Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

Стоит особо подчеркнуть, что аптечная организация вправе выходить за рамки установленных BUD в случаях, если она самостоятельно или с привлечением аутсорсинговой лаборатории провела исследование по показателю «Стабильность» на изготавливаемый ЛП, а также в случаях, когда на такую рецептуру существуют опубликованные или неопубликованные данные, свидетельствующие о ее стабильности (научная литература, изыскания учебных заведений, компаний и т. п.), однако в любом случае BUD не может превышать 180 суток.

На момент проведения настоящего исследования на рассмотрении находились поправки в главу USP 795, которые с учетом активности воды внесли изменения в BUD (табл. 2) [122] и режимы хранения ЭЛП (корректировки были приняты 1 ноября 2022 года со вступлением в законную силу 1 ноября 2023 года, о чем будет дополнительно сказано ниже по тексту).

Глава USP 797 (ред. от 01.12.2019) «Фармацевтический компаундинг — Стерильные препараты» (англ. Pharmaceutical Compoun-

Таблица 2 — Новые BUD для нестерильных ЭЛП с учетом активности воды

71

ding — Sterile Preparations) разделяет стерильные экстемпоральные лекарственные препараты на две категории:

1.ЭЛП, для которых BUD составляет 12 часов или менее (≤ 12)

вусловиях хранения при комнатной температуре или 24 часа или менее (≤ 24) при хранении в холодильнике.

2.ЭЛП, для которых BUD может быть установлен более 12 часов (> 12) в условиях хранения при комнатной температуре или более 24 часов (> 24) при хранении в холодильнике.

Дополнительным фактором при определении BUD и, соответственно, категории ЭЛП выступает класс чистоты помещений, в которых происходит изготовление ЛП.

Первую категорию ЭЛП разрешается изготавливать в неклассифицируемых помещениях (англ. Segregated compounding area, далее — SCA) — пространстве, зоне или комнате с определенным периметром, в котором располагается рабочая зона изготовления ЛП (англ. Primary engineering control, далее — PEC) (рис. 2) [123].

Для таких помещений не является обязательным требованием наличие воздушного шлюза, при этом в SCA должна быть соблюдена отрицательная разница давления к прилегающему помещению, а лекарственные препараты необходимо изготавливать в устройстве, обеспечивающем необходимый класс чистоты PEC [124, 125]. Выделяют следующие типы PEC:

1.Системы с ламинарным воздушным потоком:

а) рабочий стол с ламинарным воздушным потоком (англ. Laminar airflow workbench, далее — LAFW) — ламинарный шкаф с вертикальным или горизонтальным потоком воздуха;

б) интегрированная зона вертикального ламинарного потока (англ. Integrated vertical laminar flow zone, далее — IVLFZ) — зона

вчистом помещении, над которой располагается вентиляционное оборудование с вертикальным потоком воздуха [126];

в) бокс биологической безопасности 2 класса (англ. Biological safety cabinet, далее — BSC) — ламинарный шкаф, в котором поток воздуха направлен внутрь бокса. Предназначен для защиты фармацевтических работников от воздействия токсических веществ.

2.Барьерные системы с ограниченным доступом (англ. Restricted access barrier system, далее — RABS) — ламинарные шкафы с закрытой передней частью, обеспечивающие изоляцию зоны изготовления ЛП. Такие системы допускают нарушение герметичности

72

процесса изготовления ЛП за счет открытия передней части бокса с перемещением сырья и материалов:

а) изоляторы с положительным давлением (англ. Compounding aseptic isolator, далее — CAI) — используется для изготовления нетоксичных ЛП;

б) изоляторы с отрицательным давлением (англ. Compounding aseptic containment isolator, далее — CACI) — используется для изготовления токсичных и высокоактивных ЛП.

3. Фармацевтический изолятор (англ. Pharmaceutical isolator) — полностью изолированная камера, в конструкции которой предусмотрены передаточные шлюзы с отдельными ламинарными потоками, позволяющие полностью изолировать весь процесс изготовления ЛП от условий окружающей среды.

