Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018

Формы, выделяемые морфологически и по клинической картине

Плазмобластный Специфические цитохимические признаки отсутствуют, субстрат опухоли составляют плазмобласты, плазматические клетки и недифференцируемые бласты, при форезе белков сывороток крови обнаруживается моноклоновая гаммапатия (М- градиент)

Мегакариобластный Специфические цитохимические признаки отсутствуют, субстрат опухоли составляют мегакариобласты, мегакариоциты и недифференцируемые бласты

Малопроцентный Специфические цитохимические признаки отсутствуют, в крови и костном мозге в течение месяцев и лет (без лечения) количество бластных элементов остается в пределах 10–20 %

90

В последней трети ХХ столетия было разработано несколько морфологических классификаций.

FAB-классификация острых лейкозов (1976, 1980, 1982) (франко- американо-британская) основана на гистохимических и на морфологических признаках (степени зрелости клеток, изменениях формы ядра и цитоплазмы). Согласно этой классификации выделяются нелимфобластные миелогенные лейкозы, лимфобластные лейкозы и миелопоэтические дисплазии (миелодиспластический синдром). Цитохимическая идентификация форм соответствует таковой в Кембриджской классификации.

Согласно классификации ВОЗ (1999) лейкозы разделены на миелоидные и лимфоидные, а не на острые и хронические. ВОЗклассификация ввела в название форм острых лейкозов наименование генетических нарушений, присущих данным лейкозам. Эта классификация ставит на первое место дифференциации лейкоза цитогенетические критерии, а не морфологические и/или цитохимические, что стало возможным с внедрением в клиническую практику метода цитогенетического анализа.

Российские ученые А.И. Воробьев и М.Д. Бриллиант (2000) разработали классификацию острых лейкозов, которая мало отличается от предложенной классификации ВОЗ.

По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови лейкозы делятся на:

1.Лейкемические:

−число лейкоцитов более 80-300 109/л;

−наличие большого количества бластов.

2.Сублейкемические:

−число лейкоцитов повышено до 50-80 109/л;

−как правило, наличие большого количества бластов.

3.Лейкопенические:

−число лейкоцитов в норме или ниже нормы;

−наличие бластных клеток.

4.Алейкемические:

− число лейкоцитов колеблется от нормального уровня до

25 109/л;

−бластные клетки не обнаруживаются.

91

Как любая опухоль, гемобластоз может быть установлен по обнаружению специфических для него клеток в органах кроветворения. Материалом для изучения служат мазки периферической крови, пунктатов костного мозга, лимфатического узла, селезенки, а также гистологические препараты, полученные в результате трепанобиопсии подвздошной кости.

7. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЛЕЙКОЗОВ

Острые лейкозы встречаются во всех возрастных группах, характеризуются острым началом, прогрессирующим течением и высокой смертностью. При острых лейкозах бласты приобретают способность к автономной нелимитированной пролиферации, но утрачивают способность к дифференцировке. Бласты усиленно делятся, но не созревают, поэтому субстрат опухоли в крови представлен бластными клетками.

Клиническая картина в дебюте острого лейкоза не имеет специфической симптоматики. Основой клинических проявлений является гиперплазия опухолевой ткани в костном мозге на фоне подавления нормального гемопоэза.

При острых лейкозах выделяют следующие синдромы:

1)гиперпластический,

2)геморрагический,

3)анемический,

4)интоксикационный,

5)инфекционных осложнений.

Гиперпластический синдром характеризуется тем, что в костном мозге происходит бесконтрольное нелемитированное деление лейкемических клеток, которые, накапливаясь в костном мозге, покидают его через какое-то время и определяются в крови. В зависимости от количества клеток в периферической крови выделяют нескольких вариантов лейкозов. Лейкемический вариант лейкоза характеризуется наличием бластов в периферической крови в сочетании с лейкоцитозом. При лейкопеническом варианте количество лейкоцитов в крови снижено, но бласты обязательно присутствуют. При алейкемическом варианте в крови бласты отсутствуют, однако, в пунктате костного мозга они есть всегда.

