Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018

3.1.3.1. Патогенетическая классификация тромбоцитопений

Продуктивная тромбоцитопения развивается вследствие сниженного мегакариоцитопоэза («амегакариоцитарная тромбоцитопения»). Уменьшение образования мегакариоцитов может быть избирательным или происходит одновременно с падением содержания в костном мозге предшественников других линий клеточной дифференциации (неизбирательная тромбоцитопения).

Нарушения тромбоцитопоэза могут быть:

−наследственными вследствие генетического дефекта развития тромбоцитов (синдром Фанкони, синдром Вискотта-Одрича и др.);

−врожденными, в связи с нарушениями развития плода в результате внутриутробных вирусных инфекций (краснуха, цитомегаловирус) или вследствие побочного действия тиазидных диуретиков, назначенных матери во время беременности;

−приобретенными (действие ионизирующего излучения, интоксикации; опухолевая метаплазия костного мозга; аутоиммунные нарушения; дефицит пластических факторов: белка, витамина

В12 и фолиевой кислоты,).

Тромбоцитопения вследствие повышенного разрушения тромбоцитов может быть вызвана иммунными и неиммунными механизмами. В основе иммунных тромбоцитопений лежит образование антитромбоцитарных антител (в 90 % случаев это Ig G).

Первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Верльгофа) характеризуется образованием антитромбоцитарных антител (Ig G) и формированием комплекса АГ+АТ на мембране тромбоцита с последующим их разрушением по механизму II типа гиперчувствительности. Пусковые звенья срыва естественной толерантности к тромбоцитам остаются не ясными.

Вторичные иммунные тромбоцитопении:

−аллоиммунные – при переливании несовместимой по группе крови;

−трансиммунные – антитромбоцитарные антитела беременной женщины, проникают через плацентарный барьер и атакуют тромбоциты плода;

−аутоиммунные: в результате трансформации антигена тромбоцита или вследствие отмены естественной толерантности к ан-

109

тигенам тромбоцитов формируется иммунный ответ на неизменённый антиген тромбоцита;

−гетероиммунные (гаптеновые) – в роли гаптенов часто выступают лекарственные препараты (хинидин, дигитоксин, сульфаниламиды, ПАСК, гипотиазид, препараты золота, рифампицин); после острых вирусных инфекций (аденовирусы, грипп, парагрипп), краснухи, ветряной оспы, цитомегаловирусной инфек-

ции, кори, сепсиса, а также после вакцинаций.

Причиной неиммунной тромбоцитопении чаще всего является спленомегалия: увеличенная селезенка извлекает тромбоциты из цир-

куляции и уничтожает их (тромбоцитопения перераспределения).

Повышенное разрушение тромбоцитов происходит также в центрифужном насосе аппарата искусственного кровообращения, при протезирования сердечных клапанов и секвестрации тромбоцитов в гемангиомах.

Тромбоцитопения потребления – деструкция тромбоцитов в циркулирующей крови при ДВС-синдроме или тромботической тромбоцитемической пурпуре.

Тромбоцитопении разведения – относительная тромбоцитопения. Клинически тромбоцитопении характеризуются спонтанными кровоизлияниями (в кожу, под кожу, в слизистые оболочки и естественные полости (плевральную, брюшную, суставы). Кровоизлияния полиморфные (петехии и экхимозы), неадекватные силе воздействия, их вызвавшего, полихромные (имеют различную окраску – симптом «шкуры леопарда»), несимметричные и беспорядочно расположенные. Кровотечения возникают как произвольно (носовые, маточные, желудочно-кишечные), так и после операций (удаление зуба, минда-

лин и т.д.).

3.1.3.2. Тромбоцитопатии

Тромбоцитопатии – нарушения гемостаза, обусловленные качественной неполноценностью или дисфункцией тромбоцитов при нормальном их количестве. Они бывают наследственными и приобретёнными.

