Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

так и серийное изготовление ЛП, в соответствии с запросом (требованием) МО (далее — аптеки типа 503В) [105].

Глава II — «О безопасности цепочки поставок лекарственных препаратов» (англ. Drug Supply Chain Security Act, DSCSA) посвящена созданию системы отслеживания и мониторинга движения рецептурных ЛП. Данный вопрос имеет невысокий приоритет в отношении предмета настоящего исследования и будет рассматриваться в дальнейших изысканиях, посвященных развитию системы обращения изготавливаемых аптечными организациями ЛП.

Стоит отметить, что первой главой Закона DSQA также предусмотрено создание и основные принципы функционирования Консультационного комитета по изготовлению лекарственных препаратов (англ. Pharmacy Compounding Advisory Committee, далее — Комитет PCAC), в состав которого включается 14 участников (в основном фармацевтических работников и врачей) и реализуются полномочия в области научно-технического и медицинского консультирования по вопросам изготовления ЛП в соответствии с разделами 503A

и503B Закона FDCA. [106].

Всоответствии с Законом FDCA аптеки типа 503А, проходят процедуру лицензирования фармацевтической деятельности. Как

иаптеки типа 503B, они освобождаются от требований, предъявляемых к маркировке ГЛФ (в адаптации под регуляторное поле РФ — надлежаще оформленная инструкция по медицинскому применению и информация, нанесенная на вторичную и первичную упаковки), и необходимости проведения клинических исследований изготавливаемых ЛП. Однако для аптек типа 503B законодательством установлено требование на их соответствие требованиям надлежащей производственной практики (англ. Good Manufacturing Practice, далее — GMP), включая прохождение процедуры сертификации. В США положения GMP изложены в Своде федеральных нормативных актов (англ. Code of Federal Regulations) и называются Правилами действующей надлежащей производственной практики (англ. Current Good Manufacturing Practice, далее — Правила сGMP) [107, 108]. Отдельно установлено обязательство для аптек типа 503B по соблюдению требований надлежащей дистрибьюторской практики (англ. Good Distribution Practice, далее — GDP), регулирующей правила дистрибуции ЛП [109]. Стоит еще раз подчеркнуть, что Закон FDCA устанавливает требования для аптек типа 503А, обязывая

61

их иметь лицензию на осуществление фармацевтической деятельности, при этом освобождает такие виды аптек от соблюдения Правил сGMP, что схоже с действующими требованиями ФЗ-61 к деятельности производственных аптек, функционирующих на территории РФ (рис. 1). Основные различия аптек типа 503А и 503В представлены в табл. 1.

1.1.1. Историко-технический анализ развития регулирования и изменение законодательства в области изготовления лекарственных препаратов

Рецептурно-производственная деятельность АО продолжительное время не подпадала под надзор FDA и регулировалась фармацевтическими советами каждого штата США. Диверсифицированная структура управления и различия в подходах к осуществлению такой деятельности не позволяли сформировать единую нормативную правовую базу на федеральном уровне [110].

На начало 20-х годов XX века ЭЛП выписывались в 80% случаях от всех назначаемых ЛП рецептурного отпуска, обращаемых на фармацевтическом рынке США. В 1938 году был принят Закон FDCА, который наделил полномочиями FDA по осуществлению надзора за фармацевтическими производителями. При этом, согласно тексту закона, деятельность по изготовлению ЛП не подпадала под юрисдикцию FDA. Права по лицензированию и инспектированию производственных аптек оставались в компетенции аптечных советов каждого штата. Доля ЭЛП существенно сократилась к 1950-м годам — до 25%, к 1960 году составляла менее 5%, снизившись до 1% к 1970 году, что было связано с унификацией изготавливаемых рецептур и активным развитием фармацевтических производств [111].

