Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

от 13 сентября 2021 г. № 23 «О Руководстве по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции в целях указания соответствующих сведений в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению». В частности, в текущей практике изготавливаемой номенклатуры производственных аптек наблюдается высокая потребность в лекарственных препаратах кардиологического профиля: каптоприл с интервалом дозировок от 0,5 до 6 мг; карведилол с интервалом дозировок от 0,3 до 6,2 мг; пропранолол с интервалом дозировок от 1 до 6 мг; силденафил с интервалом дозировок от 1 до 10 мг; спиронолактон с интервалом дозировок от 2 до 10 мг; фуросемид с интервалом дозировок от 1,5 до 7 мг; эналаприл с интервалом дозировок от 0,3 до 0,625 мг и многих других [14, 15, 16, 17, 18].

Потребность в изготавливаемых аптечными организациями ЛП актуальна и широко распространена в эндокринологии. Например, при менопаузальной гормонотерапии и сохранении здоровья женщин в зрелом возрасте гормональные и негормональные методы лечения должны быть индивидуализированы и подобраны в зависимости от анамнеза женского организма и его текущих потребностей [19, 20]. В соответствующих клинических рекомендациях роли и особенностям индивидуализации терапии посвящен отдельный раздел.

При подборе лекарственной терапии пациентов с вирусом иммунодефицита человека индивидуальное назначение антиретровирусных схем лекарственной терапии для каждого человека имеет большое значение при наличии резистентности. В соответствии с рекомендациями (руководящими принципами) Европейского клинического общества по СПИДу (англ. «European AIDS Clinical Society», EACS) отмечается, что любое лечение ЛП должно подбираться персонифицированно, зависит от множества индивидуальных и специфических для конкретного заболевания факторов, а также быть ориентировано на тяжесть симптомов, риск обострений, побочных эффектов, сопутствующих заболеваний, доступность и стоимость ЛП и реакцию пациента, предпочтения и способность использовать различные ЛП. Например, решение использовать тенофовира дизопроксил фумарата или тенофовира алафенамида зависит от индивидуальных характеристик и доступности препарата.

41

Подбирать индивидуальную схему постконтактной профилактики необходимо в соответствии с историей болезни пациента-источни- ка и результатами предыдущих тестов на резистентность [21]. Клинически значимая эффективность изготавливаемых аптечными организациями ЛП (далее — экстемпоральные лекарственные препараты, ЭЛП) заключается в возможности представить пациенту полноценную схему в одной таблетке с режимом приема 1 раз в сутки (биктегравир 30 мг + тенофовира алафенамид 15 мг + эмтрицитабин 120 мг; дарунавир 800 мг + кобицистат 150 мг + тенофовира алафенамид 10 мг + эмтрицитабин 200 мг; долутегравир 5 мг + абакавир 60 мг + ламивудин 30 мг и многие другие схемы, которые не обращаются на территории РФ, но зарегистрированы и применимы в клинической практике в других стран).

При многих сердечно-сосудистых заболеваниях пациентов различных возрастов, как и в каждом клиническом случае хронической сердечной недостаточности, клиническими рекомендациями отмечается, что врач вправе сделать самостоятельный выбор: точно следовать рекомендациям или, с учетом существенных факторов, выбрать иное решение, отличное от усредненного подхода [22, 23], при этом главным критерием такого выбора всегда должна оставаться ожидаемая польза для конкретного пациента. Поскольку изложенные в рекомендациях выводы основываются на результатах исследований, полученных в определенных выборках пациентов, они не могут заменить индивидуальный подход к лечению отдельных больных, уникальных по своим личностным, генетическим, медицинским и другим характеристикам. Например, титрование доз ЛП ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (далее — иАПФ) — процесс сугубо индивидуальный, причем у каждого пациента свой оптимум и максимум эффективности и переносимости тех или иных доз лекарственных препаратов. Тем более отмечается, что использование комбинации иАПФ с другими нейрогормональными ингибиторами (блокаторами бета-адренергических рецепторов, антагонистами минералокортикоидных рецепторов) у подавляющего числа больных хронической сердечной недостаточностью позволяет достигать эффекта с меньшим риском нежелательных явлений, свойственных максимальным дозам лекарственных препаратов [24].