Адгезия и агрегация тромбоцитов происходят при участии двух важнейших мембранных рецепторов: гликопротеида Ib/IX для факто-

110

ра Виллебранда и IIb/IIIa для фибриногена. генетические дефекты этих рецепторов лежат в основе наследственных болезней.

Болезнь Гланцмана-Негели (тромбастения) характеризуется де-

фицитом или аномалией гликопротеида IIb / IIIa. При этом тромбоциты не способны связывать фибриноген и агрегировать, несмотря на нормальные размеры и способность к изменению формы и выбросу гранул. Болезнь наследуются аутосомно-рецессивно, характерно выраженное нарушение гемостаза с тяжелыми рецидивирующими кровотечениями из слизистых.

Дефицит гликопротеина Ib мембран тромбоцитов лежит в основе болезни Бернара-Сулье (тромбоцитодистрофии), при которой нарушается адгезия тромбоцитов. Тип наследования: аутосомнорецессивный.

Аномалия Мея-Хегглина – редкая аутосомно-доминантная аномалия тромбоцитов. Характерно постоянное или перемежающееся снижение количества тромбоцитов, часть тромбоцитов слабо гранулированна, гигантских размеров.

Приобретенные тромбоцитопатии развиваются при ДВС-

синдроме, гемобластозах, миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемии, циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, уремии, блокаде тромбоцитов макро- и парапротеинами, приеме лекарственных веществ (ацетилсалициловая кислота,индометацин, напроксен, бутадион, ибупрофен, диклофенак натрия, парацетамол, теофиллин, дипиридамол, пентоксифиллин, эуфиллин, папаверина гидрохлорид), лучевой болезни и др.

3.1.3.3. Геморрагические вазопатии

Геморрагические вазопатии – нарушения гемостаза, обусловленные поражением сосудистой стенки.

Причины:

1)инфекционные заболевания: природно-очаговые вирусные геморрагические лихорадки; инфекции, протекающие с токсическим компонентом (менингококковая, риккетсиозы и др.;

2)иммунные заболевания, сопровождающиеся поражением сосудов: (системная красная волчанка, узелковый периартериит);

3)аномалии коллагена;

4)микроангиопатии лекарственного генеза;

111

5)авитаминозы С, РР (цинга);

6)гемангиоматозы;

7)заболевания, при которых микроваскулиты являются основным патогенетическим механизмом: тромбоцитопеническая пурпура; геморрагический васкулит (микротромбоваскулит).

3.2. Коагулопатии

Это – типовые нарушения системы гемостаза, вызванные дефектами плазменных белковых систем гемостаза. Они развиваются в результате:

−снижения содержания в крови прокоагулянтов или их полного отсутствия;

−недостаточной активации прокоагулянтов;

−повышения содержания и/или избыточной активации антикоагулянтов;

−увеличения содержания и/ или повышения активности компонентов фибринолитической системы.

3.2.1.Дефицит плазменных прокоагулянтов может быть:

1)наследственным (генетический дефект синтеза факторов свертывания);

2)приобретенным вследствие нарушения их синтеза, усиленного потребления, инактивации антителами, увеличения скорости их распада.

Наследственный дефицит XII, IX, VIII, VII факторов замедляет первую стадию свертывания крови и ведет к уменьшению образования протромбиназы. Дефицит протромбина (II фактора) нарушает вторую стадию свертывания и уменьшает образование тромбина.

90 % случаев всех наследственных коагулопатий представлены дефицитом VIII и IX факторов (гемофилия А и В) и фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда).

Самая частая форма гемофилии – гемофилия А (80-85 % всех случаев) – наследуется Х-сцепленно рецессивно, поэтому болезнь проявляется у мужчин. У больных развивается геморрагический синдром гематомного типа, спонтанные кровоизлияния в суставы (гемартроз) и мышцы (гематомы). Рецидивирующие субпериостальные кровоиз-

112

лияния сопровождаются деструкцией костей, развитием патологических переломов.

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) обусловлена дефицитом фактора IX, наследуется рецессивно сцепленно с X-хромосомой и клинически не отличается от гемофилии А.

Гемофилия С (дефицит ХI фактора) наследуется аутосомнорециссивно.

Парагемофилия (дефицит фактора V) – наследуется аутосомнодоминантно или аутосомно-рециссивно, что свидетельствует о полигенности парагемофилии.

Болезнь Виллебранда передается аутосомно-доминантно, реже – аутосомно-рецессивно. Характеризуется количественной или качественной патологией фактора Виллебранда и клинически проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки. Фактор Виллебранда имеет плазменный и сосудистый компоненты. Плазменный компонент осуществляет транспорт фактора VIII и защищает его от протеолиза. Сосудистый компонент обеспечивает адгезию тромбоцитов. Таким образом фактор Виллебранда участвует и в сосудистотромбоцитарном, в коагуляционном гемостазе. Клиническая картина характеризуется развитием носовых кровотечений, меноррагий, гематурией, появлением экхимозов, сильными кровотечениями после травмы или операции.

Приобретенные коагулопатии встречаются значительно чаще наследственных.

Причины приобретенных коагулопатий:

1.Избирательное подавление функций какого-либо фактора свертывания путем образования к нему антител (Ig G).

2.Печеночная недостаточность (в печени синтезируются II, V, VII, IX, X, XI факторы свертывания и ингибиторы фибринолиза).

3.Дефицит витамина К («витамин К-зависимые факторы свертывания» – II, VII, IХ, Х), который может сформироваться в результате:

−алиментарного дефицита витамина К (депо витамина К в печени обеспечит синтез витамин-К-зависимых прокоагулянтов только в течение 1 месяца);

−нарушения всасывания в кишечнике (гипо- и ахолии, энтеропатии);

113

−нарушения биосинтеза витамина сапрофитной бактериальной флорой толстой кишки при дисбактериозах;

−нарушения метаболизма витамина К;

−конкурентного вытеснения его антикоагулянтами непрямого действия;

−относительный дефицит витамина К развивается при резко возросших потребностях в нем.

4.Потеря факторов свертывания с мочой (нефротический синдром, амилоидоз почек).

5.Снижение содержания V и VII факторов в консервированной крови, т.к. они самые коротко живущие.

3.2.2.Дефицит компонентов калликреин-кининовой системы

Компоненты калликреин-кининовой системы взаимосвязаны с коагулянтной системой крови: плазменный прекалликреин (ППК) и высоко-молекулярный кининоген (ВМК) составляют единый комплекс с фактором Хагемана (ХII) и запускают начальную фазу внутреннего механизма свёртывания крови и фибринолиза. Дефекты этой системы встречаются редко: дефицит ППК – дефект Флетчера и дефицит ВМК – дефект Фитцжеральда (Вильямса). У больных с этими дефектами в клинике отмечается парадоксальная ситуация: на фоне резкого изменения показателей свертывания крови спонтанные послеоперационные и посттравматические кровотечения отсутствуют.

3.2.3. Повышение антикоагулянтной активности крови

Повышение активности антикоагулянтов чаще связано с увеличением активности АТ III. Наблюдается у больных с холестазом вследствие нарушения всасывания жирорастворимого витамина А. Избыточная активность АТ III развивается у пациентов, получающих антикоагулянты непрямого действия, когда формируется дисбаланс между синтезом витамин К-зависимых прокоагулянтов и АТ III. У женщин, страдающих меноррагиями продукция АТ III стимулируется в ответ на хроническую кровопотерю.

Содержание в крови эндогенного гепарина увеличивается при коллагенозах, анафилактическом шоке, лейкозах. Гипергепаринемия может быть вызвана введением / передозировкой его в качестве лекар-

114

ственного препарата ри лечении тромбоэмболических осложнений, операциях с длительным экстракорпоральным кровообращением.

3.2.4.Нарушения фибринолиза, приводящие к гипокоагуляции крови (избыточный фибринолиз, гиперфибринолиз)

Избыточный фибринолиз приводит к быстрому растворению фибрина и лизису тромба. Кроме того, ПДФ, являясь вторичными антикоагулянтами, подавляют свертывание крови и агрегацию тромбоцитов.

