Ситуационная задача № 4
1. В аптеку детской клинической больницы из отделения новорожденных поступило требование на изготовление раствора для внутреннего применения по прописи:
Rp: Solutionis Glucosi 10% - 200 ml
D.t.d. № 10.
S. Внутривенно капельно.
Акцентируйте внимание на организационно-экономических аспектах.
Какие виды внутриаптечного контроля следует обязательно применить к данной лекарственной форме?
Каким нормативным правовым документом регламентируются правила оформления требований-накладных на отпуск лекарственных средств из аптеки медицинской организации в отделение?
Каков срок хранения в аптеке требования-накладной, на которой выписан раствор глюкозы?
Как должна быть сформирована цена на данную лекарственную форму в аптеке, обслуживающей население?
Входит ли данное лекарственное средство в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов?
Ответ
Какие виды внутриаптечного контроля следует обязательно применить к данной лекарственной форме?
Данная лекарственная форма относится к лекарственным препаратам, изготовляемых в аптечной организации, для изготовления в отделение новорожденны.
Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни готовят в асептических условиях (приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму»). В соответствии с приказом МЗ РФ №214 от 16.07.1997 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)»: обязательным видам контроля подлежит:
- органолептический – органолептический контроль заключается в проверке лекарственной формы (в том числе гомеопатической) по показателям: "Описание" (внешний вид, цвет, запах), однородность, отсутствие видимых механических включений (в жидких лекарственных формах). На вкус проверяются выборочно лекарственные формы, предназначенные для детей.
- письменный - при изготовлении лекарственных форм по рецептам и требованиям лечебных организаций заполняются паспорта письменного контроля. В паспорте должны быть указаны: дата изготовления, номер рецепта (номер лечебной организации, название отделения), наименование взятых лекарственных веществ и их количества, число доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственную форму),
- контроль при отпуске - данному контролю подвергаются все изготовленные в аптеках лекарственные средства (в том числе гомеопатические) при их отпуске. При этом проверяется соответствие: упаковки лекарственных средств физико-химическим свойствам входящих в них лекарственных веществ, указанных в рецепте доз ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных веществ возрасту больного, номера на рецепте и номера на этикетке; фамилии больного на квитанции, фамилии на этикетке и рецепте или его копии; копий рецептов прописям рецептов; оформления лекарственных средств действующим требованиям.
- полный химический - Качественному и количественному анализу (полный химический контроль) подвергаются обязательно все лекарственные формы для новорожденных детей.
Каким нормативным правовым документом регламентируются правила оформления требований-накладных на отпуск лекарственных средств из аптеки медицинской организации в отделение?
Каков срок хранения в аптеке требования-накладной, на которой выписан раствор глюкозы?
В аптечной организации, работающей на правах отделения больницы лекарственные препараты выписываются на требованиях – накладных в соответствии с приказом МЗ РФ №110 от 12.02.2007 г. «О порядке назначения и выписывания лекарственных препаратов, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания». Требование-накладная на получение из аптечных организаций лекарственных препаратов должна иметь штамп, круглую печать медицинской организации, подпись ее руководителя или его заместителя по лечебной части. В требовании-накладной указывается номер, дата составления документа, отправитель и получатель лекарственного препарата, наименование лекарственного препарата (с указанием дозировки, формы выпуска (таблетки, ампулы, мази, суппозитории т.п.), вид упаковки (коробки, флаконы, тубы и т.п.), способ применения (для инъекций, для наружного применения, приема внутрь, глазные капли и т.п.), количество затребованных лекарственных препаратов, количество и стоимость отпущенных лекарственных препаратов. Наименования лекарственных препаратов пишутся на латинском языке. При выписывании лекарственного препарата для индивидуального больного дополнительно указывается его фамилия и инициалы, номер истории болезни. Требование – накладная на выписываемый раствор глюкозы хранится в аптеке 1 календарный год.
Как должна быть сформирована цена на данную лекарственную форму в аптеке, обслуживающей население? Входит ли данное лекарственное средство в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов?
Розничная цена на лек. формы, изготовленные по экстемпоральным рецептам, формируется из стоимости входящих ингредиентов, стоимости упаковки и тарифа за изготовление.