В 1962 году были приняты поправки в Закон FDCA о необходимости соблюдения производителями ЛП требований к безопасности ЛП. Также был описан порядок предоставления достоверного объема сведений и результатов проведенных исследований эффективности и безопасности ЛП перед их введением в гражданский оборот, где, среди прочих изменений, был впервые упомянут термин «компаундинг». Изменения были связаны с инцидентом, который касался вывода на рынок Европы ЛП, содержащего в качестве фармацевтической субстанции талидомид, впоследствии приема которого,

62

Таблица 1 — Основные различия типов аптек, обладающих правом изготовления и отпуска ЛП, установленные законодательством США

63

из-за его тератогенных свойств, родилось порядка 12 000 детей с генетическими мутациями. Кроме того, той же нормой были расширены полномочия FDA по проведению фармацевтических инспекций производств ЛС на соответствие Правилам сGMP, однако аптеки не были включены в данный перечень [112].

Как отмечалось ранее, с момента подписания Закона FDCA и на протяжении более чем 50 лет деятельность по изготовлению ЛП не попадала в фокус FDA. Начиная с конца 1980-х годов наблюдалось увеличение количества АО, которые осуществляли изготовление ЛП в промышленных (крупносерийных) объемах, другими словами, аптеки явно начали осуществлять деятельность, сходную с полноценным промышленным производством ЛП и, в отличие от фармацевтических предприятий с производственной лицензией, не соответствовали требованиям надлежащих практик (Правила сGMP, оценка безопасности ЛП и т. п.).

С учетом описанных выше событий, в марте 1992 года FDA выпустило «Руководство по политике соответствия 7132.16» (англ. Compliance Policy Guide, Section 460.200, CPG 7132.16, далее — Руководство CPG) [113]. В данном документе были описаны критерии, на основании которых FDA имело право оказывать административные меры воздействия на АО, в случае если они выходят за рамки своих компетенций — осуществляют изготовление ЛП в крупносерийном масштабе, соответствующему промышленному объему ГЛФ. Несмотря на то, что в Руководстве CPG не был установлен прямой запрет на изготовление ЛП, на уровне региональных систем здравоохранения (штатов) сотрудниками FDA определялось, что ЭЛП приравниваются к так называемым «новым лекарственным препаратам» (англ. New drug) и, соответственно, согласно Закону FDCA должны были проходить весь комплекс клинических исследований. В то же время Американская фармацевтическая ассоциация (англ. American Public Health Association, APhA) дала определения понятиям «компаундирование» и «производство лекарственных средств», где под первым понималось изготовление, смешивание, соединение, фасовка или маркировка лекарственных препаратов или специальных медицинских устройств по требованиям МО или рецептам, в том числе изготовление ЛП для целей проведения научных исследований, организации образовательного процесса или проведения химических изысканий, исключая реализацию таких ЛП. Тем не менее

64

Рис. 1. Система нормативного правового регулирования деятельности производственных аптек в США

65

данные действия не привели к ожидаемому результату, так как на региональном уровне сохранилась практика различного толкования вышеобозначенных определений и положений Руководства CPG, а также Закона FDCA, что привело к регуляторному коллапсу [114].

До 1997 года вопрос статуса аптечного изготовления ЛП оставался открытым. В ноябре того же года были внесены поправки в Закон FDCA путем принятия Закона № 105-115 «О модернизации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» (англ. Food and Drug Administration Modernization Act of 1997, далее — Закон FDAMA), который включил в Закон FDCA раздел с аптеками типа 503А. Аптеки такого типа освобождались от требований к соблюдению Правил сGMP, маркировки ГЛФ, а также проведения клинических исследований. Вместе с тем устанавливались следующие требования для деятельности по изготовлению ЭЛП:

−ЛП должны быть изготовлены для конкретного пациента или

вопределенных количествах на основании истории выписанных врачом назначений или медицинской карты;

−ЛП должны быть изготовлены из одобренных (зарегистрированных) фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;

−ЛП не должны воспроизводить ЛП с отмененными регистрационными удостоверениями и изъятыми из гражданского оборота

всвязи с высоким количеством нежелательных реакций при приеме таких ЛП или их низкой фармакотерапевтической эффективностью;

−не допускается изготовление ЛП, одобренных (зарегистрированных) на территории США;

−не допускается изготавливать ЛП, внесенные в соответствующий реестр FDA, безопасность и эффективность которых невозможно гарантировать в условиях аптечного изготовления ЛП;

−если иное не предусмотрено меморандумом о взаимопонимании, заключенного между штатом США и FDA, аптечная организация не должна осуществлять отпуск ЭЛП за пределами такого штата в количествах, превышающих 5% от общего числа изготавливаемых ЛП;

−аптечной организации, как юридическому лицу, или фармацевтическим работникам, изготавливающим ЛП, запрещено рекламировать или продвигать услуги по изготовлению ЭЛП, в том числе среди профессионального сообщества.