Первичный гиперфибринолиз наблюдается при массивном поступлении в кровоток тканевого активатора плазминогена (ТАП) и резком уменьшении образования антиплазминов.

Причины увеличения образования ТАП:

−обширные механические травмы и ожоги,

−прогрессирование опухоли,

−тяжелая печеночная недостаточность,

−обильное менструальное кровотечение,

−введение препаратов никотиновой кислоты,

−сепсис (бактериальные ферменты активируют фибринолиз). Дефицит антиплазминов и свяанное с этим повышение фибрино-

литической активности отмечаются у больных с печеночной недостаточностью, при генетическом дефекте выработки 2-антиплазмина (болезнь Миасато) и др.

Вторичный гиперфибринолиз возникает в ответ на увеличение образования фибрина и развивается на фоне ДВС синдрома.

3.3. Гиперкоакуляция (тромбофилия)

Тромбофилия – состояние, характеризующееся предрасположенностью к тромбообразованию (тромбозу).

3.3.1. Причины тромбофилических состояний

Любые воздействия, дестабилизирующие антикоагулянтные механизмы и влекущие нарушения антиагрегационных и антиадгезивных свойств эндотелия, способствуют тромбообразованию. Причиной могут становиться механические повреждения сосудистой стенки

115

(катетеризация сосудов, их пунктирование); повреждение или активация эндотелия биологически активными веществами (адреналин, гистамин, серотонин, брадикинин, ИЛ-1, тромбин и др.); гипероксия; нарушение простациклин-синтезирующей способности эндотелия; бактериальные и вирусные инфекции.

Часто причиной тромбоза является появление в крови антител к фосфолипидно-белковым структурам мембран (волчаночный антикоагулянт), что создает условия для запуска фибринообразования. Аутоиммунные реакции приводят к склеиванию тромбоцитов, изменению сосудистой стенки, закупорке сосудов разного калибра тромбами. Следствием антифосфолипидного синдрома становятся инфаркты и инсульты у сравнительно молодых людей, не страдающих атеросклерозом, бесплодие и хронические выкидыши, незаживающие язвы и гангрена, а также множество других опасных нарушений. Лабораторным подтверждением антифосфолипидного синдрома являются антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт и др.).

Гемореологические формы тромбофилии связаны с повышением вязкости крови вследствие увеличения количества форменных элементов крови (полицитемии), плазменных белков (парапротеинемии, гиперфибриногенемии, полиглобулии), а также нарушения формы, объема, деформируемости эритроцитов.

Тромбофилии тромбоцитарного происхождения развиваются при нарастании количества тромбоцитов (тромбоцитемии) и повышении их агрегационных свойств.

Тромбоцитоз в широком смысле – увеличение количества тромбоцитов выше нормы (более 400-450 × 109/л). Клиническое значение имеет тромбоцитоз при увеличении количества тромбоцитов более 600 × 109/л. По соотношению количества тромбоцитов и плазмы выделяют абсолютный тромбоцитоз и относительный при сгущении крови. Абсолютный тромбоцитоз, с точки зрения патогенеза, подразделяют на первичный и реактивный.

Первичный (опухолевый) тромбоцитоз возникает вследствие дефекта гемопоэтических стволовых клеток и часто сочетается с миелопролиферативными заболеваниями (хронический миелолейкоз, миелофиброз, болезнь Вакеза).

116

Реактивный развивается как результат спленэктомии, острого кровотечения, хронического воспаления (ревматоидный артрит, язвенный колит), после операций, родов, при отказе от алкоголя, приеме лекарственных препаратов (адреналин, винкристин).

