективны для педиатрических и гериатрических пациентов [143, 144]. Помимо стандартных пластиковых или алюминиевых туб (банок) с крышкой, ежедневно использующиеся в медицинской практике мягкие лекарственные формы (мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, растворы, недозированные аэрозоли для нанесения на кожу и др.), поставляются в медицинские организации или отпускаются пациентам в пластиковых тубах с калиброванным пластиковым аппликатором [145, 146, 147], которые также позволяют отмерить необходимую дозу ЛП и обеспечивают удобство применения как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.

В соответствии с Законом FDCA к изготовлению ЛП в АО не относятся какие-либо операции с зарегистрированными лекарственными препаратами, предусмотренные инструкцией по медицинскому применению, в том числе фасовка ГЛФ, для которой FDA выпустило соответствующие руководства [148, 149, 150]. BUD на расфасованные ЛП устанавливают исходя из сроков годности, указанных производителем в маркировке ГЛФ, либо согласно главам USP 795 и 797. Однако стоит акцентировать внимание на том, что в США индивидуальную фасовку лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, может осуществлять любая аптечная организация в соответствии с главой USP 1146 «Практика упаковки — Индивидуальная фасовка твердого лекарственного препарата для перорального применения» (англ. Packaging Practice — Repackaging a Single Solid Oral Drug Product into a Unit-dose Container). В любом случае, фасовка, индивидуальное дозирование, восстановление (разведение) высокоопасных ЛП как аптечными, так и медицинскими организациями

84

должно осуществляться с соблюдением требований глав USP 795, 797 и 800 [151, 152].

Аптеки типа 503B при изготовлении ЛП должны соблюдать Правила cGMP, к которым FDA дополнительно выпустило соответствующее руководство [153], где последовательно приводятся разъяснения относительно отдельных положений Правил cGMP, а также оговариваются некоторые исключения из указанных правил (далее — Руководство 503B).

Положения Руководства 503В последовательно разъясняют требования Правил cGMP, а также вводят исключения из указанных правил в части определения сроков годности ЭЛП и подхода к контролю качества изготавливаемых ЛП относительно готовых лекарственных форм.

В USP отсутствует глава, описывающая отбор проб произведенных ГЛФ фармацевтическими предприятиями и изготавливаемых аптечными организациями ЛП. Правилами cGMP установлено, что каждый производитель должен разработать свою программу отбора проб, которая должна быть валидирована. FDA в своих разъяснениях отдельных положений Правил cGMP подчеркивает, что для осуществления контроля качества не является обязательным требованием использование всего объема изготовленного

и(или) произведенного ЛП — достаточно определенного отобранного объема или взятой навески готовой продукции, при этом количество анализируемых единиц продукции не имеет весомого значения [154].

При проведении химического контроля качества Руководство 503B допускает определение только качественного состава ЭЛП для нестерильных лекарственных форм в зависимости от объема серии

иметода используемого анализа, показателя активности воды, а также типа исходного сырья, однако каждая шестидесятая изготовленная единица экстемпорального лекарственного препарата или его часть должны быть подвергнуты полному химическому контролю качества, при этом если производственная аптека изготавливает небольшие серии ЭЛП объемом менее шестидесяти штук, количество изготовленных форм суммируется. При определении достаточного объема химического контроля качества для стерильных лекарственных форм дополнительными факторами выступают: BUD, наличие или отсутствие финальной стерилизации, тип

85

упаковки, а также используемое в процессе изготовления ЭЛП оборудование (автоматизированные системы или ручной процесс).

При определении BUD для нестерильных ЭЛП используют подход, основанный на оценке объема серии изготавливаемых ЛП, а также на показателе активности воды. Если размер серии менее 5000 единиц экстемпоральных лекарственных препаратов, BUD может быть установлен в диапазоне от 14 до 180 суток (табл. 6). В случае если количество ЭЛП в планируемой к изготовлению серии превышает 5000 единиц продукции, то аптечная организация обязана провести самостоятельное исследование на стабильность или привлечь к такому изысканию аутсорсинговую лабораторию — в таком случае определяемый BUD не может превышать 12 месяцев.

Таблица 6 — Допустимый диапазон BUD для серии нестерильных ЭЛП объемом менее 5000 единиц для аптек типа 503В.

