Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

Продолжение табл. 11

Гомеопатические гранулы на распадаемость (каждая серия)

в соответствии с требованиями – действующих нормативных документов

Лекарственные формы, изготовленные в аптеке по индивидуальным

Лекарственные формы, изготовленные

рецептам или требованиям

по рецептам и требованиям,

лечебных организаций, проверяются

в количестве не менее трех

в количестве не менее трех

лекарственных форм при работе в одну

лекарственных форм при работе в одну

смену с учетом различных видов

смену с учетом различных видов

лекарственных форм. Особое внимание

лекарственных форм. Особое внимание

должно обращаться на лекарственные

обращается на лекарственные формы

формы для детей, применяемые

для детей; применяемые в глазной

в офтальмологической практике,

практике; содержащие наркотические

содержащие наркотические и ядовитые

и ядовитые вещества; растворы

средства, растворы для лечебных

для лечебных клизм

клизм

Глазные капли и мази, содержащие

Глазные капли и мази, содержащие

наркотические и ядовитые вещества.

наркотические средства,

При анализе глазных капель

психотропные, сильнодействующие

содержание в них изотонирующих

вещества. При анализе глазных капель

и стабилизирующих веществ

содержание в них изотонирующих

определяется до стерилизации

и стабилизирующих веществ определяется до стерилизации

131

132

133

к высоким затратам со стороны аптечной организации на проведение мероприятий по организации контроля качества, однако Приказ № 214 конкретизировал, что для контроля качества серии изготовленных ЛП отбирается только один флакон. В целом испытания на качественный, количественный состав, содержание бактериальных эндотоксинов или пирогенов, а также стерильность изготавливаемых ЛП являются необходимыми элементами контроля качества ЭЛП. Проблематику высокого уровня затрат при контроле качества изготавливаемых ЛП рационально рассматривать в двух направлениях:

1. При отборе проб изготовленных ЛП принципиально важно ответить на вопрос, какую часть изготовленного ЛП или какое количество изготовленных единиц ЭЛП взять на анализ, а также какие виды испытаний необходимо провести. В данном случае, оценивая современный опыт нормативного правового регулирования деятельности производственных аптек в развитых системах здравоохранения, применительно к индивидуально изготовленным ЛП, аптечные организации должны внедрять соответствующую систему обеспечения качества, в рамках которой все процессы, осуществляемые производственной аптекой, валидированы и гарантируют надлежащее качество изготавливаемых ЛП. В такой итерации отбор проб индивидуально изготовленных ЭЛП или части осуществляется в достаточном объеме, предусмотренном разработанной

134

системой обеспечения качества. Рассматривая серийное изготовление ЛП, необходимо уточнить, что ОФС.1.1.0004.15 «Отбор проб» устанавливает общие требования к отбору проб (выборок) произведенных (изготовленных) лекарственных средств, а также материалов для определения соответствия их качества требованиям нормативной документации, которые устанавливается непосредственно в количественном выражении. При этом современные практики, особенно в условиях высокой стоимости лекарственной терапии, ориентируются на определении достаточного объема проб, отбираемых на проведение контроля качества изготавливаемой продукции, непосредственно в ходе осуществления деятельности. Таким образом, мы видим фактически готовое решение, которое можно имплементировать в практику аптечного изготовления ЛП: при серии ЭЛП равной 40 упаковкам на анализ отбирается 3 единицы, однако положениями указанной ОФС не описываются ситуации, где возможная серия ЭЛП равна, например, 10 упаковкам, а также своими положениями не допускает отбор части препарата. Рациональным решением является конструкция Руководства 503B, где в рамках серийного изготовления ЛП полному химическому и микробиологическому контролю подвергается каждая 60-я единица или часть ЭЛП — такая ситуация может возникнуть, если АО изготавливает по 10 упаковок ЭЛП в виде внутриаптечной заготовки и отпускает их в течение определенного периода.

135

2. Неадаптированность фармакопейных методик к методам контроля качества для производственных аптек. Приказ № 214

иПриказ № 751н не содержат упоминания о возможности разработки или применения экспресс-методик контроля качества изготавливаемых ЛП несмотря на то, что они присутствуют в подавляющей части учебной литературы при подготовке фармацевтических работников [238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245], а также являются неотъемлемым элементом системы обеспечения качества, предоставляя производственным аптекам оптимизировать соответствующие издержки. АО должны обладать правом и иметь возможность осуществлять самостоятельно или с привлечением научных, образовательных

идругих организаций разрабатывать и внедрять экспресс-методики контроля качества, аналогично производителям ГЛФ, в соответствии с Решением ЕЭК от 17 июля 2018 г. № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств» (далее — Руководство ЕЭК) [246], а также ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик».