92

При установлении диагноза острого лейкоза наиболее типичны три гематологические картины:

1)одно-, двух-, трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), гиперлейкоцитоз с бластемией,

2)одно-, двух-, трехростковая цитопения, бластемия при нормальном количестве лейкоцитов в крови,

3)трехростковая цитопения.

Диагноз обязательно подтверждается исследованием костного мозга (миелограмма). Абсолютным диагностическим критерием острого лейкоза является количество бластов в костном мозге более 20 %. В периферической крови при острых лейкозах в типичных случаях преобладают бластые клетки, достигая 95-99 % от всех лейкоцитов крови, и только 1-5 % приходится на нормальные зрелые лейкоциты. Такая картина крови получила название лейкемическое зияние или провал (hiatus leucemicus). Он характеризуется тем, что между лейкемическими бластами и зрелыми лейкоцитами нет промежуточных созревающих форм.

Гиперплазия костного мозга сопровождается болезненностью в трубчатых и плоских костях, позвоночнике. Она может приводить к инфильтрации лейкемическими клетками различных органов и тканей, развивается лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия вследствие развития очагов экстрамедуллярного кроветворения. Метастазирование лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга

ив вещество мозга приводит к выраженным неврологическим проявлениям (нейролейкемия). В коже образуются очаговые лейкозные пролифераты (лейкемиды), которые могут сопровождаться некрозом

иизъязвлением эпидермиса.

Вбольшинстве случаев острого лейкоза развивается прогрессирующая анемия. Чаще она нормохромная или гиперхромная, реже гипохромная при макроанизоцитозе эритроцитов (содержание гемогло-

бина снижается до 20-60 г/л, а количество эритроцитов до 1,0- 1,5 × 1012/л). Анемический синдром сопровождается развитием гипоксии гемического типа. У больных появляются и нарастают слабость, повышенная утомляемость, головные боли и головокружение, характерны бледность кожи и слизистых, одышка и тахикардия.

Значимым характерным признаком острого лейкоза является

тромбоцитопения, приводящая к развитию геморрагического синдрома.

93

Развитие гранулоцитопении, анемии, тромбоцитопении при острых лейкозах является следствием угнетения нормального кроветворения растущей опухолью. Дополнительное значение имеет аутоиммунный цитолитический механизм, который может осложнять течение любого лейкоза, а также нарушение утилизации пластических факторов (например, витамина В12, фолатов, железа и др.).

Результатом угнетения нормального лейкопоэза является развитие язвенно-некротических процессов и синдрома инфекционных осложнений, который связан с резким снижением неспецифической и специфической резистентности на фоне угнетения нормального лейкопоэза. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой оболочке полости рта, миндалинах (гингивит, стоматит, некротическая ангина) и желудочно-кишечного тракта. Также характерно развитие пневмоний, фурункулеза и других гнойно-септических заболеваний. Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, суживающие просвет сосудов и вызывающие ишемию в органе.

Хронические лейкозы обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогрессией (даже без лечения продолжительность жизни обычно составляет 10-15 лет).

Клинические синдромы при хронических лейкозах: Гиперпластический синдром или синдром лейкемической проли-

ферации характеризуется увеличением количества клеток соответствующей линии гемопоэза, их усиленной пролиферацией с вытеснением жира, инфильтрацией соединительной и костной ткани. При хронических лейкозах клетки бесконтрольно пролиферируют, но при этом сохраняют в определенной степени способность к созреванию, поэтому в периферической крови определяется лейкоцитоз с отсутствием лейкемического провала (присутствуют все морфологические формы данной линии кроветворения). Отмечаются увеличение селезенки и/или печени, лимфатических узлов; лейкозная инфильтрация ткани миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда головного мозга и его оболочек (нейролейкемия).

Синдром опухолевой интоксикации включает: слабость, сниже-

ние аппетита, похудание.