Особая потребность в индивидуализации лекарственной терапии наблюдается при лечении онкологических заболеваний. Ис-

42

следование [25] показало 15% снижение частоты клинически значимого постперфузионного отека легкого и сопоставимую эффективность индивидуальной дозировки мелфалана в сравнении

сприменением фиксированной дозы для изолированной химиоперфузии легкого мелфаланом по результатам КТ-денситометрии легких с контрастированием. В целом на примере лекарственных препаратов, применяемых для лечения онкологических заболеваний (в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической классификацией (далее — АТХ) — противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L)), можно продемонстрировать высокую фармакоэкономическую значимость аптечного изготовления химиотерапевтических ЛП. Большая часть противоопухолевых ЛП дозируется по площади или массе тела пациента, при этом зарегистрированные ЛП содержат в отпускаемой единице продукции (во флаконе) стандартное количество мг действующего вещества. В случаях если расчетная потребность в ЛП для пациента составляет 37 мг, а ГЛФ содержит 50 мг, то остаток ЛП подлежит утилизации, что свидетельствует о возможности существенно повысить эффективность затрат средств системы здравоохранения.

Другим примером, демонстрирующим фармакоэкономическую эффективность аптечного изготовления ЛП, являются редкие (орфанные) заболевания и особенности их лекарственной терапии. В соответствии с доступными статистическими данными Экспертного совета по редким (орфанным) заболеваниям при Комитете Государственной Думы по охране здоровья Государственной Думы Федерального Собрания Российской Федерации число пациентов

стакими нозологиями на 2020 год составляло 36 434, увеличившись почти в 4 раза по сравнению с 2013 годом, что в том числе обусловлено развитием современных диагностических систем и расширением программ неонатального скрининга [26, 27, 28, 29]. При этом в перечне, публикуемом Министерством здравоохранения РФ, содержится 269 редких (орфанных) заболеваний из 6172 известных в мире [30, 31]. На территории Российской Федерации и в зарубежной практике известны случаи, когда производственные аптеки оперативно позволяют восполнить доступ пациентов к ЛП, в том числе при дорогостоящей лекарственной терапии. Так, в 2018 году заводом-производителем, который являлся единственным держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат

43

азатиоприн, необходимый для лечения пациентов с язвенным колитом, болезнью Крона и рядом других аутоиммунных заболеваний, был приостановлен выпуск ЛП в связи с низкой рентабельностью производства. Решение по оперативному восстановлению доступности было принято московской производственной аптекой, которая изготавливала ЛП в необходимой лекарственной форме и дозировке [32]. Аналогичным примером фармакоэкономической эффективности аптечной производственной инфраструктуры является голландский опыт изготовления ЛП: в 2018 году компания Novartis приобрела у компании Leadiant ЛП под названием Lutathera и установила на него цену в 90 тыс. евро, притом что внутрибольничная производственная аптека в нидерландском медицинском центре Erasmus за 10 лет до регистрации ЛП занималась его изготовлением за 16 тыс. евро на курс лечения [33].

В 2022 году увеличились бюджетные затраты на заключение контрактов с единственным поставщиком (с 428,6 до 527,5 млрд руб.). Одновременно наблюдается рост объемов импорта по всем категориям: готовые лекарственные формы (+9,4% в стоимостном выражении), нерасфасованная продукция (+22,4% в стоимостном выражении), фармацевтические субстанции (с 12 до 15 тыс. тонн), что свидетельствует о нарастании неопределенности в стабильности поставок по сравнению с 2021 годом. Темпы промышленной инфляции в основных странах экспортерах лекарственных средств на российский рынок (например, в Германии годовой темп роста индекса цен производителей в целом по рынку составил 14,3%) увеличивают риски стабильности поставок импортируемой фармацевтической продукции, что особенно критично в случае отсутствия взаимозаменяемости, прямых или терапевтических аналогов лекарственных препаратов.

