Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)
.pdf
ющие диспенсеры [234], полуавтоматические [235] и автоматические [236] системы наполнения капсул, автоматические системы розлива, в том числе стерильных ЭЛП [237] и другие применимые в фармацевтической промышленности решения, которые позволяют валидировать технологические операции. Подбор необходимого оборудования для изготовления ЛП, а также технологические решения, используемые в процессе изготовления ЛП, в том числе выбор подходящих вспомогательных веществ, исходит из разработанной и используемой аптечной технологии, что должно являться прерогативой конкретной аптечной организации с учетом сложившейся практики и процессов изготовления ЛП, осуществляемых фармацевтическими работниками. Безусловно, в рамках фармацевтической системы качества необходимо предусматривать наличие соответствующих методических рекомендаций, которые могут включать в себя примерное описание технологии изготовления ЛП, однако такие документы должны носить рекомендательный характер. Подобные методические указания целесообразно рекомендовать к разработке для конкретных составов наиболее востребованных рецептур с различными интервалами дозировок, которые могли бы предусматривать в том числе замену вспомогательных веществ, не виляющих на безопасность и эффективность изготавливаемых ЛП. Как показывает исследование, фактами являются не только вариативность составов ЭЛП, но и сами технологические процессы изготовления лекарственных препаратов, кроме того, во всех изученных нормативных правовых документах развитых систем здравоохранения, регулирующих деятельность производственных аптек, отсутствуют детальные описания общих правил изготовления тех или иных лекарственных форм.
При принятии Приказа № 751н, который был скомпилирован из нескольких предшествующих документов, было уделено недостаточное внимание особенностям и конкретизации объема выполнения полного химического контроля изготавливаемых ЛП, что отчетливо прослеживается при сопоставлении нормативных правовых документов. Так, п. 134 Приказа № 751н установлено, что полному химическому анализу подвергаются все растворы для инъекций и инфузий, что при индивидуальном изготовлении ЛП для конкретного пациента и серийном изготовлении ЛП приводит
121
Таблица 10 — Эволюция требований качественного химического контроля 2022 года.
№ |
Приказ № 768 |
Приказ № 582 |
Приказ № 96 |
|
п/п |
||||
|
|
|
||
|
|
Лекарственные средства, |
Лекарственные средства, |
|
1 |
– |
расфасованные в аптеке, |
расфасованные в аптеке, |
|
|
|
каждая серия |
каждая серия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Очищенная вода |
|
|
|
Дистиллированная вода |
ежедневно (из каждого |
|
|
|
ежедневно (из каждого |
баллона, а при подаче |
|
|
|
баллона, а при подаче |
воды по трубопроводу |
|
|
|
воды по трубопроводу — |
на каждом рабочем |
|
|
|
на каждом рабочем |
месте) на отсутствие |
|
|
Дистиллированная |
месте) на отсутствие |
хлоридов, сульфатов |
|
|
хлоридов, сульфатов |
и солей кальция. Вода, |
||
|
вода (из каждого |
|||
|
и солей кальция. Вода, |
предназначенная |
||
|
баллона) |
|||
|
предназначенная |
для изготовления |
||
|
на отсутствие |
|||
|
для изготовления |
растворов для инъекций, |
||
|
хлоридов, |
|||
|
растворов для инъекций, |
для новорожденных |
||
|
сульфатов, солей |
|||
|
кроме указанных выше |
и глазных капель, |
||
|
кальция. Вода, |
|||
|
испытаний, должна быть |
кроме указанных выше |
||
|
предназначенная |
|||
|
проверена на отсутствие |
испытаний, должна быть |
||
|
для приготовления |
|||
2 |
восстанавливающих |