В соответствии с Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» - раствор глюкозы не относится к препаратам ЖНиВЛП.
2. Приведите состав инъекционного раствора указанного вещества. Обоснуйте необходимость стабилизации, объясните механизм. Назовите особенности очистки раствора в промышленных условиях. Предложите варианты стерилизации.
При получении антибиотиков в процессе ферментации в питательной среде возможно избыточное или недостаточное содержание глюкозы. Как в этом случае можно оптимизировать условия ферментации для получения максимального количества целевого продукта.
Промышленность выпускает 40% раствор глюкозы для инъекционного введения и 5%,10% для инфузий.
На стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция глюкозы, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску. Поэтому используют стабилизатор Вейбеля.
Раствор Вейбеля должен быть свеже приготовленным, проанализированным:
натрия хлорид (прокаленный) г.-0,52
раствор хлористоводородной кислоты (8,3%) мл.-0, 44
воды для инъекций л. - до 100 мл.
Добавляют раствора стабилизатора - 5% от объема раствора глюкозы, независимо от концентрации.
Натрия хлорид в стабилизаторе Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме, что препятствует окислению глюкозы. В кислой среде (за счет хлористоводородной кислоты) замедляются процессы окисления глюкозы.
Глюкоза неустойчива и в кислой среде - образуется D-глюконовая кислота и её лактоны в результате их окисления, особенно в процессе стерилизации, образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации необходимо охлаждать искусственно.
Раствор получают с учетом кристаллизационной воды в глюкозе дводной очисткой активированным углем марки «А», сначала подкисленным хлористоводородной кислотой, после чего раствор фильтруют через полотно (бельтинг, бязь) с использованием нутч- или друк-фильтров. После чего раствор доводят до кипения, вновь добавляют уголь и проводят фильтрацию (так же). К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля и фильтруют через фильтр ХНИХФИ. После чего ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1часа. Возможно проведение стерильной фильтрации без термической стерилизации.
Известно, что глюкоза - лучший источник углерода и энергии для любых организмов. Однако быстрый катаболизм глюкозы резко снижает биосинтез антибиотиков. «Катаболитная репрессия» - подавление синтеза определенных ферментов продуктами катаболизма глюкозы и других легкоокисляемых соединений. Продукты катаболизма глюкозы подавляют не саму активность ферментов биосинтеза антибиотиков, а синтез этих ферментов. Глюкоза быстро потребляется во время трофофазы (накопление биомассы), и её количество в среде уменьшается. При протекании идиофазы ее потребление замедлено. Таким образом, интенсивному биосинтезу антибиотика способствует значительное уменьшение в среде источников углерода и азота, особенно легко усваиваемых. В этом случае происходит дерепрессия ферментов синтеза антибиотика. Однако выращивание продуцентов с самого начала ферментации на обедненных средах - нецелесообразно, так как незначительное накопление биомассы в течение трофофазы ведет, в конечном счете, и к незначительному накоплению антибиотика малым количеством клеток продуцента.
Медленно утилизирующиеся полисахариды (крахмал и др.) более благоприятны для биосинтеза антибиотиков. Не является репрессором биосинтеза и лактоза. Она также используется медленно: при гидролизе лактозы освобождающаяся глюкоза репрессирует бета-галактозидазу и, таким образом, гидролиз лактозы (и появление в среде глюкозы) замедляется.
3. Дайте характеристику крахмалу как одному из источников получения глюкозы.
Охарактеризуйте группу биологически активных соединений, к которой относится крахмал. Укажите растительные источники промышленного получения крахмала.
Какими качественными реакциями доказывают присутствие крахмала в лекарственном растительном сырье?
Ответ.
Крахмал – это важнейший запасной углевод растений, от других полисахаридов крахмал отличается тем, что в растениях он присутствует в виде зерен. Причем форма, размер и строение – диагностические признаки. Крахмал относится к полисахаридам.
Полисахариды – это высокомолекулярные природные соединения, содержащие более 10 разнообразных моносахаридных и олигосахаридных остатков, соединённых О-гликозидными связями и образующих линейные или разветвлённые цепи. В качестве промышленного источника крахмала является пшеница, кукуруза, рис, алтей лекарственный, картофель.