1.2. Анализ подходов к регулированию деятельности по изготовлению лекарственных препаратов в Европейском союзе:

опыт и ключевые особенности

Термином, используемым в нормативных правовых документах Европейского союза (далее — ЕС), в отношении изготовления ЛП является «приготовление» (англ. Preparation), сопоставимое с термином законодательства США «компаундирование» и понятием,

86

используемым в ФЗ-61 — «изготовление». Последнее так же, как и в подразделе 1.1 первой главы, будет применяться в дальнейшем тексте монографии.

На 47-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, которая состоялась в 1994 году, была принята резолюция WHA47.12 «О роли фармацевтических работников в осуществлении пересмотренной лекарственной стратегии Всемирной организации здравоохранения» (англ. Role of the pharmacist in support of the WHO revised drug strategy). В соответствии с текстом резолюции признавалась ключевая роль фармацевтических работников (англ. Pharmacists) в общественном здравоохранении, а также выражалась обеспокоенность недостаточным уровнем развития фармацевтических услуг в большинстве стран мира [155]. Параллельно нарастающему уровню осознания возникшей проблемы, в 1992 году Международная фармацевтическая федерация (англ. The International Pharmaceutical Federation, далее — FIP) разработала руководство по оказанию фармацевтических услуг под наименованием: «Надлежащая аптечная практика в общественных и больничных аптечных учреждениях» (англ. Good pharmacy practice (GPP) in community and hospital settings). На протяжении последующих четырех лет реализовывалась процедура согласования окончательного текста руководства надлежащих аптечных практик (англ. Good pharmacy practice, GPP, далее — НАП) между Всемирной организацией здравоохранения (далее — ВОЗ), FIP, а также правительствами стран — участников ВОЗ. Финальная версия документа была опубликована в 1996 году [156].

В 1998 году Фармацевтической группой Европейского союза (англ. Pharmaceutical Group of the European Union, PGEU) были выпущены европейские Правила НАП «Надлежащая аптечная практика в Европейском союзе» (англ. Good pharmacy practice in Europe, далее — Правила НАП ЕС) [157]. Документ выделяет четыре основных практических вектора развития фармацевтической помощи, а также подробно описывает каждый из них:

−просветительская работа, пропаганда здорового образа жизни;

−фармацевтическое консультирование пациентов в отношении безрецептурных препаратов, без обращения к врачу;

−обеспечение правильного применения рецептурных препаратов и изделий медицинского назначения;

−управление качеством доступной информации о лекарственных препаратах, включая формуляры ЭЛП.

87

Правила НАП ЕС рекомендуют использовать цикл управления Деминга (англ. Plan-Do-Check-Act, PDCA) при разработке странами Европейского союза собственных национальных стандартов НАП, что сближает надлежащую аптечную практику с системой менеджмента качества [158, 159, 160, 161, 162].

В 2006 году ВОЗ совместно с FIP выпустила руководство «Развитие фармацевтической практики: фокус на пациента» (англ. Developing pharmacy practice: A focus on patient care), которое функционально расширило фармацевтическую деятельность с отпуска населению ЛП до оказания фармацевтической помощи — ответственного обеспечения лекарственной терапией пациентов с целью достижения четко выраженных исходов такого лечения для улучшения и поддержания качества жизни. Руководством закреплялись обязательства фармацевтических работников не только за своевременный отпуск ЛП, но также и по оказанию фармацевтических услуг, ориентированных на пациента, например, таких как фармацевтическое консультирование (в том числе перенаправление к необходимому врачу), терапевтическое обучение (для пациентов с хроническими заболеваниями), парентеральное введение ЛП и проведение скрининговых тестов на территории АО, изготовление лекарственных препаратов и др. [163, 164, 165, 166, 167].

Руководство по надлежащим аптечным практикам было обновлено в 2011 году и получило название «Совместное руководство FIP/ВОЗ по надлежащей аптечной практике: стандарты качества фармацевтических услуг» (англ. Joint FIP/WHO guidelines on good pharmacy practice: standards for quality of pharmacy services, далее — Стандарт НАП ВОЗ) [168]. Стандарт НАП ВОЗ конкретизирует цель аптечной (фармацевтической) практики, которая заключается в улучшении здоровья и помощи пациентам с проблемами со здоровьем при приеме назначенных ЛП. Документ является рамочным и описывает основные принципы оказания фармацевтической помощи фармацевтическими работниками (доступность ЛП, пропаганда здорового образа жизни, обеспечение качества фармакотерапии и т. п.), а также их ключевые роли и минимальные требования к национальным стандартам НАП:

1.Изготовление, получение, хранение, распределение, применение, отпуск и утилизация ЛС и медицинских изделий.