проверена на отсутствие |
||
лекарств |
||||
|
веществ, аммиака |
восстанавливающих |
||
|
для инъекций, |
|||
|
и углекислоты |
веществ, аммиака |
||
|
кроме указанных |
|||
|
в соответствии |
и углекислоты |
||
|
выше испытаний, |
|||
|
с требованиями |
в соответствии |
||
|
проверяется |
|||
|
Государственной |
с требованиями |
||
|
на отсутствие |
|||
|
Фармакопеи СССР. |
Государственной |
||
|
восстанавливающих |
|||
|
Ежеквартально |
фармакопеи СССР. |
||
|
веществ, аммиака |
|||
|
дистиллированная |
Ежеквартально |
||
|
и углекислоты |
|||
|
вода направляется |
очищенная вода |
||
|
|
|||
|
|
в контрольно- |
направляется |
|
|
|
аналитическую |
в контрольно- |
|
|
|
лабораторию |
аналитическую |
|
|
|
для полного |
лабораторию |
|
|
|
химического анализа |
для полного |
|
|
|
|
химического анализа |
|
|
|
|
|
122
экстемпоральных лекарственных препаратов в СССР и РФ с 1968 года по декабрь
Приказ № 214 |
Приказ № 751н |
Лекарственные средства промышленного производства, расфасованные в аптеке,
Расфасованные лекарственные
и внутриаптечная заготовка,
средства промышленного
изготовленная и расфасованная в аптеке (каждая серия)
производства
Вода очищенная, вода для инъекций |
|
ежедневно (из каждого баллона, |
|
а при подаче воды по трубопроводу — |
Очищенная вода и вода |
на каждом рабочем месте) |
для инъекций ежедневно из каждого |
на отсутствие хлоридов, |
баллона, а при подаче воды |
сульфатов и солей кальция. Вода, |
по трубопроводу — на каждом рабочем |
предназначенная для изготовления |
месте на отсутствие хлоридов, |
стерильных растворов, кроме |
сульфатов и солей кальция. Вода, |
указанных выше испытаний, должна |
предназначенная для изготовления |
быть проверена на отсутствие |
стерильных растворов, должна |
восстанавливающих веществ, солей |
быть также проверена на отсутствие |
аммония и углерода диоксида |
восстанавливающих веществ, |
в соответствии с требованиями |
солей аммония и углерода |
действующей Государственной |
диоксида; Вода очищенная и вода |
Фармакопеи. Ежеквартально вода |
для инъекций должны ежеквартально |
очищенная должна направляться |
подвергаться полному качественному |
в территориальную контрольно- |
и количественному анализу. |
аналитическую лабораторию |
|
для полного химического анализа |
|
123
№ |
Приказ № 768 |
Приказ № 582 |
Приказ № 96 |
|
п/п |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
|
|
Лекарственные |
формы, изготовляемые |
|
|
|
по индивидуальным |
||
|
|
формы, изготовляемые |
||
|
|
рецептам |
||
|
|
по индивидуальным |
||
|
|
и требованиям лечебно- |
||
|
|
рецептам |
||
|
|
профилактических |
||
|
|
и требованиям лечебно- |
||
|
|
учреждений, выборочно |
||
|
|
профилактических |
||
|
|
у каждого фармацевта |
||
|
Лекарства, |
учреждений, выборочно |
||
|
в течение рабочего дня, |
|||
|
приготовленные |
в течение рабочего дня, |
||
|
всего: |
|||
|
по индивидуальным |
у каждого фармацевта: |
||
|
— в аптеках I–II групп — |
|||
|
прописям — |
— в аптеках I–III |
||
|
не менее 25; |
|||
|
выборочно, |
группы — не менее 25; |
||
|
— в аптеках III группы — |
|||
|
в течение дня |
— в аптеках IV–VI |
||
|
не менее 15; |
|||
|
у каждого |
группы — не менее |
||
|
— в аптеках IV– |
|||
|
ассистента; |
восьми; |
||
|
VI групп — не менее |
|||
|
особое внимание |
— в аптеках VII–VIII |
||
3 |
восьми; |
|||
обращается |
группы — не менее трех |
|||
|
— в аптеках VII |
|||
|
на лекарства |
лекарственных форм |
||
|
и VIII группы — не менее |
|||
|
для детей |
в день. |
||
|
трех лекарственных |
|||
|
и содержащие |
Проверке должны |
||
|