Приказ № 751н фиксирует сроки годности по 15 концентратам

и127 прописям в диапазоне от 1 до 90 суток; примечанием к Приложению № 5 Приказа № 751н указано, что сроки годности лекар-

ственных препаратов, не вошедших в таблицы № 1, № 2, № 3,

№4 и № 5, составляют:

−для глазных капель — не более 2 суток;

−для настоев, отваров, слизей — не более 2 суток;

−для инъекционных растворов и инфузий — не более 2 суток;

−для эмульсий, суспензий — не более 3 суток;

−для остальных лекарственных форм — не более 10 суток.

С одной стороны, указанные в таблицах прописи на текущий момент не отвечают потребностям системы здравоохранения, не включены ни в клинические рекомендации, ни в стандарты лечения, а также не являются препаратами выбора при назначении фармакотерапии в рамках оказания гражданам медицинской помощи, с другой, установленные сроки годности лекарственных препаратов должны подтверждаться соответствующими испытаниями и исследованиями на стабильность, которые АО могли бы проводить в соответствии с ОФС.1.1.0009.18 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств», но не могут ввиду ультимативности сроков, которые ограничиваются видами лекарственных форм. В силу осо-

136

бенностей законодательства РФ, функционального назначения ЭЛП и их технологии изготовления, во избежание правовых коллизий не представляется возможным устанавливать в нормативном правовом документе сроки годности на конкретные виды ЛП или лекарственных форм ввиду того, что номенклатура изготавливаемых ЛП диверсифицирована намного шире, в сравнении с фармацевтическими предприятиями. Дополнительно, установленные на текущий момент сроки годности, во-первых, существенно увеличивают логистические затраты производственных аптек, поскольку необходимо осуществлять ежедневную доставку в МО, во-вторых, ограничивают обслуживание МО с незначительной, но значимой при оказании медицинской помощи, потребностью в ЭЛП, а также не позволяют удовлетворить потребности клинической практики в территориально удаленных городах субъекта.

Сведения об используемых для изготовления лекарственных препаратов фармацевтических субстанций и (или) зарегистрированных лекарственных препаратов с указанием количества каждого из них, включая вспомогательные вещества фармацевтического качества, данные об используемом оборудовании, описание технологии изготовления, методов и методик контроля качества на всех этапах изготовления лекарственного препарата, включая испытания на микробиологическую чистоту, сведения о сроках годности изготовленного лекарственного препарата, обоснованные результатами испытаний на стабильность, необходимо устанавливать в документах системы обеспечения качества, утверждаемых каждой аптечной организацией, имеющей лицензию на фармацевтическую деятельность, которые должны разрабатываться в соответствии с правилами надлежащей аптечной практики, правилами изготовления и отпуска лекарственных препаратов, общими фармакопейными статьями ГФ РФ, утвержденных уполномоченными органами государственной власти.

Установление требований и стандартов качества ЛС на основе объективных методов — гарантия эффективности и безопасности лекарственных средств. Соответствие качества ЛС регламентируемым нормам предполагает применение различных аналитических методов, которые в свою очередь оказывают значительное влияние на оценку качества ЛС в связи с особенностями и свойствами самих методов, отвечающих определенным требованиям [247].

137

Как показали результаты изучения требований глав USP 795, 797, 800 и Правил cGMP, а также Руководства PIC/S GPP и Руководства PIC/S GMP, которые гармонизированы между собой, важнейшим элементом надлежащих производственных практик и системы менеджмента качества является валидация как документальное подтверждение того, что методика, процесс, оборудование, материалы, операции или системы соответствуют установленным требованиям и их использование (применение) должно постоянно приводить к запланированному результату.

Пример:

При валидации технологического процесса изготовления ЛП сплошной контроль качества серии ЭЛП, состоящей из 100 единиц, показал соответствие всех изготовленных ЛП требованиям ГФ РФ. Результаты исследования оформлены в виде СОП на конкретную рецептуру, которая утверждена руководителем аптечной организации. В процессе хозяйственной деятельности производственной аптеки поступило требование МО на изготовление серии ЭЛП объемом 300 единиц на рецептуру из утвержденной СОП. Технологический регламент предусматривает осуществление изготовления необходимых лекарственных препаратов в фармацевтическом изоляторе, в котором установлены две емкости. В одной находится концентрированный раствор, во второй — физиологический раствор натрия хлорида, прошедшие полный химический и микробиологический контроль качества после их изготовления, и результаты которых признаны удовлетворительными. Из обеих емкостей через соединительные трубки и автоматизированное устройство в инфузионный пакет дозируются заданные концентрации и объемы. После процесса наполнения пакет взвешивается и отправляется на проведение полного химического и микробиологического контроля качества. Вопрос: имеет ли смысл при наличии такой валидированной технологии изготовления ЛП проводить сплошной контроль качества каждой единицы экстемпорального лекарственного препарата?

