Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризуется повышенной чувствительностью эритроцитов к гемолитическому действию сывороточного комплемента («комплемент-чувствительные эритроциты»). Гемоглобинурия, наблюдающаяся во время сна, сопровождается хронической гемолитической анемией. Болезнь поражает людей в возрасте 30-40 лет и не зависит от пола, расы или географии.

Тромбоз и расстройства функции микрососудов: при диссеми-

нированном внутрисосудистом свертывании отложения фибрина в просвете микрососудов повышают трение эритроцитов о сосудистую стенку, что служит фактором гемолиза и анемии (микроангиопатическая анемия).

4.10. Железодефицитные анемии

4.10.1. Баланс железа в организме

Одним из обязательных условий эффективности эритропоэза в организме является поддержание суточного баланса железа, который устанавливается на уровне 1,5-2,0 мг, что способствует сохранению общего пула железа, составляющего около 4,5 г. Так как в желудоч- но-кишечном тракте всасывается только 5-10 % от поступившего пищевого железа, то для поддержания равновесия (1,5-2,0 мг) в суточном рационе его должно быть не менее 15-20 мг. Место всасывания железа – двенадцатиперстная кишка и начальная часть тощей кишки. Количество железа, ассимилируемое пищеварительным трактом, предопределяется не только его содержанием в пище, но также зависит от формы железа (ионное, диссоциированное, коллоидное) и от сопутствующих ему компонентов – стимулирующие всасывание органические кислоты или тормозящие усвоение танины. Установлено, что из продуктов растительного происхождения ассимилируется не более 5 % поступившего железа, а из животной пищи до 20-22 %. Лучше всего всасывается железо в виде гема, т.к. он проникает в клетки слизистой без предварительного расщепления в просвете пищеварительного тракта. Всасывание ионного железа идет в закисном виде (Fe2+), а оксидное железо (Fe3+) сначала должно восстановиться

39

(под действием соляной кислоты желудочного сока). В кислой среде Fe2+ образует соединения с аскорбиновой кислотой, фруктозой, аминокислотами (хелаты), что способствует растворимости железа и облегчает всасывание. Миоглобин и гемоглобин пищи всасываются хорошо. Всасывание железа в слизистой оболочке кишечника является энергоемким процессом, в реализации которого принимают участие специфические переносчики. Железо поступает в плазму в закисной форме, быстро окисляется и связывается с β-глобулином трансферрином.

75 % всосавшегося железа используется для синтеза гемоглобина, 5-15 % – в других процессах (миоглобин, ферменты), а 10-20 % – депонируется (ферритин).

Физиологические суточные траты железа с десквамированным эпителием кожи и слизистых, волосами, ногтями, калом, мочой, желчью, потом составляют около 1 мг. Дополнительно к этому женщины теряют железо с менструальной кровопотерей. Так как в 100 мл крови содержится 50 мг железа, то дополнительные потери железа в пересчете на одни сутки у женщин могут достигать от 0,5 мг (при 30 мл кровопотери) до 2 мг (при 120 мл кровопотери). В последнем случае суточные потери железа могут превышать максимально возможное его всасывание. Общие потери железа при беременности и лактации составляют 800-1000 мг.

Наиболее вероятными причинами развития недостаточности железа в организме являются:

1)алиментарный дефицит железа, который может развиться у ве-

гетарианцев, а также у детей первых 2-х лет жизни, находящихся на искусственном вскармливании неадаптированными детскими смесями;

2)нарушение ассимиляции железа в желудочно-кишечном тракте

при резекции желудка и тонкой кишки, синдроме мальабсорбции;

3)повышенная потребность организма в железе в период усилен-

ного роста и развития организма (1-й год жизни, препубертатный и пубертатный периоды, беременность, роды и лактация);

4)избыточные потери железа; основная причина – повышенная кровопотеря;

5)врожденное железодефицитное состояние: недоношенность,

наличие железодефицитного состояния у матери.

40

В развитии железодефицита можно выделить 3 стадии:

Прелатентный дефицит железа характеризуется снижением общих запасов железа, что проявляется в уменьшении, вплоть до полного отсутствия, гемосидерина в макрофагах костного мозга, снижении числа или исчезновении сидеробластов, повышении всасывания железа в пищеварительном тракте. Однако в этот период еще не обнаруживаются клинические признаки и отсутствуют изменения в показателях сывороточного железа.

Период скрытого (латентного) дефицита железа характеризу-

ется уменьшением его содержания в депо и изменениями показателей сывороточного железа и других констант, свидетельствующих о его недостаточности: снижается содержание ферритина и коэффициента насыщения трансферрина, повышается уровень протопорфиринов в эритроцитах.

Собственно железодефицитная анемия представляет состояние,

при котором наряду с вышеперечисленными признаками наблюдаются гематологические, биохимические и клинические симптомы анемии.