форм в день. |
|||
|
медикаменты |
подвергаться все |
||
|
Проверке должны |
|||
|
списка А, а также |
виды лекарственных |
||
|
подвергаться все |
|||
|
лекарства, |
форм. Особое |
||
|
виды лекарственных |
|||
|
вызывающие |
внимание обращается |
||
|
форм. Особое |
|||
|
сомнения |
на лекарственные формы |
||
|
внимание обращается |
|||
|
|
для детей (особенно |
на лекарственные формы |
|
|
|
новорожденных); |
||
|
|
для детей (особенно |
||
|
|
применяемые в глазной |
||
|
|
новорожденных); |
||
|
|
практике; содержащие |
||
|
|
применяемые в глазной |
||
|
|
наркотические |
||
|
|
практике; содержащие |
||
|
|
и ядовитые вещества |
||
|
|
наркотические |
||
|
|
|
||
|
|
|
и ядовитые вещества |
|
|
|
|
|
|
|
|
Концентраты, |
Концентраты, |
|
|
|
полуфабрикаты |
||
|
Концентраты, |
полуфабрикаты |
||
|
и жидкие лекарственные |
|||
|
полуфабрикаты |
и жидкие лекарственные |
||
|
средства в бюреточной |
|||
4 |
и внутриаптечная |
средства в бюреточной |
||
установке и в штангласах |
||||
|
заготовка — каждая |
установке и пипетках |
||
|
с пипеткой |
|||
|
серия |
в ассистентской комнате |
||
|
в ассистентской комнате |
|||
|
|
ежедневно |
||
|
|
при заполнении |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
124
Продолжение табл. 10
Приказ № 214 |
Приказ № 751н |
Лекарственные формы, изготовленные |
|
|
по индивидуальным рецептам |
Качественному анализу должны |
|
и требованиям лечебных учреждений, |
||
подвергаться выборочно |
||
у каждого фармацевта в течение |
||
лекарственные препараты различных |
||
рабочего дня, но не менее 10% |
||
лекарственных форм, изготовленные |
||
от общего количества изготовленных |
||
фармацевтом (провизором) в течение |
||
лекарственных форм. Проверке |
||
рабочего дня, но не менее 10% |
||
должны подвергаться различные |
||
от общего количества изготовленных |
||
виды лекарственных форм. |
||
каждым фармацевтом лекарственных |
||
Особое внимание обращается |
||
препаратов, кроме гомеопатических. |
||
на лекарственные формы: для детей; |
||
Гомеопатические лекарственные |
||
применяемые в глазной практике; |
||
препараты в виде внутриаптечной |
||
содержащие наркотические |
||
заготовки изготавливают |
||
и ядовитые вещества. Качественному |
||
под наблюдением провизора- |
||
анализу подвергаются выборочно |
||
аналитика или провизора-технолога. |
||
на гомеопатические разведения |
||
В тритурациях гомеопатических |
||
четвертого десятичного |
||
и гомеопатических гранулах |
||
разведения, содержащие ядовитые |
||
качество лекарственного препарата |
||
и сильнодействующие биологически |
||
дополнительно оценивают |
||
активные вещества или ядовитые |
||
по вспомогательным веществам |
||
и сильнодействующие неорганические |
||
|
||
и органические соединения |
|
Концентраты, полуфабрикаты
Концентрированные растворы,
и жидкие лекарственные
жидкие лекарственные средства
средства в бюреточной установке
в бюреточной установке
и в штангласах с пипетками
и в штангласах с пипетками,
в ассистентской комнате
находящиеся в помещении
при заполнении
изготовления лекарственных препаратов, при их заполнении
125
№ |
Приказ № 768 |
Приказ № 582 |
Приказ № 96 |
|
п/п |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Медикаменты, |
Все лекарственные |
Все лекарственные |
|
|
средства, в том |
средства, в том |
||
|
поступающие |
|||
|
числе концентраты |
числе концентраты |
||
|
из материальной |
|||
|
и полуфабрикаты, |
и полуфабрикаты, |
||
|
комнаты |
|||
|
поступающие |
поступающие |
||
|
в ассистентскую, |
|||
5 |
из помещений хранения |
из помещений хранения |
||
и в случае |
