Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018
.pdfФункционирование названных выше механизмов обеспечивает экстренную компенсацию снижения сократимости перегруженного или повреждённого миокарда. Однако это сопровождается значительным увеличением интенсивности функционирования сердца – его гиперфункцией.
Гиперфункция миокарда, в свою очередь, обусловливает экспрессию отдельных генов кардиомиоцитов. Она проявляется увеличением интенсивности синтеза нуклеиновых кислот и белков. Сигналом к активации генома становится возрастание потенциала фосфорилирования, представляющего собой такое отношение:
[АДФ] + [неорганический фосфат] + [креатин]: [АТФ] + [КФ]. Это является результатом увеличенного распада АТФ и КФ в ги-
перфункционирующем сердце.
Ускорение синтеза нуклеиновых кислот и белков миокарда приводит к нарастанию его массы – гипертрофии. Биологическое зна-
чение компенсаторной гипертрофии сердца заключается в обеспечении возросших функций органа за счёт увеличения его массы. В связи с этим интенсивность функционирования отдельных структур гипертрофированного миокарда снижается до величины, близкой к нормальной.
Вместе с тем, потенциальные возможности миокарда и далее увеличивать силу и скорость сокращения снижаются. Если на сердце продолжает действовать повышенная нагрузка или происходит дополнительное повреждение, сила и скорость его сокращений падают, а их энергетическая «стоимость» возрастает – развивается декомпенсация гипертрофированного сердца.
3.3.2. Механизмы декомпенсации гипертрофированного сердца
«Срыв» (декомпенсация) длительно гипертрофированного миокарда возникает в результате:
расстройства регуляции гипертрофированного сердца в связи со своеобразной его «гипоиннервацией» (что обусловлено отставани-
ем роста нервных окончаний от быстрого увеличения массы кардиомиоцитов);
снижения «сосудистого обеспечения» миокарда (вызвано от-
ставанием роста артериол и капилляров от прогрессирующего увеличения размеров и массы мышечных клеток, то есть развитием относительной коронарной недостаточности);
139
большего увеличения массы клеток миокарда по сравнению с площадью их поверхности (учитывая, что в сарколемме локализованы ферменты транспорта катионов, субстратов метаболизма, рецепторные белки, это изменение обусловливает развитие ионного дисбаланса, нарушение метаболизма кардиомиоцитов и регуляции их функций);
снижения энергообеспечения клеток миокарда (в результате отставания биогенеза митохондрий от быстрого нарастания массы миофибрилл);
понижения сократительной функции сердца, обусловленного увеличением соотношения между лёгкими (длительно живущими) и тяжёлыми (короткоживущими) цепями головок миозина, служащими носителями АТФазной активности;
нарушения пластических процессов в кардиомиоцитах в ре-
зультате: 1) относительно меньшего (в сравнении с массой миофибрилл) количества митохондрий; 2) уменьшения площади поверхности клеток миокарда; 3) снижения объёма микроциркуляторного русла; 4) развитие дефицита энергии; 5) уменьшения количества субстратов, необходимых для биосинтеза структур. Всё это проявляется развитием дистрофии миокарда.
Приведённый выше комплекс сдвигов, в конечном счёте, вызывает падение силы сердечных сокращений и скорости контрактильного процесса, то есть, развитие СН.
Вцелом снижение сократительной функции сердца – итог развития СН самой различной этиологии. Этот факт даёт основание для заключения о том, что, несмотря на разные причины и известное своеобразие начальных звеньев патогенеза СН, её конечные механизмы (на клеточном и молекулярном уровне) едины. Среди них в качестве главных выделяют следующие: 1) недостаточность энергообеспечения клеток миокарда; 2) повреждение их мембранного аппарата и ферментных систем; 3) нарушение содержания и соотношения между отдельными ионами внутри и вне клеток миокарда; 4) нарушения в генетической программе клеток миокарда и/или механизмах её реализации; 5) расстройства нейрогуморальной регуляции сердца.
Реализация этих механизмов приводит к снижению силы сердечных сокращений, скорости систолического сокращения и скорости диастолического расслабления миокарда.