Анемический синдром обусловлен угнетением нормального эритропоэза.

94

Геморрагический синдром обусловлен угнетением нормального мегакариоцитопоэза.

Синдром инфекционно-септических осложнений обусловлен угнетением нормального лейкопоэза.

В течение хронических лейкозов выделяют хроническую фазу, фазу акселерации и острую фазу (бластный криз – в крови появляются большое количество бластов, заболевание резко утяжеляется и течение напоминает острый лейкоз).

8. ВНЕКОСТНОМОЗГОВЫЕ ОПУХОЛИ

Единая классификация внекостномозговых опухолей отсутствует. Большинство классификаций основано на морфологическом принципе. В связи с этим данные опухоли делят на две группы: ходжкинские лимфомы (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы, подразделяющиеся на подгруппы в зависимости от цитологического варианта и характера опухолевого роста (диффузный, нодулярный). Отечественные авторы делят неходжкинские лимфомы на гематосаркомы и лимфоцитомы. Гематосаркомы – опухоли, представленные разрастаниями бластных клеток, а лимфоцитомы – опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов.

Лимфомы – это гетерогенная группа злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани костного мозга, лимфатических узлов, лимфоидных органов (селезенка, тимус), лимфоидной ткани нелимфоидных органов (желудочно-кишечный тракт, кожа, бронхолегочный аппарат и др.).

Этиология лимфом окончательно не ясна.

Установлена этиологическая роль некоторых вирусов, в частности вируса Эпштейн-Барра в развитии лимфомы Беркита. Было доказано, что вирус стимулирует пролиферацию В-клеток, что и приводит к развитию лимфомы.

Выявлена роль хромосомных нарушений в развитии лимфом. Так, обнаружено, что в результате транслокации генетического материала между 14 и 18 хромосомами происходит активация протонкогена bc1-2, котрый ингибирует апоптоз в некоторых долгоживущих клетках (клетках памяти). При патологической активации протонкогена bc1-2 апоптоз в лимфоцитах ингибируется и клетка становится иммортальной (бессмертной). В данном случае опухоль является ре-

95

зультатом накопления патологически долгоживущих лимфоцитов, а не усиленной их пролиферации.

При аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях наблюдается повышенная заболеваемость лимфомами, которая предположительно связана с патологической пролиферацией лимфоцитов вследствие нарушения иммунных механизмов антибластомной резистентности.

8.1.Классификация лимфом

Врамках ВОЗ классификации опухолей лимфоидной ткани (1999-2000) термин лимфома объединяет, по крайней мере, 15 разновидностей В-клеточных и 14 разновидностей Т-клеточных лимфом. Основная часть лимфом (около 85 %) приходится на В-клеточные опухоли. Выделяют неходжкинские и ходжкинские лимфомы.

Неходжкинские лимфомы классифицируются:

По характеру роста опухоли:

−фолликулярные;

−диффузные.

По цитологической характеристике:

−лимфоцитарные (наличие их дискутируется);

−пролимфоцитарные (из малых и больших расщепленных клеток, то есть В-клеточные)

−лимфобластные;

−пролимфоцитарно-лимфобластные;

−иммунобластные;

−плазмоцитарные;

−гистиоцитарные.

По клоновому принципу:

−В-лимфоцитарные;

−Т-лимфоцитарные;

−гистиоцитарные;

−лимфомы из натуральных киллеров (NK).

По степени злокачественности:

−низкой злокачественности (пролимфоцитарные и пролимфоци- тарно-лимфобластные с фолликулярным ростом);

−умеренной злокачественности (пролимфоцитарные с диффузным ростом);

96

−высокой злокачественности (лимфобластные и иммунобластные).

Неходжкинские лимфомы – гетерогенные по морфологии, клиническому течению, прогнозу и исходу необластические заболевания, характеризующиеся пролиферацией за пределами костного мозга лимфоидных клеток разной степени незрелости. Встречают у людей разных возрастных групп. Частота неходжкенских лимфом, как и других видов гемобластозов, имеет тенденцию к ежегодному росту на 3-4 %.