Исходя из положений главы USP 797, помещения классифицируется согласно стандартам ISO, значения которых соответствуют требованиям ГОСТ Р ИСО 14644-1 [127] (табл. 3) и гармонизированы с положениями Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением

Таблица 3 — Требования к чистоте воздуха при изготовлении стерильных лекарственных препаратов

74

Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77 (ред. от 14.07.2021; далее — ЕАЭС GMP) [80].

Типовой асептический блок для изготовления ЛП второй категории состоит из воздушного шлюза (класс чистоты ISO 7 или 8), производственного помещения (класс чистоты ISO 7 и выше) и PEC (для всех типов класс чистоты ISO 5 и выше, рис. 3). Воздушный шлюз должен быть разделен демаркационной линией на «чистую» и «грязные» зоны. Внутри производственного помещения при изготовлении нетоксичных ЛП должна соблюдаться положительная разница давления к воздушному шлюзу, а у шлюза — к другому прилегающему помещению.

Национальным институтом безопасности и гигиены труда (англ. National Institute for Occupational Safety and Health) ведется реестр высокоопасных ЛС (лекарственных средств, проявляющих тератогенные, канцерогенные, генотоксические и другие эффекты на организм человека) [128], при использовании которых дополнительно

Рис. 3. ISO классы чистоты при изготовлении лекарственных препаратов второй категории

75

применяются положения главы USP 800 «Обращение высокоопасных препаратов в учреждениях здравоохранения» (англ. Hazardous Drugs Handling in Healthcare Settings). В качестве PEC при изготовлении высокоопасных ЛП применяется исключительно CACI, BSC или фармацевтический изолятор. В производственном помещении должна соблюдаться отрицательная разница давления воздуха к воздушному шлюзу или к прилегающим неклассифицируемым помещениям. При использовании в процессе изготовления ЛП фармацевтического изолятора допускается его расположение в помещении класса ISO 8. Если в качестве PEC применяется CACI или BSC, то обязательным требованием является наличие воздушного шлюза класса ISO 8 и более, а также производственного помещения класса ISO 7 и выше. Другим отличием главы USP 800 от USP 797 и 795 является расположение раковины для мытья рук — не допускается ее размещение вне воздушного шлюза или неклассифицируемого производственного помещения. Для SCA должна быть предусмотрена наружная вентиляция. Высокоопасные ЭЛП должны храниться в материальных комнатах, обеспечивающих отрицательную разницу давления воздуха к прилегающим помещениям, либо в SCA или классифицируемом производственном помещении, отдельно от неопасных ЭЛП. Также глава USP 800 устанавливает дополнительные требования к обучению персонала, средствам индивидуальной защиты, методам дезинфекции помещений, оборудования и т. п. Типовые решения асептических блоков для изготовления ЭЛП второй категории, а также высокоопасных ЭЛП представлены на рис. 4 [123].

Вслучаях, если в качестве исходного сырья для изготовления ЛП используются стерильные компоненты, включая упаковку, допускается исключение проведения процедуры стерилизации из технологического процесса. Непосредственно перед помещением в PEC каждый поступающий материальный объект необходимо обработать стерильным 70% изопропиловым спиртом.

Всоответствии с главой USP 797 изготовленные ЛП первой категории не подлежат испытаниям на стерильность. Проведение испытаний на стерильность для ЭЛП второй категории осуществляются

сучетом требований главы USP 71 «Тестирование на стерильность» (англ. Sterility Testing), срок проведения — 14 суток, до окончания которых изготовленный лекарственный препарат не может быть отпущен пациенту или отправлен в МО. Однако, тестирование

76

на стерильность для ЭЛП допускается проводить альтернативными валидированными методами в соответствии с главой USP 1223 «Валидация альтернативных микробиологических методов» (англ. Validation of Alternative Microbiology Methods), а также не является обязательным требованием проведение оценки каждого изготовленного ЛП, что напрямую влияет на BUD экстемпоральных лекарственных препаратов. Кроме того, на этапе отбора проб существует четкое разграничение индивидуально и серийно изготовленных ЛП. В случае индивидуального изготовления на анализ берется определенный объем или навеска ЭЛП, а в случае серийного изготовления осуществляется отбор определенного количества упаковок из изготовленной серии, что предусмотрено таблицами 2 и 3 главы USP 71.