Риски возникновения дефектуры являются относительно новыми для российского фармацевтического рынка, что требует своевременного реагирования и принятия корректных действий со стороны регуляторов, а также заблаговременного доведения до врачебного и пациентского сообществ информации о принимаемых ими решениях во избежание роста социального напряжения, связанного с вероятностью снижения доступности необходимой лекарственной терапии. В конкретных АТХ-группах должны проводиться действия по импортозамещению ЛС, прежде всего фармацевтических суб-

44

станций. Комплекс действий обязан предусматривать внесение изменений в клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи в отношении обоснованных и актуальных для клинической практики лекарственных препаратов, которые определены на основе функционирующего элемента Единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения (далее — ЕГИСЗ) — эмпирическую многофакторную модель, которая предусматривает прогнозирование потребностей федеральной и региональных систем здравоохранения в лекарственных препаратах, уровня неопределенности и позволяет формулировать объективные выводы (информацию) для оперативного принятия решений, необходимых мер, принимаемых в условиях чрезвычайной ситуации и случаях возникновения угроз распространения заболеваний, представляющих опасность для окружающих. Такая модель должна предполагать выявление рисков возникновения дефектуры лекарственных средств на основе многофакторной методологии оценки данных, учитывая мониторинг товарных запасов, объемы поступления, потребления, структуру товарооборота, определения платежеспособного спроса, оптимальных запасов для сезонного накопления, досрочного приобретения, целевого назначения, характеристику состояния материально-технической базы, возможностей по взаимозаменяемости и других параметров, которые в целом позволяют обеспечить необходимый уровень рационализации товародвижения для обеспечения бесперебойного отпуска лекарственных препаратов, исключая затоваривание и замораживание средств бюджетов системы здравоохранения. На основании данных целесообразно формировать прогнозную потребность как в натуральном, так и в стоимостном выражении, минимально в объеме программы государственных гарантий.

Понятия дефектуры и дефицита, а также прогнозирование потребности нуждаются в законодательном определении в виде необходимого набора нормативных правовых документов, в том числе найдя свое отражение в Положении о единой государственной информационной системе в сфере здравоохранения, утвержденном постановлением Правительства Российской Федерации от 9 февраля 2022 г. № 140 [34]. Кроме того, целесообразно определить порядок действий регуляторов в случае наличия или возможного возникновения дефектуры, в частности, организации поставок через

45

механизмы параллельного импорта, локализации производства или принудительного лицензирования.

Одним из факторов недостаточного уровня доступности необходимой лекарственной терапии связана с тем, что помимо нехватки и ограниченной материально-технической базы производственных аптек, осуществляющих в том числе индивидуальную фасовку лекарственных препаратов по требованиям медицинских организаций (далее — МО), у фармацевтических производителей наблюдаются сложности с регистрацией лекарственных препаратов, приводящие к увеличению экономической нагрузки в виде пошлин, количества дополнительных процедур и экспертиз, а также проистекающие особенности перерегистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в Перечень ЖНВЛП [35]. Применительно к российскому фармацевтическому рынку, существует ряд незарегистрированных ЛП, стоимость которых не позволяет фармацевтическим компаниям осуществлять их поставки или локализацию производства в связи с высокими инвестиционными затратами, из-за чего снижается как физическая, так и ценовая доступность на многие виды дозировок, комбинаций или лекарственных форм ЛП, что особо чувствительно в педиатрии и сегменте ЛП, необходимых для лечения редких (орфанных) заболеваний с соответствующими показаниями к применению (например, бензоат натрия и фенилацетат натрия, которые назначаются при состояниях нарушения цикла образования мочевины) [36]. В качестве позитивного решения можно отметить, что в случаях необходимости применения, например, в педиатрической практике, отсутствующих в обращении ЛП на территории Российской Федерации [37], приняты изменения в Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 14.06.2022) «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ-61) о закупке не зарегистрированных в РФ препаратов, а также о взаимозаменяемости лекарственной терапии [38].