Национальные и международные фармакопеи содержат требования к методам испытаний, которые используются для оценки соответствия ЛС установленным спецификациям в отношении точности и достоверности. Согласно п. 101000000-2019 «1.1. Общие положе-

138

ния» Фармакопеи Евразийского экономического союза (далее — Фармакопея Союза), утвержденной Решением Коллегии ЕЭК от 11 августа 2020 г. № 100 (ред. от 25.10.2022) [248], представлен свод региональных требований и положений, устанавливающих минимально допустимый уровень качества ЛС на фармацевтических рынках Евразийского экономического союза.

В соответствии с положениями Концепции гармонизации фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза (далее — Концепция гармонизации), утвержденной Решением Коллегии ЕЭК от 22 сентября 2015 г. № 119 [249], подходы к гармонизации фармакопей государств — членов включают введение и применение стандарта ВОЗ «Надлежащая фармакопейная практика» (англ. «Good pharmacopoeial practices», далее — Стандарт GPhP) [250] на всех уровнях разработки, подготовки и оценки нормативной документации по контролю качества лекарственных средств.

Стандарт GPhP регламентирует, что любое ЛС, подпадающее под действие фармакопейной статьи (монографии), должно соответствовать всем обязательным требованиям фармакопеи на протяжении всего периода использования или срока годности. Описанные анализы и тесты являются официальными методами и составляют основу фармакопейных стандартов качества. При этом специалисту, осуществляющему контроль качества ЛС, не может быть установлен запрет или ограничение применения (использования) альтернативных методов контроля качества в зависимости от национального и регионального законодательства. Валидацию альтернативной аналитической методики проводят для того, чтобы подтвердить, по крайней мере, эквивалентную эффективность аналитической методики, описанной в фармакопейной статье (монографии). При условии одобрения регулирующими органами альтернативная методика анализа может быть использована для проведения контроля качества. В таком случае необходимо предоставить обоснование — данные валидации и данные сравнения результатов, полученные с использованием фармакопейного метода и альтернативного метода. В случае сомнений или разногласий полученных результатов необходимо использовать фармакопейные методики анализа.

Фармакопея Союза, гармонизируя свои положения со Стандартом GPhP, определяет, что все испытания и методики, приведенные в ней, являются официальными и составляют основу фарма-

139

копейных стандартов качества. По согласованию с уполномоченным органом, при осуществлении контроля качества ЛС могут использоваться альтернативные методики, которые должны обеспечивать возможность принятия такого же однозначного решения о соответствии ЛС требованиям фармакопейной статьи, как и при использовании официальных методик. Альтернативность предложенных методик подтверждается путем проведения валидации по тем же валидационным характеристикам, что и в случае фармакопейных методик. Валидация аналитических методик должна проводиться в соответствии с требованиями ОФС «Валидация аналитических методик» (далее — ОФС ВАМ), которая на данный момент не утверждена и не включена в официальный текст Фармакопеи Союза. Согласно проекту ОФС ВАМ Фармакопеи Союза [251], валидация аналитических методик — это экспериментальное доказательство того, что методика, предназначенная для контроля качества ЛС, пригодна для решения предполагаемых задач. Также при валидации проводится оценка аналитической методики по следующим характеристикам, выбираемым с учетом типовых рекомендаций:

−правильности (trueness/accuracy);

−прецизионности (precision);

−специфичности (specificity);

−пределу обнаружения (detection limit);

−пределу количественного определения (quantitation limit);

−линейности (linearity);

−диапазону применения (аналитической области) (range). Согласно Концепции гармонизации к некоторым сильным сто-

ронам развития фармакопейных стандартов государств — членов относят наличие опыта гармонизации в большинстве случаев с требованиями Ph.Eur., понимание необходимости дальнейшей гармонизации фармакопейных стандартов государств — членов с требованиями ведущих фармакопей мира (Ph.Eur., Британской, Японской фармакопей и USP) и между собой.

Сравнивая положения общей фармакопейной статьи ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитической методики» с текстом проекта ОФС ВАМ Фармакопеи Союза, руководства Европейского директората по качеству лекарств и здравоохранения PA/PH/OMCL (13) 82 R5 «Валидация/верификация аналитических методик» [252], главы USP 1225 «Валидация фармакопейных методик» USP

140