Тромбоцитарные тромбофилии также могут быть обусловлены нарушением функций тромбоцитов. Повышенная их активации, адгезия и агрегация под действием иммунных комплексов, активированных компонентов комплемента имеет место при гломерулонефритах, микротромбоваскулитах, гемолитико-уремическом синдроме, отторжении трансплантата и др. Активация «пластиночно-склеивающей субстанции» происходит под влиянием эндотоксинов, протеаз при острых инфекциях, сепсисе, злокачественных новообразованиях, некротическом панкреатите, шоке. Адгезивно-агрегационная способность тромбоцитов повышается при сахарном диабете, атеросклерозе, других заболеваниях. Гипергликемия, гиперлипидемия (липопротеиды низкой и очень низкой плотности) повышают агрегационную способность тромбоцитов и их чувствительность к агрегантам. При сахарном диабете первого типа происходит гликозилирование тромбоцитарных рецепторов, что и обеспечивает активную адгезию кровяных пластинок к коллагену сосудистой стенки.

Гиперкатехоламинемия, увеличение содержания в крови - липопротеидов, свободных жирных кислот, а также дефицит простациклина сопровождаются повышением агрегационной активности тромбоцитов.

Причиной гиперкоакуляции может быть дефицит или аномалии физиологических антикоагулянтов. Дефицит антикоагулянтов возможен из-за нарушения их синтеза, специфического и неспецифического их ингибирования, чрезмерно интенсивного потребления и ускоренного их метаболизма.

Наиболее значимым является дефицит АТ III, который может быть врожденным и приобретенным. Врожденный дефицит АТ III наследуется аутосомно-доминантно, характеризуется уменьшением продукции АТ III и снижением его сродства к гепарину и тромбину.

Приобретенная недостаточность АТ III наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью (нарушение синтеза), с хронической почечной недостаточностью и нефротическим синдромом (повышенные потери), острым венозным тромбозом и ДВС-синдромом (повышенное потребление), на фоне интенсивной гепаринотерапии и прие-

117

ма пероральных контрацептивов (синтетические прогестины). Также возможно связывание и инактивация АТ III антителами.

Уменьшение содержания гепарина в крови отмечается при сахарном диабете, атеросклерозе, поздних стадиях гипертонической болезни. Это обусловлено истощением запасов гепарина, который расходуется в качестве кофермента липопротеидлипазы. У больных с системной красной волчанкой и синдромом Шенлейна-Геноха нарушается образование комплекса АТ III с гепарином, и они не могут выполнить свою функцию. Описаны дефициты ПрС и ПрS, наследуемые аутосомно-доминантным путем.

Причиной тромбофилии бывают количественные и качественные (обусловленные аномалиями строения) нарушения со стороны плазменных факторов свертывания крови. Так, изменения концентрации, структуры и активности фибриногена (дисфибриногенемии) могут приводить к тромбозу. Часто встречается тромбофилия на фоне генетически обусловленной аномалии V фактора свертывания, в результате чего этот фактор не инактивируется протеином С.

Тромбозы отмечаются также при дефиците фактора Хагемана, при недостаточности калликреина, высокомолекулярного кининогена вследствие ослабления фибринолиза.

Активность некоторых прокоагулянтов повышается при воздействии на них компонентов плазмы. Так, гиперлипидемия вызывает спонтанную активацию фактора ХII, что ускоряет образования протромбиназы. У больных с атеросклерозом и эссенциальной гипертензией отмечается увеличение в крови I, II, VIII и XII факторов вертывания. Массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина (в результате обширного повреждения тканей, гемолиза), как и внутрисосудистая активация фактора XII при септицемии могут привести к внутрисосудистому свертыванию крови и нарушению гемодинамики.

Выделяют тромбофилии, обусловленные нарушениями фибринолиза. Дефицит или аномалии плазминогена, сниженное высвобождение тканевого активатора плазминогена ведут к недостаточному фибринолизу. Так при атеросклерозе, артериальной гипертензии, инфаркте миокарда нарушается метаболизм в сосудистой стенке и уменьшается секреции тканевого активатора плазминогена, что снижает фибринолитическую активность. Недостаточность фибринолиза отмечается при воспалении вследствие усиленной выработки эндотелием

118