Эти лимфомы составляют около 2 % всех злокачественных опухолей. Летальность от злокачественных лимфом у лиц молодого возраста в последние 10 лет вышла на первое место и составила 6-8 % в год.

Наиболее часто (до 90 %) неходжкинские лимфомы представлены малыми лимфоцитами.

Вэтиологии основное место отводят вирусам, в том числе, вирусу Эпштейн-Барра.

Впатогенезе лимфосарком преимущественная роль принадлежит развитию В-клеточных опухолей, меньшее значение имеет развитие Т-клеточных опухолей. Неходжкинские лимфомы, в том числе и лимфома Беркитта (африканская лимфома, чаще развивается у детей), характеризуются формированием и прогрессированием иммунодефицитов.

Клинически длительное время могут не проявляться (протекать бессимптомно) либо проявляться развитием очаговой или диффузной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, гиперкальциемии, лихорадки, потоотделения (особенно ночью), похуданием, вторичной инфекцией и т.д.

Миеломная болезнь (плазмоцитома, парапротеинемический ге- мо-бластоз) – злокачественная опухоль, развивающаяся из плазматических клеток, секретирующих патологический Ig (парапротеин, М- протеин). Этот вид опухоли составляет около 1 % всех злокачественных опухолей и более 10 % всех видов гемобластозов. Заболеваемость составляет 3-5 на 100 000 населения в год. Пик заболеваемости приходится на 40-70 лет. Частота развития у мужчин и женщин примерно одинакова. Клинически проявляется через 20-30 лет после трансфор-мации клеток-предшественников в опухолевые клетки. Особенность этих клеток – способность прорастать в костную ткань,

97

а также в почки, образуя там многоочаговые опухоли. Иногда плазматические клетки пролиферируют локально.

Патогномоничный признак миеломной болезни – появление в крови и моче патологического моноклонального белка (М-белка). Характерным для данного заболевания считают развитие макроглобулинемии и гипогаммаглобулинемии, гиперкальциемии (из-за повышения активности остеокластов), гиперурикемии (повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче), анемии, лейкопении, повышенной вязкости крови (из-за избытка содержания в ней М-белка), повреждения почек (особенно их канальцев с отложением в их стенках амилоида), инфекционных заболеваний, остеолиза, сопровождаемого сильными болями в костях и патологическими их переломами.

Лечение сложное, комплексное, комбинированное, включает либо раздельное, но чаще сочетанное применение химиотерапии, лучевой терапии, хирургического лечения, глюкокортикоидов, адаптогенов, обезболивающих средств и препаратов, корригирующих гиперкальциемию, гиперурикемию и другие расстройства.

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) – наиболее частая форма гемобластозов, являющаяся злокачественной опухолью первично возникаюшей лимфоидной ткани. Распространяется преимущественно по лимфопролиферативной системе путем лимфогенного метастазирования. Развивается в любом возрасте. Имеет два пика развития: первый – 15-30 лет, второй – старше 50 лет.

Продолжительность жизни больных составляет 5-10 лет и более. Сопровождается увеличением лимфатических узлов в различных частях тела, особенно в области шеи, подмышечных впадин, грудной и брюшной полостей. Вначале узлы одиночные, подвижные и эластичные, не спаяны с окружающими тканями. Со временем они становятся множественными и твёрдыми, образуя различных размеров конгломераты, состоящие из спаянных между собой и с окружающими тканями.

Гистологическую основу данной опухоли составляет гранулема, по структуре и клеточному составу напоминающая воспалительную, но содержащая при этом в относительно небольшом количестве гигантские многоядерные опухолевые клетки (клетки Рид- Березовского-Штернберга) и их мононуклеарные аналоги (клетки Ходжкина). Клетки Рид-Березовского-Штернберга имеют большие

98