Ситуационная задача № 3
Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию атропина сульфата:
1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;
2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;
3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;
4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;
5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.
Ответ:
Русское название: Атропина сульфат
Латинское название: Atropini sulfas
Химическое название: тропинового эфира d,l-троповой кислоты сульфат
Физико-химические свойства: белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха; tплавл. атропина сульфата 188-194°, tплавл. основания атропина 115-117°; удельный угол вращения не более -0,6° (5%-ный водный раствор в трубке длиной 2дм).
Атропина сульфат легко растворим в воде, в этаноле, практически нерастворим в хлороформе (по растворимости в хлороформе можно отличить природные алкалоиды от синтетических аналогов).
В УФ-спектре водный раствор атропина сульфата имеет максимумы поглощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм. Также возможно снятие ИК-спектра и сравнение его с рисунком, приложенным к ФС.
2) Подлинность.
Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют с помощью химических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, сложно-эфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот.
Для испытания подлинности атропина сульфата используют реакцию Витали—Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:
Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления.
Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором йода, реактивами Марки, Драгендорфа и др.
При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата калия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:
Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона (реакция с баприя хлоридом в среде соляной кислоты).
Количественное определение.
Количественное определение производных тропана выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути (II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:
Известен также способы определения атропина сульфата методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор фенолфталеин).
Атропина сульфат определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным йодометрическим методом, используя реакцию образования полийодидов.
Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического определения основаны на использовании цветных и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими реактивами.
Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата в лекарственных формах, галеновых препаратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (X = 420—425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции (В.А.Карпенко).
Укажите растения, содержащие производные тропановых алкалоидов. Охарактеризуйте их сырьевую базу, особенности сбора, сушки и условия хранения сырья. Составьте схему методики количественного определения действующих веществ в сырье с теоретическим обоснованием этапов анализа.
ОТВЕТ.
Растения, содержащие атропин: красавка (Atropa Belladonna), дурман (Datura stramonium), белена(Hyosciamus niger), семейство пасленовые Solonaceae.
У красавки заготавливают 3 вида сырья: листья, траву, корни. Листья собирают вначале цветения, обрывая вручную. В начале образования семян скашивают всю надземную часть на высоте 10см. Траву режут на мелкие части, сушат быстро при температуре 40-45°С. Листья гигроскопичны, их хранят в сухом месте по списку «Б», отдельно от другого сырья.
У белены листья собирают в начале цветения, траву – в период созревания плодов. Сушка воздушно-теневая, либо в сушильных шкафах при температуре 40-45°С. Хранят в хорошо проветриваемом помещении по списку «Б».
Количественное определение алкалоидов в ЛРС (схема)
Метод основан на выделении из сырья алкалоидов-оснований органическими растворителями и последующем переводе их для очистки в алкалоиды-соли. Причем эта процедура повторяется, после чего титриметрически определяют сумму алкалоидов.
3. Приведите примеры лекарственных форм, содержащих данное лекарственное вещество. Назовите нормативные документы, устанавливающие требования к производству инъекционных растворов в ампулах.
Как решаются вопросы апирогенности при промышленном производстве раствора указанного соединения? Каковы особенности очистки инъекционных растворов? Назовите особенности оформления порошков, содержащих данное лекарственное вещество.
ОТВЕТ.
Лекарственные формы, содержащие атропин: порошок, глазные капли, раствор в ампулах, глазные пленки в пластмассовых пеналах (глазные терапевтические системы).
Одним из условий производства качественной стерильной продукции является выполнение в первую очередь принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP- Национальный стандарт России – от 01.01.2010). Производство стерильных ЛС должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которых доступ персонала, оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.
Класс А – локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и фл., смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают раб. место с ламинарным потоком воздуха.
Класс В – окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.
Классы С и Д «чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.
Очистка растворов для инъекций осуществляется путем фильтрования, при этом могут быть использованы следующие виды фильтрации:
1. Предварительная фильтрация: фильтр ХНИХФИ (для больших объемов растворов), нутч-фильтр, друк-фильтр (для фильтрации небольших объемов растворов).
2. Стерильная фильтрация: глубинные фильтры (частицы задерживаются на поверхности, например, целлюлозное волокно, х/б ткани, стекловолокно), мембранные фильтры (из синтетических полимеров, керамические, металлические, диаметр мембран 0,002 - 1 мкм, например, Миллипор, Владипор).
4. Приведите нормативное обоснование требованиям к оформлению рецептов на лекарственные формы, содержащие атропина сульфат. Укажите срок действия и срок хранения таких рецептов в аптеке.
Подлежат ли лекарственные средства, содержащие данное вещество, предметно-количественному учету в аптеке? Каким нормативным правовым документом регламентируется перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету?
На каком счете бухгалтерского учета осуществляется учет товаров в организациях? В каких ценах осуществляется учет товаров на счетах бухгалтерского учета и в балансе? Какие виды расхода товаров Вам известны, какими документами первичного учета оформляется расходование товара?
ОТВЕТ.
Экстемпоральные ЛФ выписываются на рецептурном бланке 107 -1/у (по приказу №1175 от 12 г.), срок действия рецепта 30дней.
При розничной реализации – по покупным и продажным ценам, при оптовой реализации – по покупным ценам. В балансе – итог (одинаковые цены).