||||
|
в ассистентскую, |
в ассистентскую, |
||
|
необходимости |
|||
|
а в случае сомнения — |
а в случае сомнения — |
||
|
медикаменты, |
|||
|
лекарственные средства, |
лекарственные средства, |
||
|
поступающие |
|||
|
поступающие в аптеку |
поступающие в аптеку |
||
|
со склада |
|||
|
со склада |
со склада |
||
|
|
|||
|
|
|
|
|
6 |
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
7 |
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
Все лекарства |
|
|
|
8 |
для инъекций до их |
– |
– |
|
стерилизации |
||||
|
|
|
||
|
и глазные капли |
|
|
|
|
|
|
|
126
|
Окончание табл. 10 |
|
|
Приказ № 214 |
Приказ № 751н |
|
|
|
Все лекарственные средства |
|
и концентрированные |
Все лекарственные средства, |
растворы (в том числе настойки |
концентраты и полуфабрикаты (в том |
гомеопатические матричные, |
числе гомеопатические настойки, |
тритураций гомеопатические |
тритурации, растворы, разведения), |
первого десятичного разведения, |
поступающие из помещений хранения |
растворы гомеопатические |
в ассистентскую комнату, а в случае |
первого десятичного разведения), |
сомнения — лекарственные средства, |
поступающие из помещений |
поступающие в аптеку со склада |
для хранения в помещения |
|
для изготовления лекарственных |
|
препаратов |
|
|
|
Лекарственные средства, поступившие |
|
в аптечную организацию, |
– |
к индивидуальному предпринимателю |
|
в случае возникновения сомнения в их |
|
качестве |
|
|
|
Гомеопатические лекарственные |
|
препараты в виде внутриаптечной |
– |
заготовки. Качество лекарственного |
|
препарата оценивают |
|
по вспомогательным веществам |
|
|
– |
– |
|
|
127
Таблица 11 — Эволюция требований полного химического контроля 2022 года
№ |
Приказ № 768 |
Приказ № 582 |
Приказ № 96 |
|
п/п |
||||
|
|
|
||
|
|
Все концентраты |
Все концентраты |
|
1 |
Все концентраты |
и полуфабрикаты |
и полуфабрикаты |
|
и полуфабрикаты |
(в том числе |
(в том числе |
||
|
||||
|
|
тритурации) |
тритурации) |
|
|
|
|
|
|
2 |
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
Все лекарственные |
Все лекарственные |
|
3 |
– |
формы |
формы |
|
для новорожденных |
для новорожденных |
|||
|
|
|||
|
|
детей |
детей |
|
|
|
|
|
|
|
Внутриаптечная |
Вся внутриаптечная |
Вся внутриаптечная |
|
|
заготовка |
заготовка |
||
4 |
заготовка (каждая |
|||
лекарственных средств |
лекарственных средств |
|||
|
серия) |
|||
|
(каждая серия) |
(каждая серия) |
||
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
Все растворы |
|
|
|
|
для инъекций |
|
|
|
|
до стерилизации, |
|
|
|
|
включая определение |
|
|
|
|
рН, изотонирующих |
|
|
|
|
и стабилизирующих |
|
|
|
|
веществ. Растворы |
|
|
|
|
для инъекций после |
|
|
|
|
стерилизации |
Все растворы |
|
|
|
проверяются |
||
5 |
Все лекарства |
на величину рН, |
для инъекций |
|
для инъекций |
подлинность |
до и после |
||
|
||||
|
|
и количественное |
стерилизации |
|
|
|
содержание |
|
|
|
|
действующих веществ. |
|
|
|
|
Стабилизаторы |
|
|
|
|
в этих растворах |
|
|
|
|
после стерилизации |
|
|
|
|
проверяются в случаях, |
|
|
|
|
предусмотренных |
|
|
|
|
действующими |
|
|
|
|
инструкциями |
|
|
|
|
|
|
128
экстемпоральных лекарственных препаратов в СССР и РФ с 1968 года по декабрь
Приказ № 214 |
Приказ № 751н |
|
|
|
|
Все концентраты, полуфабрикаты, |
|
|
тритурации, в том числе жидкие |
Все концентрированные растворы, |
|
гомеопатические разведения |
||
неорганических и органических |
тритурации, кроме гомеопатических |
|
лекарственных веществ и их |
тритураций |
|
тритурации до третьего десятичного |
|
|
разведения |
|
|
|
|
|