Качественные реакции доказывающие присутствие крахмала в лекарственном растительном сырье:
1. Образование клейстера. В колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 г крахмала и прибавляют 50 мл воды. Смесь нагревают в течение 5—7 мин на электроплитке при постоянном перемешивании до образования прозрачного клейстера беловатого цвета. Реакция среды должна быть нейтральной или слабокислой.
2. Реакция с раствором йода. К 2 мл охлажденного крахмального клейстера добавляют одну каплю раствора Люголя. Крахмал окрашивается в синий цвет. Реакция очень чувствительна. Йод открывает крахмал даже в растворе 1 : 500000. Реакции мешает присутствие спирта, танина, щелочи, кислоты азотной, хлора.
3. Реакция с реактивом Фелинга. К 2 мл крахмального клейстера прибавляют 2 капли водного раствора меди (II) сульфата (раствор А) и 2 капли щелочного раствора сегнетовой соли — калиево-натриевой соли кислоты винной (раствор Б). Наблюдают выпадение голубого осадка меди (II) гидроксида, который с сегнетовой солью образует водорастворимый комплекс синего цвета.
4. Кислотный гидролиз крахмала. В пробирку помещают 1 мл 0,5 %-ного крахмального клейстера, 10 капель 10 %-ного раствора кислоты серной и нагревают на водяной бане в течение 20 мин. Раствор становится прозрачным. Каплю гидролизата помещают на предметное стекло и смешивают с 1 каплей раствора йода в калия йодиде. Отсутствие синего окрашивания свидетельствует о полном гидролизе крахмала.
4. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию глютаминовой кислоты:
1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества, укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;
2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;
3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;
4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;
5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.
1) Русское название: Кислота глютаминовая
Латинское название: Acidum Glutamicum
Химическое название: α-аминоглутаровая кислота
Физико-химические свойства: белый кристаллический порошок с едва ощутимым запахом, tплавл. не ниже 190°, удельное вращение от +30,5 до +33,5° (5%-ный раствор в разведённой хлороводородной кислоте). Растворима в горячей воде, практически нерастворима в этаноле или других органических растворителях, легко растворима в растворах кислот и щелочей (амфотерные свойства).
Для идентификации используют сравнение с рисунком ИК-спектра, прилагаемого к НД, а также по совпадению пиков оптической плотности с указанными в ФС значениями длин волн.
2) Подлинность.
Для испытания на подлинность аминокислот используют общую цветную реакцию с нингидрином. В результате реакции образуется аммонийная соль енольной формы дикетогидринденкетогидринамина, имеющая сине-фиолетовую окраску:
При взаимодействии с солями меди (II) аминокислоты образуют комплексные соединения, имеющие темно-синюю окраску:
Для испытания подлинности кислоты глутаминовой рекомендуют цветную реакцию с резорцином в присутствии концентрированной серной кислоты. Кислота глутаминовая при нагревании с этими веществами образует плав красного цвета, который при растворении в растворе аммиака приобретает красно-фиолетовое окрашивание с зеленой флуоресценцией. Реакция основана на дегидратации кислоты глутаминовой до пирролидонкарбоновой и конденсации последней с резорцином.
Количественное определение.
Если водный раствор аминокислоты нейтрализовать 0,1 М раствором гидроксида натрия по фенолфталеину до розового окрашивания, а затем добавить нейтрализованный (по этому же индикатору) раствор формальдегида, то полученная смесь обесцветится. Такое испытание рекомендовано ФС для подтверждения подлинности некоторых аминокислот. Оно основано на связывании аминогруппы формальдегидом до образования N-метилиденового производного (азометина) и демаскировании кислотных свойств аминокислоты (метод Серенсена - формольное титрование):
Для количественного определения аминокислот и их синтетических аналогов могут быть использованы различные методы. Одним из них является метод, основанный на определении азота в органических соединениях (метод Кьельдаля).
Кислоту глутаминовую количественно определяют алкалиметрическим методом. Титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия с индикатором бромтимоловым синим (рН перехода 6,0-7,6). Титрант нейтрализует карбоксильную группу в γ-положении:
