Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_3_2018

размеры (до 50-80 мкм), многодольчатое ядро (наподобие ядра мегакариоцита), в котором базихроматин представлен интенсивно окрашенными скоплениями, отделенными друг от друга более светлыми участками оксихроматина. В ядре содержатся большие темно-синие нуклеолы неправильной формы с неровными краями. Цитоплазма обильная, базофильная, имеет вакуоли. Зернистость встречается редко.

Этиология заболевания полностью не изучена. Признается роль наследственной предрасположенности к развитию болезни, а также хронической персистирующей инфекции вирусом Эпштейн-Барра. В настоящее время около 90 % больных могут быть излечены.

В клиническом течении заболевания выделяют три последовательно сменяющиеся стадии.

Первая характеризуется диффузной гиперплазией различных кле- точно-тканевых структур лимфатических узлов.

Во вторую происходит образование гранулём (узелков) – плотных образований, состоящих из разросшихся соединительнотканных структур. Эти узелки со временем увеличиваются, уплотняются, сдавливают и замещают лимфоидную ткань лимфатических узлов.

Третья стадия завершается полным фиброзом или некрозом лимфоидной ткани и приводит к летальному исходу.

Клиническая картина характеризуется следующими основными изменениями.

Увеличение лимфатических узлов – лимфоаденопатия. Первона-

чально в 90 % ассиметрично увеличиваются наддиафрагмальные узлы. Возможна и внутригрудная локализация процесса в лимфатических узлах средостения, легких, плевры, с компрессионными осложнениями – кашлем, затруднением дыхания, глотания, одышкой, болями при дыхании. Может быть и изолированное поражение лимфатических узлов брюшной полости.

Признаки системного заболевания: лихорадка, потеря аппетита,

слабость, похудание, возможен кожный зуд.

Гепатоспленомегалия, обусловленная опухолевой инфильтрацией печени и селезенки.

Анализ крови при локализованных формах может быть без отклонений от нормы. При более распространенном процессе отмечается гипохромная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения,

99

не выраженная эозинофилия, повышение количества тромбоцитов, увеличение СОЭ. При отсутствии изменений в анализе крови показаний к проведению стернальной пункции нет.

Иммунофенотипирование. При вариантах, когда основным элементом в опухолевом пролиферате являются клетки Рид- Березовского-Штернберга или их аналоги, характерна экспрессия СD30 и СВ15. В 20 % случаев опухолевые клетки экспрессируют В- клеточные маркеры. В большинстве случаев не отмечают экспрессии ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20 % определяются Т-клеточные антигены и в 3 % и Т-, и В-клеточные маркеры.

9. ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

1.Специфическая цитостатическая терапия (химиотерапия, рентгеновское облучение), подавляющая пролиферацию клеток костного мозга (особенно лимфоидного ряда).

2.Сопутствующая терапия: борьба с интоксикацией, анемией, инфекционными осложнениями (изоляция пациента, антибиотикотерапия, фунгициды и др.).

3.Заместительная терапия: переливание эритроцитов при анемиях, угрожающих жизни, переливание тромбоцитарной массы при геморрагическом синдроме,

4.Трансплантация костного мозга, которая требует тщательного отбора донора (по критериям гистосовместимости).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Дайте определение понятиям «гемобластозы», «гематосаркомы»

и«лейкозы».

2.Назовите и охарактеризуйте возникающие в организме общие нарушения при гемобластозах.

3.Назовите причины, механизмы, стадии, клинические проявления

ипринципы лечения ходжкенской лимфомы (лимфогранулематоза).

4.Назовите причины, механизмы, клинические проявления неходжкенской лимфомы (лимфосаркомы).

5.Дайте определение понятия миеломная болезнь, назовитееепатогномоничный признак и принципы лечения.

100

6.Что следует понимать под термином «лейкозы»?

7.Какова распространенность и этиология лейкозов?

8.Каков патогенез лейкозов?

9.Дайте классификацию лейкозов.

10.Чем миелолейкозы отличаются от лейкемоидных реакций?

11.Дайте общую характеристику, клиническую картину, стадий развития острых лейкозов.

12.Каковы основные принципы лечения острых лейкозов?

13.Дайте определение понятия и классификации хронических лейкозов.

14.Дайте общую характеристику хронических миелолейкозов.

15.Каковы основные принципы лечения хронических миелолейкозов?

16.Каковы особенности патогенеза и гематологические признаки хронического лимфолейкоза?

17.Каковы особенности лечения хронического лимфолейкоза?