Для железодефицитных анемий наиболее характерны следующие изменения гематологических показателей:

резкое уменьшение количества гемоглобина (ниже 120 г/л) при нормальном или незначительно сниженном числе эритроцитов –

анемия;

снижение цветового показателя и МСН (до 15-21 пг) – анемия гипохромная;

уменьшение размера и объема эритроцитов (MCV – 55,7-70 фл)

– анемия микроцитарная;

анизоцитоз резко выражен (+++);

анемия норморегенераторная, но может отмечаться некоторое увеличение содержания ретикулоцитов (до 2-3 %);

уменьшение гематокритного числа (до 0,19-0,31 л/л);

тип кроветворения нормобластический – анемия нормобласти-

ческая;

лейкопения (иногда), тромбоциты в норме.

Вкостном мозге отмечается нормобластическая гиперплазия с преобладанием полихроматофилов или оксифильных нормобластов с

41

уменьшением объема цитоплазмы, уменьшается процентное содержание сидеробластов.

Изменение биохимических констант сыворотки крови при желе-

зодефицитных анемиях:

резко снижено содержание железа в сыворотке крови (норма

10,7-21,5 мкМ/л);

коэффициент насыщения железом трансферрина ниже 25 мг% (норма 30-35 %);

общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) растет – более 60 мкМ/л (в норме колеблется от 30 до 85 мкМ/л);

уменьшение сывороточного ферритина (норма – 40-60 мкг/л).

Клинические проявления железодефицитных анемий

Циркуляторно-гипоксический синдром включает головные боли,

головокружение, шум в ушах, мушки перед глазами, обморочные состояния, слабость, учащенное сердцебиение, боли с сердце, одышка при незначительной физической нагрузке; тяжелая и длительная анемия приводит к развитию анемической миокардиодистрофии и гиперкинетической деятельности сердца.

Сидеропенический синдром: атрофические проявления со стороны покровных тканей: койлонихии (истонченные, исчерченные, ломкие ногти), выпадение волос, сухость и шелушение кожи, глоссит и ангулярный стоматит, хейлит (заеды в углах рта), нарушение глотания, эзофагит, pica chlorotica – извращение вкуса (желание есть мел, землю, побелку. Признаки дефицита синтеза миоглобина: мышечная слабость, недержание сфинктеров.

Лечение. Диета и терапия препаратами железа являются оптимальным и эффективным способом лечения железодефицитной анемии.

Наряду с недостатком железа встречается нарушение его использования костным мозгом. При этом развиваются так называемые си-

дероахрестические или железорефрактерные анемии. Они могут быть обусловлены дефектом ферментных систем синтеза гемоглобина в связи с:

наследственным дефектом / дефицитом ферментов синтеза гема;

токсическим угнетением ферментов синтеза гема (свинцовая интоксикация);

42

нарушением каталитической активности ферментов на почве витаминной недостаточностью (витамин В6).

При этом формируется гипохромная анемия на фоне перенасыщения тканей организма железом, сочетающаяся с очень высоким содержанием железа в сыворотке крови и, соответственно, снижением железосвязывающей способности последней.

4.11. Мегалобластические анемии

Мегалобластические анемии – это группа анемий, основу ко-

торых составляют нарушения синтеза нуклеиновых кислот в клетках и, как следствие, нарушения пролиферации последних.

Причинами мегалобластических анемий являются:

1.Алиментарный дефицит витамина В12 (цианкобаламина).

2.Алиментарный дефицит витамина В9 (фолиевой кислоты).

3.Комбинированный дефицит витаминов В12 и В9.

4.Наследственные нарушения синтеза пиримидинов (оротовая ацидурия).

5.Наследственные нарушения синтеза ДНК.

6.Действия токсинов и лекарств: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат); антагонитсы синтеза пуринов (6- меркаптопурин); антагонисты синтеза пиримидинов (цито- зин-арабинозид); фенитоин; закись азота.

7.Эритролейкемия.

Витамины В12 и В9 относятся к пластическим факторам эритропоэза, без поступления которых из вне невозможно эффективное кроветворение, т.к. они являются кофакторами разнообразных биохимических реакций организма, играют роль в образовании тимидина и уридина, в синтезе метионина и других реакциях. Существенное влияние этих факторов на синтез ДНК и РНК определяет их значение, как для пролиферации, так и для созревания клеток.