При установлении BUD на стерильные ЭЛП учитываются следующие факторы:

−химическая и физическая стабильность АФС и вспомогательных веществ;

−совместимость упаковки с составом ЭЛП;

−среда, в которой осуществляется изготовление ЛП (PEC, классификация чистых помещений);

−метод стерилизации;

−стерильность сырья;

−проведение испытаний на стерильность;

−разрушение элементов первичной и вторичной упаковки при контакте с лекарственным средством и в процессе хранения, с учетом температурного режима хранения ЭЛП.

Согласно главе USP 797 (ред. от 01.12.2019), максимально допустимые BUD для первой и второй категории стерильных ЭЛП представлены в табл. 4.

Отдельно в рамках второй категории изготавливаемых ЛП выделяют так называемые «многодозовые» стерильные ЭЛП [129], для которых BUD не может превышать 28 суток с обязательным проведением теста на стерильность. В этой части также стоит отметить, что Межгосударственным стандартом «Упаковка. Термины

иопределения» [130], который определяет и содержит термины на упаковочные материалы, с термином «многодозовая упаковка» можно соотнести термин «многооборотная упаковка» — упаковка, предназначенная для ее многократного применения. Одновременно

78

Таблица 4 — Действующие BUD для стерильных ЭЛП

79

с этим Общая фармакопейная статья (далее — ОФС) «Лекарственные формы для парентерального применения» (ОФС.1.4.1.0007.15) [131] трактует «многодозовую упаковку» как упаковку, содержащую несколько доз действующего вещества. При этом устанавливаются ограничения на использование «многодозовой упаковки» в части лекарственных форм парентерального применения, предназначенных для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости. Данные положения могут также существенно влиять на затраты медицинских организаций в сторону их увеличения. Так, например, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата «Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 10 мг/мл 10 мл 10 шт. раствор для внутриполостного введения

инаружного применения» [132], при гнойных процессах в грудной

ибрюшной полости, при гнойных плевритах, эмпиемах плевры, абсцессах легких, перитонитах, циститах, ранах с наличием глубоких гнойных полостей (абсцессы мягких тканей, флегмоны тазовой клетчатки, послеоперационные раны мочевых и желчевыводящих путей, гнойный мастит и др.), для профилактики инфекционных осложнений после катетеризации мочевого пузыря, внутриполостное введение осуществляется в гнойную полость в зависимости от ее размеров. Вводят в сутки от 10 до 50 мл 1% раствора ЛП. Максимальная суточная доза для введения в полости — 70 мл 1% раствора. ЛП вводят в полость обычно один раз в сутки, по показаниям возможно введение суточной дозы в два приема, что потенциально свидетельствует о возможности обеспечить оптимизацию затрат на лекарственную терапию при изготовлении для МО раствора большим объемом в многодозовой упаковке или в персонализированной форме. Таким образом, с учетом сказанного, термину «многодозовая упаковка» рекомендуется установить следующую всеобъемлющую дефиницию — это первичная упаковка лекарственного препарата, которая позволяет последовательно отбирать дозы лекарственного препарата из общего количества доз, содержащихся в этой упаковке, не изменяя при этом безопасность, концентрацию, качество и микробиологическую чистоту оставшейся части лекарственного препарата [133].

Консерванты, используемые в составе стерильных ЭЛП, должны выдерживать требования главы USP 51 «Тестирование на анти-

80