101

ЛЕКЦИЯ 20

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза – это совокупность функциональноморфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих поддержание адекватного потребностям организма агрегатного состояния крови в физиологических и патологических условиях (текучесть крови внутри сосуда в норме и остановку кровотечения при повреждении сосуда).

1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Неповрежденна сосудистая стенка, будучи интактной, атромбогенна (тромборезистентна), т.е. препятствует образованию тромба: она неспособна к контактной активации свертывания, выделяет в кровь вазодилататоры (эндотелиальный релаксирующий фактор), антиагреганты (простациклин), активаторы фибринолиза (тканевые активаторы 1 и 2 типов), антикоагулянты (протеин S, гепаринсульфаты); секретирует в просвет сосуда комплексы антитромбин III–гепарин и тромбин- тромбомодулин-протеин С; продуцирует тромбомодулин; удаляет из крови активированные факторы свертывания крови.

Таким образом, нормальный эндотелий действует как антикоагулянтная поверхность, которая при повреждении трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность за счет выделения эндотелиоцитами в кровь прокоагулянтов (тканевого тромбопластина, фактора Виллебранда, V фактора, тромбоксана А2, фактора активации тромбоцитов); ингибиторов активатора плазминогена; цитокинов (ИЛ-1; ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα); вазоконстрикторов (эндотелина-1, ангио- тензина-II). Кроме этого она обеспечивает контактную активацию тромбоцитов и факторов свертывания коллагеном субэндотелиального слоя.

Тромбоциты (кровяные пластинки, бляшки Биццоцеро) – двояковыпуклые безъядерные пластинки округлой формы диаметром 2-4 мкм. В норме их количество колеблется от 150 до 400 × 109/л (в среднем – 180-350 × 109/л). Тромбоциты образуются в красном костном мозге путём отщепления участков цитоплазмы от мегакариоци-

102

тов, каждый из которых может дать до 3 000-4 000 тромбоцитов. Тромбоцит окружен двухслойной фосфолипидной мембраной, в которую встроены рецепторы, взаимодействующие со стимуляторами адгезии и агрегации. Рецепторы тромбоцитов представляют собой гликопротеины, большинство из которых относится к семейству интегринов: гликопротеин Ia / IIA (α2β1) является основным рецептором для коллагена, гликопротеин Iс / IIа (α5β1) – для фибронектина, α6β1 – рецептор для ламинина, αvβ3 – рецептор для витронектина. Последний рецептор способен узнавать и другие лиганды: фибриноген и фактор Виллебранда, связывающиеся также и с рецептором IIb / IIIа. Известно несколько рецепторов, не являющихся по структуре интегринами: гликопротеин IV – рецептор для коллагена и тромбоспондина, а также гликопротеин Ib, связывающий фактор Виллебранда.

К мембранам тромбоцитов прилегает аморфный белковый слой (15-20 мкм) – «плазматическая атмосфера» или «гликокаликс». Тромбоциты имеют четкие границы, сиреневую цитоплазму и центрально расположенный грануломер (5-20 синих гранул).

Из внутренних органелл наиболее важны система микротрубочек (содержит сходный с актомиозином сократительный белок) и гранулы нескольких типов: плотные, -гранулы, пероксисомы, лизосомы. В - гранулах хранится до 30 белков: β-тромбоглобулин, фактор 4 тромбоцитов, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, V фактор свертывания, тромбоспондин, фибриноген, фибронектин, Р-селектин, витронектин, ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, α2антиплазмин, α1-антитрипсин, протеин S, фактор хемотаксиса для лейкоцитов, высокомолекулярный кининоген и др. Белки α-гранул вызывают различные эффекты: митогенный, хемотаксический, адгезивный, агрегационный, коагуляционный, вазоактивный и др.

В плотных тельцах (δ-гранулы) находятся вещества, вызывающие, сосудистые реакции и агрегацию тромбоцитов: биогенные амины (дофамин, гистамин, серотонин, адреналин, норадреналин), адениловые нуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ, ц-АМФ, ГДФ), Са2+ и др.

Лизосомы (γ-гранулы) содержат гидролитические ферменты. Тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии в те-

чение 5-11 дней, а затем разрушаются в селезёнке. Активируются тромбоциты в результате контакта с активирующей поверхностью и под действием некоторых факторов свёртывания. При активации

103

тромбоцитов содержимое гранул выходит из клетки (реакция высвобождения) и участвует в тромбообразвании.