4.11.1.В12 – дефицитная анемия

Ворганизме витамин В12 участвует в двух основных процессах. Во-первых, его кофермент метилкобаламин необходим для обеспечения нормального эритробластического кроветворения. При его дефиците нарушается образование тетрагидрофолиевой кислоты из тими-

43

динмонофосфата, а в итоге нарушается синтез ДНК и появляются признаки мегалобластического кроветворения. Во-вторых, другой его кофермент аденозилкобаламин необходим для нормального обмена жирных кислот в нервной ткани. Одним из промежуточных продуктов распада жирных кислот является токсическая метилмалоновая кислота. Аденозилкобаламин участвует в образовании янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты. При дефиците витамина B12 в организме накапливается токсичная метилмалоновая кислота с поражением нервной системы по типу демиелинизирующего процесса.

Причины и механизмы дефицита витамина В12

Алиментарный дефицит витамина. Количество витамина B12 в

организме взрослого здорового человека составляет 2-5 мг (основное депо – печень). Ежесуточная потребность в витамине В12 составляет 1-5 мкг. Витамин B12 содержится в продуктах животного происхождения (мясе, яйцах, сыре и молоке, в печени и др.). Поскольку в же- лудочно-кишечном тракте всасывается около 20 % количества витамина, содержащегося в пище, то для возмещения физиологической потери необходимо поступление не менее 25 мкг ежедневно, что вполне реально при сбалансированном питании, включающем животную пищу. Полное истощение запасов витамина при отсутствии его поступления может наступить лишь через 1 000 дней, в клинической практике описаны случаи, когда этот срок удлинялся до 3-6-12 лет. Поэтому среди причин развития недостаточности витамина алиментарный дефицит не играет значительной роли.

Нарушение всасывания витамина в пищеварительном тракте

может быть обусловлено дефицитом внутреннего фактора Кастла, необходимого для всасывания; как следствие таких нарушений развивается пернициозная (злокачественная) анемия Аддисона-Бирмера.

Врожденная пернициозная анемия – крайне редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется изолированным отсутствием внутреннего фактора без недостаточности соляной кислоты или пепсина. Пассивно приобретенные запасы В12 исчерпываются к 3 годам жизни ребенка. Пернициозная анемия у взрослых развивается при атрофических гастритах, аутоиммунных процессах, опухолях желудка, после субтотальной и тотальной резекции желудка.

44

Всасывание витамина В12 в тонкой кишке нарушается при регионарном илеите, целиакии, тропическом спру, опухолях, туберкулезе, дефектах развития кишечника; наследственных и приобретенных заболеваниях печени и поджелудочной железы. Селективная мальабсорбция витамина В12 может быть генетически детерминированной (наследственная селективная ювенильная мегалобластическая анемия) или индуцированной.

Ряд лекарственных препаратов (ПАСК, антибиотики), алкоголь и другие химические соединения блокируют энзиматические механизмы всасывания и трансцеллюлярного транспорта витаминов (в том числе, витамина В12).

В кишечнике могут сложиться условия для повышенного потребления витамина В12. Так, конкурентное поглощение большого количества витамина B12 в кишечнике происходит при глистных инвазиях (широкий лентец, Diphyllobotrium latum). При развитии синдрома «слепой петли» или множественного дивертикулеза тонкого кишечника витамин B12 избыточно поглощается кишечной микробной флорой.

Повышенные потребности в витамине В12 развиваются у бере-

менных.

Патогенез нарушений в организме при гиповитаминозе В12

Нарушается синтез синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и образование дезоксирибонуклеозидов. Вследствие этого замедляются процессы деления и созревания клеток (удлинена S-фаза), что приводит к избыточной гемоглобинизации и увеличению размеров клеток: макро- и мегалоцитоз. Таким образом, формируется мегалобластический тип кроветворения. Мегалобласты больше по величине, чем нормальные эритробласты, имеют крупное ядро и широкую цитоплазму, поэтому при выраженной гемоглобинизации цитоплазмы ядро сохраняет незрелый вид. Ядро удаляется из клетки путем фрагментации (кариорексис) часто с образованием телец Хауэлла-Жолли и колец Кабо (Кебота).

Также усиливается внутрикостномозговое разрушение эритроидных клеток (доля неэффективного эритропоэза увеличивается до 50 % (в норме оно составляет 20 %). Продукция эритроцитов уменьшается примерно в 3 раза.

45

Продолжительность жизни циркулирующих в крови макроцитов укорачивается в 3-4 раза в результате ускоренной элиминации и разрушения. В связи с этим может несколько повышаться уровень непрямого билирубина в крови.