На текущий момент деятельность по изготовлению и отпуску лекарственных препаратов аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, предусмотрена

врамках ст. 56 ФЗ-61 [39], и осуществляется по рецептам на лекарственные препараты, по требованиям медицинских организаций,

всоответствии с правилами изготовления и отпуска лекарственных препаратов, которые утверждены приказом Министерства здраво-

46

охранения РФ от 26 октября 2015 г. № 751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальнымипредпринимателями,имеющимилицензиюнафармацевтическую деятельность» (далее — Приказ № 751н) [40]. Вышеуказанной нормой закона также предусматриваются особенности маркировки лекарственных препаратов, изготовленных аптечными организациями и их ответственность за несоблюдение правил изготовления и отпуска ЛП.

Стоит отметить, что в момент принятия ФЗ-61 положениями были установлены требования по изготовлению лекарственных препаратов исключительно из фармацевтических субстанций, а также введены ограничения на возможность изготовления производственными аптеками лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации. До принятия ФЗ-61, в соответствии с ч. 1 ст. 17 Федерального закона от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ (ред. от 30.12.2008) «О лекарственных средствах», изготовление ЛП в аптечных организациях осуществлялось на основе лекарственных средств, зарегистрированных в РФ [41]. Отметим, что изготовление ЛП из готовых лекарственных форм допустимо, но не во всех, а только в ряде случаев — например, в дерматологии введение в готовую лекарственную форму дополнительных компонентов не влияет на качество лекарственного препарата [42], существенное количество изготавливаемых жидких лекарственных форм осуществляется из концентратов, в том числе из зарегистрированных лекарственных препаратов в форме лиофилизатов, растворов, концентратов, методом разведения, что технически предусмотрено правилами изготовления и отпуска ЛП. В последнем случае, в соответствии с государственным реестром лекарственных средств для медицинского применения (далее — ГРЛС), для производства жидких лекарственных форм также указывается информация о включенных и внесенных в реестр фармацевтических субстанций в форме концентратов, состав которых идентичен с готовой лекарственной формой. Ранее, до принятия ФЗ-61, изготовление ЛП могло осуществляться по всей номенклатуре лекарственных препаратов, включая все диапазоны дозировок, комбинаций и лекарственных форм. Фактически, введенная в 2010 году норма (ч. 2 ст. 56 ФЗ-61) лимитировала деятельность рецептурно-производственных отделов аптечных организаций

47

и привела к сокращению количества производственных аптек во всех субъектах РФ, что прослеживается при анализе динамики реестров лицензий на фармацевтическую деятельность, выданных органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации, а также научными исследованиями [43, 44, 45, 46, 47]. Анализ современного состояния сегмента аптечного изготовления ЛП показывает низкую обеспеченность населения производственными аптеками на национальном уровне (89 тысяч человек на одну производственную аптеку) [47]. Спад такой деятельности также подтверждается в сравнении сведений о текущем состоянии фармацевтического рынка Российской Федерации: по итогам 2020 года доля экстемпоральных лекарственных препаратов составляет менее 1% от объема готовых форм, в соответствии с данными 1980 года — «…готовые лекарства в рецептуре советских аптек в среднем для СССР составляют 82%. Говоря о значении готовых лекарств, не следует представлять, что ими может быть удовлетворена вся рецептура аптеки. Одни стандартные прописи, имеющиеся в аптеке

вготовом виде, не могут полностью удовлетворять. Поэтому вполне закономерно, что в аптеке наряду с широким ассортиментом готовых лекарств значительное место всегда будут занимать лекарства, изготавливаемые ex tempore (по мере необходимости)» [8, 48, 49]. В отдельной части случаев нормы ФЗ-61 повлияли на объемы изготовления в аптеках, являющихся структурными подразделениями медицинских организаций, в номенклатуре которых заметная доля приходилась на инъекционные и инфузионные растворы [50, 51]. В последние два десятилетия потребность в инфузионных растворах, стерильных формах и в целом в изготавливаемых аптечными организациями ЛП стала покрываться за счет осуществления государственных закупок ГЛФ, что привело к увеличению расходов медицинских организаций по ряду изготавливаемых ранее лекарственных препаратов в части случаев до 63% [52]. Дополнительно

висследовании отмечается, что производственные аптеки позволяют существенно сократить логистические издержки, обеспечивая надежную физическую доступность пациентов по номенклатуре инфузионных ЛП аптечного изготовления.