– |
Инъекционные гомеопатические |
|
растворы |
||
|
||
|
|
|
Все лекарственные формы |
Все лекарственные формы, |
|
предназначенные для лечения |
||
для новорожденных детей |
||
новорожденных детей и детей до 1 года |
||
|
||
|
|
|
|
Лекарственные препараты в виде |
|
Вся внутриаптечная заготовка |
внутриаптечной заготовки каждой |
|
лекарственных средств (каждая серия) |
серии, кроме гомеопатических |
|
|
лекарственных препаратов |
|
|
|
|
Все растворы для инъекций |
|
|
и инфузий до стерилизации, |
|
|
включая определение величины pH, |
Все растворы для инъекций и инфузий |
|
изотонирующих и стабилизирующих |
||
до стерилизации, включая определение |
||
веществ. Растворы для инъекций |
||
значения рН, изотонирующих |
||
и инфузий после стерилизации |
||
и стабилизирующих веществ. |
||
проверяются на величину pH, |
||
Растворы для инъекций и инфузий |
||
подлинность и количественное |
||
после стерилизации проверяются |
||
содержание действующих веществ. |
||
по значению рН, подлинности |
||
Стабилизаторы в этих растворах после |
||
и количественному содержанию |
||
стерилизации проверяются в случаях, |
||
действующих веществ; стабилизаторы |
||
предусмотренных действующими |
||
после стерилизации проверяются лишь |
||
нормативными документами, в том |
||
в случае, предусмотренном документом |
||
числе методическими указаниями. |
||
в области контроля качества |
||
Для контроля после стерилизации |
||
|
||
отбирается один флакон раствора |
|
|
от каждой серии |
|
|
|
|
129
№ |
Приказ № 768 |
Приказ № 582 |
Приказ № 96 |
|
п/п |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
6 |
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные формы, |
Лекарственные формы, |
|
|
|
изготовленные в аптеке |
изготовленные в аптеке |
|
|
|
по индивидуальным |
по индивидуальным |
|
|
|
рецептам или |
рецептам или |
|
|
|
требованиям лечебно- |
требованиям лечебно- |
|
|
|
профилактических |
профилактических |
|
|
|
учреждений, |
учреждений, |
|
|
Остальные лекарства, |
проверяются |
проверяются |
|
|
провизором- |
провизором- |
||
|
приготовленные |
аналитиком |
аналитиком |
|
|
в аптеке, проверяют |
выборочно, но не менее |
выборочно, но не менее |
|
|
выборочно, в течение |
восьми лекарственных |
восьми лекарственных |
|
7 |
дня у каждого |
форм при работе в одну |
форм при работе в одну |
|
ассистента, в первую |
смену с учетом всех |
смену с учетом всех |
||
|
очередь применяемые |
видов лекарственных |
видов лекарственных |
|
|
в детской и глазной |
форм. Особое |
форм. Особое |
|
|
практике, а также |
внимание следует |
внимание следует |
|
|
содержащие |
обращать на контроль |
обращать на контроль |
|
|
медикаменты списка А |
лекарственных |
лекарственных |
|
|
|
форм для детей, |
форм для детей, |
|
|
|
применяемых |
применяемых |
|
|
|
в глазной практике, |
в глазной практике, |
|
|
|
содержащих |
содержащих |
|
|
|
наркотические |
наркотические |
|
|
|
и ядовитые вещества, |
и ядовитые вещества, |
|
|
|
растворы для лечебных |
растворы для лечебных |
|
|
|
клизм |
клизм |
|
|
|
|
|
|
|
|
Глазные капли |
Глазные капли |
|
|
|
и мази, содержащие |
и мази, содержащие |
|
|
|
наркотические |
наркотические |
|
|
Лекарства, |
и ядовитые вещества. |
и ядовитые вещества. |
|
|
При анализе глазных |
При анализе глазных |
||
8 |
применяемые в глазной |
|||
|
практике |
капель определяется |
капель содержание |
|
|
также содержание |
в них изотонирующих |
||
|
|
|||
|
|
в них изотонирующих |
и стабилизирующих |
|
|
|
и стабилизирующих |
веществ определяется |
|
|
|
веществ |
до стерилизации |
|
|
|
|
|
130