2.Эффективное управление лекарственной терапией.

88

3.Повышение квалификации и улучшение профессиональных навыков фармацевтических работников.

4.Совершенствования методов управления в системе здравоохранения.

Национальные стандарты должны относиться к главным элементам оказания фармацевтических услуг надлежащего качества

вкаждой системе здравоохранения. Стандартом НАП ВОЗ установлено, что все процедуры, которые осуществляются в АО, должны подлежать документированию и на каждую совершаемую операцию необходимо предусмотреть наличие советующего документа, описывающего подробный алгоритм действий фармацевтических работников (СОП).

Как и в США, в странах Европы ЭЛП выписывались в 80% случаях от всех ЛП рецептурного отпуска, обращаемых на рынке до 1950-х годов [169]. На протяжении второй половины XX века на фоне развития промышленного производства ГЛФ наблюдалось постепенное снижение потребности в деятельности АО, связанной с изготовлением ЛП, как по требованиям медицинских организаций, так и по рецептам, что привело к ослаблению профессиональной подготовки фармацевтических работников [170].

Первая европейская директива в отношении ЛС была принята

в1965 году [171]. Ее положения не затрагивали деятельность производственных аптек. Спустя четверть века, в 1989 году, были приняты поправки, закрепившие понятие ЭЛП [172]. В частности, п. 4 и 5 ст. 1 Директивы Совета ЕС 65/65/EEC от 26 января 1965 г. «О сближении положений, установленных законодательными, нормативными и административными актами, относительно лекарственных средств» (англ. Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by Law, Regulation or Administrative Action relating to proprietary medicinal products) определяли следующие виды изготавливаемых ЛП:

− магистральная рецептура (англ. Magistral formula) — ЭЛП, изготовленные по рецепту, состав которых отсутствует в Европейской фармакопее (англ. European Pharmacopoeia, далее — Ph.Eur.);

− официнальная рецептура (англ. O cinal formula) — ЭЛП, изготовленные для конкретного пациента, и на которые существуют частные фармакопейные статьи в Ph.Eur.

89

Указанная классификация продублирована без изменений в Директиве Европейского парламента и Совета Европейского союза 2001/83/ЕС от 6 ноября 2001 г. «Кодекс о лекарственных препаратах для медицинского применения» (англ. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use, далее — Директива 2001/83/ЕС) [173], которая в соответствии со ст. 2 распространяется на лекарственные препараты, производство, изготовление и обращение которых осуществляется на территории государств — членов ЕС. При этом в соответствии с п. 1 и 2 ст. 3. Директивы 2001/83/ЕС положения о государственной регистрации (ч. 1 ст. 6 Директивы 2001/83/ЕС) так же, как и требование о наличии лицензии на производство (ч. 1 ст. 40 Директивы 2001/83/ЕС) или оптовую продажу и хранение ЛП (ч. 1. ст. 77 Директивы 2001/83/ ЕС) не распространяются на ЭЛП. Аналогичные исключения предусмотрены ОФС «Лекарственные препараты» (англ. Pharmaceutical preparations) Ph.Eur.: «Лекарственные препараты представляют собой лекарственные средства, обычно состоящие из фармацевтических субстанций, которые могут быть объединены со вспомогательными веществами, изготовленные или произведенные в виде лекарственной формы, подходящей для предполагаемого применения, при необходимости после восстановления, представленные в подходящей упаковке с соответствующей маркировкой. Лекарственные препараты могут быть зарегистрированы уполномоченным органом или не зарегистрированы — изготовлены с учетом конкретных потребностей пациентов в соответствии с действующим законодательством».

Выделяют два вида изготавливаемых лекарственных препаратов, не подлежащих государственной регистрации:

−экстемпоральные препараты (англ. Extemporaneous preparations) — лекарственные препараты, индивидуально изготовленные для конкретного пациента или группы пациентов, по факту получения рецепта или требования медицинской организации;

−внутриаптечная заготовка (англ. Stock preparations) — лекарственные препараты, изготовленные впрок до получения рецепта или требования медицинской организации» [174].

Исходя из описанных положений, в некоторых государствах — участниках ЕС в целях обеспечения немедленного отпуска ЭЛП

90