Несмотря на то, что СН различного происхождения может развиваться с участием и других патогенетических факторов (особенно
140
на начальном этапе), большая часть случаев СН бывает результатом действия комплекса указанных выше механизмов.
Расстройство процессов энергообеспечения кардиомиоцитов
Недостаточность энергообеспечения клеток миокарда сопровождается расстройством основных процессов, происходящих в этих клетках (прежде всего – сокращения и расслабления). Она развивается вследствие нарушения ресинтеза, транспорта и утилизации макроэргических фосфатных соединений. Так, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты (содержащей 16 атомов углерода) образуется 130 молекул АТФ.
Снижение эффективности ресинтеза АТФ в основном бывает следствием подавления процесса окисления углеводов. Это происхо-
дит, потому что при действии большинства патогенных факторов в наибольшей мере (и прежде всего) происходит повреждение митохондрий. В норме главным источником энергии для миокарда служат высшие жирные кислоты (ВЖК).
В результате повреждения миокарда или чрезмерного длительного увеличения нагрузки на него окисление ВЖК в митохондриях нарушается, ресинтез АТФ снижается, что становится результатом действия таких патогенетических факторов:
1)увеличение концентрации восстановленных метаболитов и кофакторов (например, HAДH2, HAДФH2);
2)понижение в кардиомиоцитах напряжения кислорода;
3)уменьшение в клетках миокарда количества флавопротеидов;
4)снижение в кардиомиоцитах активности ацетил-КоА-карнитин- трансферазы; в результате этого в цитозоле клеток растёт концентрация ацетил-КоА, увеличивается синтез триглицеридов (а накопившийся в клетках ацетил-КоА, помимо указанных выше эффектов, ингибирует образование ацильных эфиров ВЖК, в результате чего последние не могут проникнуть в митохондрии и покидают кардиомиоциты);
5)подавление тканевого дыхания избытком недоокисленных промежуточных продуктов метаболизма ВЖК.
Основным источником АТФ при этом становится гликолитический путь расщепления глюкозы. Однако, он в 18 раз менее эффективен, чем её митохондриальное окисление, и не может в достаточной мере компенсировать дефицит макроэргов.
141
Нарушение механизмов транспорта энергии в кардиомиоцитах.
СН может развиваться даже на фоне нормального содержания или незначительного снижения количества АТФ в миокарде. Это обусловлено тем, что собственно АТФ не служит переносчиком энергии к местам её использования. В результате этого на фоне высокого содержания АТФ в клетке может развиваться её дефицит в энергорасходующих эффекторных структурах, прежде всего – миофибриллах и ЭПС. Причина этого – расстройство системы транспорта энергии от мест её образования к эффекторным органеллам при помощи креатинфосфата (КФ) с участием ферментов: АТФ-АДФ-транслоказы (обеспечивающей транспорт энергии АТФ из матрикса митохондрий через внутреннюю мембрану) и митохондриальной креатинфосфаткиназы (КФК), локализующейся на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий. Она обеспечивает транспорт макроэргической фосфатной связи на креатин с образованием креатинфосфата. Далее КФ поступает в цитозоль. Наличие КФК в миофибриллах и других эффекторных структурах обеспечивает эффективное использование ими КФ для поддержания необходимой концентрации АТФ.
Систему транспорта энергии в кардиомиоцитах существенно повреждают факторы, определяющие развитие СН. При действии патогенных агентов, вызывающих СН, сначала и в большей степени в клетках миокарда понижается концентрация КФ, а затем и в меньшей мере – АТФ. Кроме того, развитие СН сопровождается массивной потерей КФК кардиомиоцитами. Об этом свидетельствует увеличение активности сердечных изоэнзимов КФК в сыворотке крови. Учитывая, что основная доля АТФ (около 90 % общего количества) потребляется в реакциях, обеспечивающих контрактильный процесс (около 70 % используется при сокращении миокарда, 15 % – для транспорта ионов Са2+ в ЭПР и обмена катионов в митохондриях, 5 % – для активного переноса ионов Na+ через сарколемму), повреждение механизма доставки АТФ к эффекторному аппарату клеток миокарда способствует быстрому и существенному снижению его сократимости.