После принятия ФЗ-61 Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (далее — Росздравнадзор) была изложена позиция относительно норм ст. 56 «Изготовление и отпуск лекарствен-

48

ных препаратов» в письме № 04И-516/10 от 1 июня 2010 года, в котором уточняется, что результаты проведенного контролирующим органом анализа показали востребованность в более чем 30 наименованиях инфузионных и инъекционных растворов, применяемых в стационарах, которые продолжали серийно изготавливаться производственными аптеками. Кроме того, Росздравнадзором указывается и наличие положительного опыта обеспечения медицинских организаций инфузионными и инъекционными растворами надлежащего качества в ряде субъектов Российской Федерации. Одновременно в письме отмечаются направления совершенствования процессов, обеспечивающих должный уровень качества и необходимость в принятии должных мер по обеспечению аптечными организациями установленных требований к изготовлению и контролю за качеством лекарственных средств. В то же время Росздравнадзором указывается ограниченная возможность обеспечения аптечными организациями надлежащего уровня качества изготавливаемых ЛП, что послужило основной причиной введения ограничений на изготовление зарегистрированных ЛП [53]. Однако, как показывает анализ зарубежных правил изготовления ЛП, которым посвящена первая глава монографии, на момент принятия ФЗ-61 подходы к нормативному правовому регулированию и механизмы поддержки деятельности производственных аптек развитых систем здравоохранения только формировались. Полученные за прошедшее десятилетие результаты позволяют говорить, о том, что экстемпоральные лекарственные препараты являются неотъемлемым элементом оказания медицинской помощи населению, а уровень развития технологических и инженерных систем позволяет обеспечивать надлежащий уровень качества изготавливаемых ЛП, сопоставимый с требованиями надлежащих практик и процессов фармацевтических предприятий. Схожие направления развития деятельности производственных аптек упоминаются и в опыте других стран, которые необходимо реализовать ОГВ для повышения уровня технического

итехнологического оснащения. Например, проведенное исследование [54] подчеркивает незаменимость принятия системных мер

ивыработки государственной политики в отношении развития деятельности по изготовлению ЛП, которые должны ориентироваться на потребности пациентов, медицинских организаций и ОГВ для целей обеспечения их полномочий в сфере охраны здоровья граждан.

49

За время подготовки рукописи был принят Федеральный закон от 5 декабря 2022 г. № 502-ФЗ «О внесении изменений в статью 56 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ-502) [55]. ФЗ-502 установлено, что при изготовлении лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, используются лекарственные препараты и (или) фармацевтические субстанции, включенные соответственно в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения, государственный реестр лекарственных средств для ветеринарного применения, единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза в установленном порядке. Таким образом, допускается возможность изготовления лекарственных препаратов из зарегистрированных лекарственных препаратов, а также исключается юридическая форма аптек в виде индивидуальных предпринимателей, которые могут иметь лицензию на фармацевтическую деятельность с правом изготовления и отпуска лекарственных препаратов («в ч. 1, 3, 4, слова «индивидуальными предпринимателями,» исключить»).

Изначально проектом Федерального закона № 798952-7 «О внесении изменений в ч. 2 ст. 56 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (далее — Законопроект № 798952-7), на основании которого принят ФЗ-502, было также предложено снять ограничение о возможности изготовления аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации [42, 56]. Предложение Законопроекта № 798952-7 по устранению указанного ограничения обуславливались необходимостью удовлетворения по жизненным показаниям потребности пациентов в индивидуальных дозировках лекарственных препаратов, в том числе в сверхмалых дозировках для удовлетворения потребностей педиатрической практики, и ЛП, зарегистрированных в ГРЛС, но временно отсутствующих на фармацевтическом рынке РФ, путем изготовления их в аптечных организациях. Пояснительной запиской к Законопроекту № 798952-7 также уточнялось, что при принятии в 2010 году ФЗ-61, описанная норма ограничила изготовление лекарственных препаратов в аптечных организациях и привела к существенному уменьшению номенклатуры

50