Функции тромбоцитов:

1)ангиотрофическая – 15-25 % тромбоцитов ежесуточно поглощаются эндотелием сосудов, поддерживая трофику и функцию эндотелиоцитов и способствуя реэндотелизации с участием факторов роста;

2)ангиоспастическая – вызывают спазм сосудов, высвобождая из гранул вазоконстрикторы (серотонин, катехоламины, β- тромбомодулин);

3)адгезивно-агрегационная – образуют тромбоцитарную пробку за счет адгезии и агрегации;

4)коагуляционно-тромбоцитарная функция состоит в участии в свертывании крови и в регуляции фибринолиза;

5)репаративная связана с тем, что тромбоцитарные факторы роста стимулируют пролиферацию и миграцию гладкомышечных кле-

ток и эндотелиоцитов.

Вторичный гемостаз опосредуется системой плазменных белков (коагулянты, факторы свертывания), активация которых приводит к образованию фибрина.

Процесс свертывания крови строго контролируется антикоагулянтами, которые обеспечивают защиту от тромбообразования. Антикоагулянты бывают физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные физиологические антикоагулянты постоянно образу-

ются в организме, содержатся в крови и, взаимодействуя с коагулянтами, ингибируют их. Антитромбин III (АТ III) инактивирует II, IХ, X, XII, XI, XIII активные факторы свертывания через образование комплекса с гепарином. Гепарин – сульфатированный гликозаминогликан – синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких. Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2 0003000 раз и является ингибитором свертывания крови немедленного действия. На долю АТ III и гепарина приходится около 80 % всей антикоагулянтной активности крови. К физиологическим антикоагулянтам также относятся 2-макроглобулин, протеин С (Пр С), тромбомодулин, про-

104

теин S (Пр S), α1-антитрипсин, С1-ингибитор, гепариновый кофактор

II и др.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в про-

цессе коагуляции крови и последующего фибринолиза:

−антитромбин-I (фибрин), сорбирует тромбин и фактор Xa, превращая их в неактивные формы;

−антитромбин-IV – продукт расщепления протромбина тромбином, нарушает активацию протромбина протромбиназой;

−антитромбин-VI – продукты деградации фибрина (ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, подавляют агре-

гацию тромбоцитов, ингибируют фактор Ха и тромбин.

Патологические антикоагулянты обычно являются антителами класса Ig G, которые инактивируют факторы свертывания, тормозя свертывание. Они обнаружены у больных гемофилией, родильниц, больных СКВ, а также при приеме различных препаратов.

Фибрин, образующийся в процессе свертывания крови, подвергается расщеплению – фибринолизу.

В системе ферментативного фибринолиза центральным является процесс активации плазминогена с образованием активного плазмина. Вещества, вызывающие эту реакцию, называют активаторами плазминогена. Они обнаружены во многих тканях и биологических жидкостях организма. Выделяют 2 типа тканевых активатора плазминогена (ТАП) – тканевой (ТАП1) и урокиназный (ТАП2). На долю ТАП1 приходится 85 % внешней фибринолитической активности против 15 % активности, отмечаемой у ТАП2. Самостоятельной фибринолитической активностью обладают протеазы лейкоцитов.

Нефизиологическими активаторами плазминогена являются стрептокиназа (синтезируется гемолитическим стрептококком), антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируется Staphyloccocus aureus). Первые два активатора являются фармакологическими тромболитическими средствами, применяемые для лечения острого тромбоза.

Ингибиторы фибринолиза делятся на антиактиваторы и антиплазмины.

Антиактиваторы – ингибиторы тканевых активаторов: ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИАП-1), ингибитор урокиназы (ИАП-2).

105

Антиплазмины – ингибиторы плазмина: α2-антиплазмин, α2- макроглобулин.

2. МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз, задача которого состоит в образовании тромбоцитарной пробки в сосудах микроциркуляции, где он является абсолютно достаточным для остановки кровотечения;

Коагуляционный гемостаз (вторичный) – каскадный трехстадийный ферментативный процесс образования фибрина.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – остановка кровотече-

ния при повреждении сосудов микроциркуляторного русла, благодаря спазму сосудов и образованию тромбоцитарного («белого») тромба. В ответ на повреждение эндотелия сосудистой стенки развивается кратковременная (менее 60 с) вазоконстрикция. Сосудистый спазм развивается при участии гуморального и нервно-рефлекторного механизмов.