Нарушение механизмов использования («утилизации») энергии АТФ. СН может развиваться также в условиях достаточного образования и транспорта АТФ в кардиомиоцитах. Это бывает следствием повреждения ферментных механизмов утилизации энергии в клетках миокарда, главным образом за счёт снижения активности АТФаз. Прежде всего, это относится к АТФазе миозина, K+-Na+-зависимой АТФазе сарколеммы, АТФазе «кальциевой помпы» ЭПР. В результа-
142
те этого эффекторный аппарат клеток миокарда не может использовать энергию АТФ. Нарушение обеспечения кардиомиоцитов энергией на этапах её образования, транспорта и утилизации может быть как инициальным механизмом снижения сократительной функций сердца, так и существенным фактором нарастания их депрессии.
Повреждение мембранного аппарата ферментных систем кардиомиоцитов
Повреждение мембран и энзимов клеток миокарда при СН происходит в результате действия следующих патогенетических факторов:
Избыточная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксическое действие продуктов этого процесса.
Главными причинами интенсификации СПОЛ при СН являются: 1) увеличение содержания в миокарде прооксидатных факторов (продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, восстановленных форм метаболитов и коферментов, металлов с переменной валентностью, в частности железа миоглобина); 2) снижение активности и/или содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда как ферментной природы (каталаз, глютатионпероксидаз, супероксиддисмутазы), так и неферментной (токоферолов, соединений селена, убихинонов, аскорбиновой кислоты и др.); 3) избыток субстратов СПОЛ (высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот, белков).
Чрезмерная активация гидролитических ферментов клеток мио-
карда обусловлена накоплением в них таких веществ: 1) ионов водорода, способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом; 2) ионов кальция, активирующих свободные и мембраносвязанные липазы, фосфолипазы, протеиназы; 3) избытка катехоламинов; 4) избытка высших жирных кислот и продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы.
Детергентное действие на мембраны кардиомиоцитов амфи-
фильных молекул (продуктов СПОЛ и гидролиза липидов) подразумевает: 1) внедрение указанных молекул в мембраны с нарушением конформации последних; 2) «вытеснение» из мембран интегральных и периферических белков («депротеинизация» мембран), липидов («делипидизация» их) и разрушение клеточных мембран; 3) образование трансмембранных, сквозных каналов проницаемости.
143
Амфифилы (от греч. amphi – с обеих сторон, philo – люблю) – мо-
лекулы, имеющие две группировки (полярную – гидрофильную, неполярную – гидрофобную), способные проникать как в липидную, так и в нелипидную фазы клеточных мембран, что вызывает изменение их физических, структурных и ферментных свойств. Это проявляется нарушением функций клеток.
Образование сквозных (трансмембранных) каналов устраняет в норме избирательную направленность транспорта ионов, жидкости, субстратов и продуктов метаболизма, других веществ, что, как правило, приводит к гибели клетки.
Торможение процессов ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран и ферментов, а также их повторного синтеза в основном обусловлено нарушением энергообеспечения и дефицитом субстратов пластических процессов в миокарде в условиях СН.
Модификация конформации белковых и липопротеидных молекул вызвана «деэнергизацией» (дефосфорилированием) указанных молекул в условиях нарушенного процесса энергообеспечения кардиомиоцитов.
Перерастяжение и микроразрывы сарколеммы и мембран органелл клеток миокарда обусловлены увеличением внутриклеточного осмотического и онкотического давления (вызвано избытком в клетках гидрофильных ионов Na+, Ca2+, органических соединений – лактата, пирувата, глюкозы, адениннуклеозидов и др.), ведущим к гипергидратации и набуханию кардиомиоцитов.
В целом альтерация мембран и ферментов клеток миокарда указанными факторами представляет собой главное, а нередко и инициальное, звено патогенеза СН.
Изменение физико-химических свойств и конформации молекул белков (структурных и ферментных), липидов, фосфолипидов и липопротеидов обусловливает как обратимые, так и необратимые повреждения структур и функций мембран и энзимов, в том числе митохондрий, ЭПР, миофибрилл, сарколеммы и других структур, обеспечивающих реализацию сократительной и ритмической функций сердца.