66

Первоначальные условия раздела 503A, ограничившие права на рекламу или продвижение ЭЛП, были оспорены и признаны незаконными Верховным судом США в 2002 году (см. дело Thompson vs Western States Med. Ctr., 535 U. S. 357). Таким образом, весь раздел 503А был признан недействительным, поскольку содержал неконституционные ограничения. После вынесенного решения FDA выпустило новое руководство CPG, которое по своей сути дублировало предыдущее (Руководство CPG 1992 года) с небольшими изменениями. До 2013 года в разных штатах США продолжались судебные разбирательства в отношении правоприменительной практики Закона FDAMA [115].

В 2013 году был принят упомянутый ранее Закон DQSA, который ввел новую нормативную правовую базу, определяющую классификацию аптечных организаций и разграничение требований к изготовлению и производству ЛП. В частности, внесенные в Закон FDCA поправки коснулись пересмотра раздела 503A, введения раздела 503B и отмены требования на запрет рекламы и продвижения ЭЛП. После вступления в силу Закона DCQA отдельные штаты США ужесточили региональные нормативные акты, которые уполномочили местные аптечные советы привлекать аптеки типа 503A к ответственности за несоблюдение требований по обеспечению безопасности ЛП аптечными организациями при их изготовлении [116].

Приведенные последние поправки в Закон FDCA сопоставимы с решениями описанными в письме Росздравнадзора № 04И-516/10 от 1 июня 2010 года [53] при принятии формулировок ст. 56 ФЗ-61. Текущее состояние и организация обращения ЭЛП на фармацевтическом рынке Российской Федерации соответствует уровню технологического развития в США до 2013 года, что может говорить о большом потенциале производственных аптек. Североамериканский опыт показывает, что соответствие аптек типа 503B требованиям надлежащих практик способно обеспечить и гарантировать качество и безопасность изготовленных ЛП, сопоставимое с заводским. Высокий потенциал производственных аптек заключается и в возможностях повысить эффективность организации системы здравоохранения на современном уровне лекарственного обеспечения населения.

Сопоставляя текущее состояние и организацию обращения ЭЛП на фармацевтическом рынке Российской Федерации, можно сделать

67

вывод, что для производственных аптек требуется создание стимулов для повышения уровня технологического развития производственных аптек и совершенствование регулирования деятельности аптечных организаций, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность с правом изготовления и отпуска лекарственных препаратов.

На декабрь 2022 года в FDA зарегистрировано 79 аптек типа 503B [117].

1.1.2. Ключевые особенности деятельности по изготовлению лекарственных препаратов на североамериканском рынке

В декабре 2019 года FDA учредило Центр передового опыта в области изготовления (компаундирования) лекарственных препаратов (англ. Compounding Quality Center of Excellence, COE) [118], деятельность которого сосредоточена на повышении качества и безопасности обращения изготовленных лекарственных препаратов. Центр взаимодействует и сотрудничает с аптечными организациями, включая аптеки типа 503В, органами государственной власти, некоммерческими организациями и другими заинтересованными сторонами. Центром разрабатываются образовательные программы в области изготовления, контроля качества, обращения ЭЛП и соответствующие программы повышения квалификации, проводятся исследования рынка изготавливаемых аптечными организациями ЛП, осуществляется консультационная поддержка, организуется научная работа, в результате которой разрабатываются единые подходы к регулированию и внедряются лучшие практики, обеспечивающие гармонизированную систему управления качеством при изготовлении ЛП производственными аптеками.

Основными документами, регулирующими деятельность аптек типа 503А и 503B, помимо перечисленных в предыдущих подразделах настоящей монографии нормативных правовых актов США, являются Фармакопея США (англ. United States Pharmacopeia, далее — USP) [119], руководства FDA, рекомендации профильных ассоциаций [120].