Через 1-2 сек после повреждения осуществляется адгезия тромбоцитов к эндотелию. Адегзию стимулируют коллаген I и III типов и фактор Виллебранда сосудистой стенки, к которым на мембранах тромбоцитов имеются соответствующие рецепторы. Фактор Виллебранда образует «мостики» между коллагеном и специфическими рецепторами на тромбоцитарной мембране. Далее происходит реакция «высвобождения» – секреция содержимого гранул тромбоцитов и выделение проагрегантов и агрегатов. В процессе адгезии тромбоциты изменяют форму, превращаясь из дисковидных в сферические, а затем – в распластанные отростчатые клетки (активированные тромбоциты).

Под действием агрегантов (Са2+, коллаген, арахидоновая кислота, тромбин, тромбоксан А2, АДФ, серотонин, вазопрессин, адреналин, норадреналин и др.) происходит агрегация тромбоцитов, которая сначала носит обратимый характер, а через 2-3 мин с момента повреждения сосудов становится необратимой. Под действием тромбостенина происходит уплотнение первичной тромбоцитарной пробки, которая останавливает развившееся кровотечение, но неспособна поддерживать целостность сосуда длительное время.

106

Постоянная гемостатическая пробка формируется при участии механизмов коагуляционного гемостаза. Необходимым условием для возникновения коагуляционного тромба является взаимодействие не только плазменных и тромбоцитарных, но и тканевых факторов.

Свертывание крови – сложный аутокаталитический процесс, при котором происходит последовательная активация неактивных плазменных факторов и образование (1) активной протромбиназы; (2) тромбина; (3) фибрина.

3. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

Среди нарушений гемостаза условно выделяют 3 вида: гипокоагуляцию, гиперкоагуляцию и тромбо-геморрагические состояния.

3.1. ГИПОКОАГУЛЯЦИЯ И ЕЕ МЕХАНИЗМЫ

Геморрагический синдром – комплекс нарушений гемостаза, характеризующихся повторными кровотечениями и кровоизлияниями.

3.1.1. Основные типы кровоточивости

Гематомный тип характеризуется образованием гематом – ограниченного скопления крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов; при этом образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь); характеризуется массивными кровоизлияниями в ткани, под кожу, под апоневрозы, в суставы, между фасциями, в полости. Характерен для нарушений коагуляционного гемостаза.

Петехиально-пятнистый (капиллярный) тип характерен для нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Петехия – пятно на коже или слизистых оболочках диаметром 1-2 мм, возникающее в результате мельчайших капиллярных кровоизлияний. Пурпура – мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния в кожу, под кожу или в слизистые оболочки. Единичные кровоизлияния могут быть точечными (петехии), реже полосовидными (вибекс), мелкопятнистыми (экхимозы) или крупнопятнистыми (кровоподтёки). Экхимозы – медицинский термин для обозначения кровоизлияния в кожу или слизи-

107

стую оболочку, диаметр которого обычно превышает 3 мм. В быту экхимозы чаще всего называют синяками.

Смешанный (синячково-гематомный, капиллярно-гематомный)

характеризуется повторными, локализованными кровотечениями (в местах телеангиоэктазий, ангиом) и встречается при болезнях Шен- лейна-Геноха, Рандю-Ослера, и др.

Васкулитно-пурпурный характеризуется мелкоточечными геморрагическими высыпаниями, выступающими над поверхностью кожи на воспаленной основе (пальпируемая пурпура). Возникает при инфекционных, воспалительных, токсических, иммунных васкулитах.

Ангиоматозный тип характеризуется массивными носовыми, же- лудочно-кишечными кровотечениями вследствие дефекта субэндотелиальных, коллагеновых структур стенки сосуда при гемангиомах (гемангиома – доброкачественная опухоль, состоящая из самостоятельно инволюционирующих эндотелиальных клеток).

3.1.2.Механизмы развития геморрагических нарушений:

1)нарушения со стороны тромбоцитов (количественные и каче-

ственные изменения) – тромбоцитопении и тромбоцитопатии;

2)нарушения со стороны сосудистой стенки – вазопатии;

3)нарушения со стороны плазменных систем гемостаза – коагуло-

патии:

−нарушения со стороны коагулянтов; нарушения со стороны антикоагулянтов;

−нарушения со стороны фибринолиза;

−нарушения калликреинкининовой системы.

3.1.3. Геморрагические диатезы, вызванные нарушениями со стороны тромбоцитов

Тромбоцитопении – типовая форма патологии крови, характеризующаяся снижением количества тромбоцитов в единице объёма крови ниже 150 109/л. Практически значимым является снижение числа тромбоцитов ниже 100 109/л, спонтанная кровоточивость появляется при их уровне менее 50 109/л, а угроза серьезных геморрагий возникает при содержании тромбоцитов ниже 30 109/л.

108