Дисбаланс ионов и жидкости в кардиомиоцитах
Ионный дисбаланс при СН проявляется нарушением соотношения между ионами в разных секторах кардиомиоцитов.
144
Основные причины ионного дисбаланса:
1) нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов (в том числе их ионных «насосов»); 2) повреждение мембран клеток миокарда; 3) альтерация ферментов, обеспечивающих трансмембранный перенос ионов.
Указанные факторы обусловливают нарушение баланса и концентрации различных ионов. В наибольшей степени это относится к ионам K+, Na+, Ca2+. Именно эти катионы в основном определяют реализацию таких процессов, как возбуждение, электромеханическое сопряжение, сокращение и расслабление миокарда. Ведущую роль в развитии СН играют ионы Ca2+. Они в избытке накапливаются в кардиомиоцитах.
Патогенетические факторы ионного дисбаланса:
Подавление активности К+-Na+-зависимой АТФазы сарколеммы обусловливает накопление в кардиомиоцитах избытка ионов Na+ и потерю ими K+. Увеличение количества внутриклеточного Na+ вызывает задержку в миоплазме Ca2+. Последнее – следствие нарушения функционирования Na+-Сa2+-ионообменного механизма, который обеспечивает обмен двух ионов Na+, входящих в клетку, на один ион Са2+, выходящий из неё. Этот процесс реализуется благодаря наличию общего для Na+ и Са2+ трансмембранного переносчика. Увеличение содержания внутриклеточного Na+, конкурирующего с Са2+за общий переносчик, препятствует выходу Са2+, тем самым способствуя его накоплению в клетке.
Повреждение сарколеммы и увеличение её проницаемости, в том числе для ионов Са2+. Выявлено, что содержание Са2+ в саркоплазме равно 10–7М во время диастолы, 10–5М – во время систолы, тогда как в плазме крови оно составляет 10–3-10–2М).
Снижение активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, аккумулирующего Са2+.
Падение мощности энергозависимых механизмов, ответственных за удаление Са2+ из саркоплазмы.
Последствия избытка Са2+ в клетках миокарда проявляются следующими изменениями:
Нарушение процесса диастолического расслабления миофибрилл обусловливает повышение конечного диастолического давления
вкамерах сердца и/или остановку сердца в систоле в результате необратимой контрактуры миокарда.
145
Увеличение транспорта Са2+ в митохондрии, что может сопровождаться разобщением окисления и фосфорилирования, более или менее выраженным падением содержания АТФ в кардиомиоцитах и усилением повреждений, обусловленных дефицитом энергии. Это обусловлено интенсификацией гликолиза и накоплением ионов водорода. Избыток протонов не только вытесняет Са2+ из ЭПР и сарколеммы, но и может конкурировать с кальцием за пункты связывания с тропонином. Последнее приводит к значительному снижению сократительной функции сердца.
Активация Са2+- зависимых гидролаз и липаз. Они, как было ука-
зано выше, усугубляют повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов.
Нарушения в генетической программе деятельности кардиомиоцитов
Развитие структурных, метаболических и функциональных отклонений при воздействии патогенных факторов на сердце во многом зависит от характера изменений в генетической программе клеток миокарда, а также в механизмах её реализации.
К основным процессам, обуславливающим эти изменения в миокарде, относятся: 1) экспрессия ранее «заблокированных» генов; 2) подавление экспрессии генов; 3) нарушение процессов транскрипции генетической информации; 4) расстройство трансляции (реакций биосинтеза белков); 5) мутации генов, «контролируюших» процессы деления и дифференцировки клеток миокарда.
Длительность жизни большинства кардиомиоцитов равна продолжительности жизни организма. В то же время субклеточные и молекулярные компоненты клеток миокарда в норме постоянно обновляются. Например, время «полужизни» цитохромов митохондрий сердца составляет около 5 сут, молекулы миозина – в среднем 7 дней. В случае обратимого повреждения и восстановления кардиомиоцитов интенсивность и масштаб биосинтеза субклеточных структур и молекул должны превышать интенсивность и масштаб их деградации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кислот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные и другие процессы. Напротив, в условиях хронического эмоционально-болевого стресса, ишемии и (особенно) инфаркта миокарда отмечают подавление процесса трансляции генети-
146
ческой информации. Это сопровождается нарушением синтеза различных белков, связанного в свою очередь со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.