Правила изготовления и контроля качества изготавливаемых ЛП для аптек типа 503А описаны в главах USP: 795 «Фармацевтиче- скийкомпаундинг—Нестерильныепрепараты»(англ.Pharmaceutical

68

Compounding — Nonsterile Preparations); 797 «Фармацевтический компаундинг — Стерильные препараты» (англ. Pharmaceutical Compounding — Sterile Preparations); 800 «Обращение высокоопасных препаратов в учреждениях здравоохранения» (англ. Hazardous Drugs Handling in Healthcare Settings); 1163 «Контроль качества в фармацевтическом компаундинге» (англ. Quality assurance in pharmaceutical compounding). Кроме того, для ЭЛП существует отдельное издание USP — «Компаундинг Компендиум» (англ. USP Compounding Compendium), содержащее более 40 глав из основного издания USP, которые применятся при изготовлении ЛП, а также свыше 170 фармакопейных статей (монографий) на конкретные прописи

ирецептуры [121].

Всоответствии с главой USP 1163 система обеспечения качества изготавливаемых ЛП должна включать в себя минимум 4 элемента:

− стандартные операционные процедуры (далее — СОП) — подробные технологические и технические инструкции, описывающие порядок действий при изготовлении ЛП, разработке рецептур и аналитических методик, закупке и хранению сырья, контроле качества, тестировании оборудования, обучении персонала, маркировке ЭЛП и т. п.;

− документирование всех процессов, происходящих при изготовлении ЛП (при этом обязательное условие — наличие перекрестных ссылок во всех заполняемых формах документов для отслеживания точек входа и выхода соответствующих процедур);

− верификацию — документальное подтверждение того, что процесс, процедура или оборудование функционируют должным образом, а также дают ожидаемые результаты;

− качественные и количественные виды контроля качества (при этом отмечается неэффективность проведения полного химического контроля всех изготовленных ЛП).

Контроль при отпуске, письменный, органолептический, физический контроли качества являются обязательными для стерильных

инестерильных ЭЛП (адаптировано под терминологию Приказа № 751н). Химический контроль не предусмотрен для каждого изготовленного ЛП. Соответствие ЭЛП требованиям USP гарантируется за счет формирования программы обеспечения качества (англ. Quality Assurance Program), в рамках которой методы контроля качества (англ. Quality control) являются ее элементом — выборочный

69

качественный и количественный методы должны входить в состав программы обеспечения качества. Авторы подчеркивают, что в соответствии с USP аптечная организация самостоятельно принимает решение о необходимом и достаточном объеме химического контроля качества в отношении изготавливаемых видов ЛП, руководствуясь разработанной системой менеджмента качества (англ. Quality management system, далее — СМК).

Глава USP 795 (ред. от 01.12.2019) описывает процессы и определяет требования к: обучению и аттестации персонала; личной гигиене и средствам индивидуальной защиты сотрудников аптечной организации; помещениям; очистке и дезинфекции помещений и оборудования; объемам документации и принципам документирования деятельности; видам контроля качества в рамках программы обеспечения качества; установлению срока годности; используемому оборудованию и сырью; разработке программы обеспечения качества; упаковке, хранению, отпуску и транспортировке ЭЛП; осуществлению нестерильных изготавливаемых лекарственных препаратов.

Североамериканская практика аптечного изготовления ЛП выделяет срок годности (англ. Expiration date) и срок использования (англ. Beyond-use date, далее — BUD). Срок использования ЭЛП не может превышать срока годности используемого при изготовлении сырья.

При наличии фармакопейных статей (монографий) в USP на конкретную рецептуру необходимо использовать BUD, указанный в них. Если таких данных нет, то максимальный BUD на нестерильные экстемпоральные лекарственные препараты составляет:

−для ЭЛП, не содержащих воду — не более 180 суток;

−для пероральных ЭЛП, содержащих воду — не более 14 суток;

−для водосодержащих ЭЛП, используемых для местного применения — не более 30 суток.

Решение о выборе указанного диапазона BUD от 14 до 180 суток принимает фармацевтический работник, основываясь на:

−химической и физической стабильности фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;

−совместимости выбранной упаковки и состава ЭЛП;

−разрушения первичной и вторичной упаковки в процессе их хранения;

−потенциала микробной пролиферации (разрастания) в ЭЛП.

70