Гематологическими проявлениями гиповитаминоза В12 являются:

эритроцитопения,

анемия,

анемия гиперхромная (увеличение среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH выше 38 пг и MCHC),

анемия гипорегенераторная (количество ретикулоцитов, как правило, снижено); при лечении анемии препаратами витамина

В12 развивается так называемый ретикулоцитарный криз – 10- 20-кратное повышение количество ретикулоцитов в анализе крови на 5-7 день от начала терапии; в последующем в крови отмечается восстановление до нормы всех показателей общего анализа крови;

анемия мегалобластическая (обнаруживается по появлению и увеличению в крови мегалобластов);

анемия макроцитарная (увеличение среднего объема эритроцитов (MCV более 98 фл) и размера эритроцитов (более 9 мкм);

развитие выраженного анизоцитоза и пойкилоцитоза: отмеча-

ется макро-овалоцитоз эритроцитов, во многих из них обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебо), в эритроцитах выявляется базофильная зернистость цитоплазмы;

тромбоцитопения и лейкопения, формирование которых также связано с нарушением образования ДНК. Характерно наличие гигантских тромбоцитов и нейтрофилов, с гиперсегментирован-

ным ядром (8-10 сегментов).

Дефицит витамина В12 приводит к нарушению пролиферации эпителия пищеварительного тракта: в ротовой полости это проявля-

ется в виде десквамативного глоссита Хантера (Гунтера) – сглажен-

ность или полное отсутствие нитевидных сосочков языка, что придает ему малиновый цвет и полированный вид и сопровождается дискомфортом, жжением, пощипыванием во время приема кислой, острой, грубой пищи, болезненностью).

Желудочная секреция у большинства больных с дефицитом витамина B12 резко снижена, что проявляется косвенными признаками

46

ахилии: наклонность к поносам, непереносимость молока, отрыжка тухлым. Из других диспептических проявлений характерны потеря аппетита, тошнота и понос. Нарушения пролиферации эпителия слизистых оболочек может проявиться также в патологии мочеполовых путей.

В клинической картине гиповитаминоза В12 выявляют следующие синдромы.

Циркуляторно-гипоксический синдром, обусловленный снижени-

ем кислородной емкости крови и развитием гемической и тканевой гипоксии, состоит в развитии утомляемости, слабости, сердцебиения, одышки.

Синдром желудочно-кишечных нарушений, состоящий в развитии эзофагитов, гастритов, энтеритов.

Фуникулярный миелоз характеризуется появлением парестезий и нарушения чувствительности (ощущение холода, онемения в конечностях, ощущение «ватных ног», ползания мурашек). Нередко наблюдаются признаки выраженной мышечной слабости, могут развиться мышечные атрофии. Нижние конечности симметрично поражаются в первую очередь. При прогрессировании процесса нарушается поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на область живота и проксимальные части тела. Руки поражаются редко и степень поражения всегда значительно меньшая, чем ног. При глубоком поражении нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушаются вкусовые ощущения, функции тазовых органов, возникают тяжелые трофические расстройства. Иногда у больных появляются психические нарушения, бред, галлюцинации как слуховые, так и зрительные. У некоторых больных описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей. Развитие неврологических проявлений связано с блокированием превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, нарушением метаболизма пропионовой кислоты и влиянием на образование липидов и липопротеинов. Все это в совокупности ведет к повреждению нервной ткани и развитию периферической невропатии, демиелинизации задних и боковых рогов спинного мозга.

47

Лечение. Основным методом лечения является парентеральное применение витамина B12.

45.11.2. Фолиеводефицитная анемия

Фолиевая кислота вместе с витамином B12 принимает участие в синтезе ДНК и делении дифференцирующихся клеток костного мозга.

Причины дефицита фолатов (витамина В9):

недостаток в пище – наиболее частая причина; депо фолиевой кислоты у человека составляет 5-20 мг и рассчитаны на 4 недели. Суточная потребность в витамине составляет 100-200 мкг и удовлетворяется при полноценном питании. Она содержится в значительном количестве в овощах и фруктах, но более 50 % ее разрушается при кулинарной обработке. Необходимо иметь в пище зеленые овощи, не обработанные кипячением и варкой;

у новорожденных причиной дефицита фолатов может быть

вскармливание козьим молоком, содержащим малое количество фолиевой кислоты;

алкоголизм, когда нарушается метаболизм витамина В9;

повышенная потребность в данном витамине отмечается у беременных, новорожденных, развивается при атрофических гастритах, наследственных дефектах добавочных клеток, аутоиммунных процессах, опухолях желудка, после субтотальной и тотальной резекции желудка, у пациентов с циррозами);

нарушение всасывания В9 в кишечнике, особенно при массивной резекции тонкой кишки, при тропическом спру, целиакии, амилоидозе, склеродерме кишечника, наследственной или индуцированной лекарствами мальабсорбция фолатов);

дефицит тиамина и ферментов, ответственных за метаболизм фолатов;

длительный прием противосудорожных препаратов, противозачаточных средств, некоторых туберкулостатиков (антагонисты фолатов – метотрексат, фенобарбитураты, этиловый спирт),

которые конкурируют за энзимы, необходимые для восстановления моноглутаматов до их метаболически активных форм.

48