Расстройства нейрогуморальных механизмов регуляции работы сердца
Важно отметить, что нервные и гуморальные регуляторные воздействия на сердце в существенной мере модулируют большинство процессов, происходящих в клетках миокарда. При СН наибольшую роль в формировании как адаптивных, так и патогенных реакций играют нервные симпатические и парасимпатические влияния на сердце.
Изменения механизмов симпатической регуляции заключаются либо в уменьшении содержания нейромедиатора (НА) в ткани сердца, либо в снижении адренореактивных свойств сердца (то есть выраженности кардиальных эффектов как НА, так и А).
К основным причинам уменьшения количества НА в адренергических синапсах миокарда относят:
снижение синтеза НА в нейронах симпатической нервной системы (в норме в них образуется около 80% медиатора, содержащегося в миокарде) в результате подавления активности фермента, лимитирующего этот процесс – тирозингидроксилазы;
торможение захвата НА нервными окончаниями из синаптической щели, обусловленное такими причинами: 1) дефицит АТФ;
2)биохимические изменения в миокарде (ацидоз, избыток внеклеточного К+); 3) повреждение мембран окончаний симпатических нейронов.
Изменения механизмов парасимпатической регуляции выражены
взначительно меньшей мере, чем изменения механизмов симпатической регуляции. Это обусловлено существенно более высокой устойчивостью этих механизмов к различным повреждающим факторам. В связи с этим содержание АЦХ в ткани миокарда при СН находится в пределах нормы или несколько выше. Холинореактивные свойства сердца обычно колеблются в диапазоне нормальной реакции.
Последствия расстройств нейрогуморальной регуляции сердца
заключаются в снижении степени управляемости и надёжности регуляции сердца. Это приводит к падению темпа и величины мобилизации сократительной функции сердца при различных адаптивных реакциях организма, особенно в чрезвычайных условиях.
147
4. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ СЕРДЦА И ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Депрессия силы и скорости сокращения, а также расслабления миокарда при СН проявляется изменением следующих показателей функций сердца и центральной гемодинамики.
Уменьшение ударного и минутного выброса сердца развивается в результате депрессии сократительной функции миокарда. В подав-
ляющем большинстве случаев сердечный выброс ниже средненормального (как правило, менее 3 л/мин). При некоторых состояниях сердечный выброс, предшествующий развитию СН, бывает выше нормального. Это обнаруживают, например, у пациентов с тиреотоксикозом, хроническими анемиями, артериовенозными шунтами, при вливании избытка жидкости в сосудистое русло. При развитии у этих пациентов СН величина сердечного выброса остаётся выше нормального диапазона (более 7-8 л/мин). Однако и в этих условиях отмечают недостаточность кровоснабжения органов и тканей, поскольку сердечный выброс ниже необходимой величины. Подобные состояния условно обозначают как «сердечная недостаточность с высоким выбросом крови».
Увеличение остаточного систолического объёма крови в полостях желудочков сердца бывает следствием, так называемой, не-
полной систолы, возможными причинами которой являются: 1) избыточный приток крови к сердцу (например, при клапанной недостаточности); 2) чрезмерно повышенное сосудистое сопротивление (например, при артериальных гипертензиях, стенозе аорты); 3) прямое повреждение миокарда.
Повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца обусловлено такими причинами: 1) увеличение количества крови, скапливающейся в полости желудочков; 2) нарушение расслабления миокарда; 3) дилатация полости сердца (вследствие увеличения в них конечного диастолического объёма крови и растяжения миокарда).
Повышение давления крови в тех венозных сосудах и полостях сердца, откуда поступает кровь в преимущественно поражённые отделы сердца. Так, при левожелудочковой СН повышается давление в левом предсердии, малом круге кровообращения и правом желудочке. При правожелудочковой СН давление увеличивается в правом предсердии и венах большого круга кровообращения.
148