Ситуационная задача № 1

1. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию лидокаина гидрохлорида:

1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

1. Лидокаин

Название: (2-Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид (и в виде гидрохлорида), Лидокаин.

Синонимы: ксикаин, ксилодонт, ксилокаин, лигнокаин, лидокарб, луан и др.

Описание: белый или почти белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде, растворим в спирте. Температура плавления 66–70⁰С. Соляно – кислая соль очень легко растворима в воде, этаноле, растворима в хлороформе, практически нерастворима в эфире. рН 4,0–5,5. не имеет характерного ИК – спектра.

Испытания на подлинность.

1. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.

При нагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходный продукт синтеза – 2,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования и образования азокрасителя, характерную для первичных ароматических аминов.

CH₃ O C₂H₅ CH₃–NH-C-N NaOH – NH₂ +CH₃ C₂H₅ CH₃C₂H₅+ NaOOC-CH₂-NC₂H_5-CH₃ CH₃-NH₂ NaNO₂ – N⁺=N-CH₃ HCI CH₃ CI^--CH₃OH+ NaOНачало формы

-N=N-CH₃

2. Реакция с хлоридом кобальта.

Методика: лидокаина гидрохлорид переводят в основание, растворяют в этаноле и добавляют 3–5 капель раствора хлорида кобальта. Через 2–3 мин образуется сине-зеленый кристаллический осадок.

3. Реакция нитрозирования.

В солянокислой среде образуются нитрозосоединения изумрудно-зеленого цвета.

CH₃ C₂H₅–NH–C–CH₂–N + NaNO₂+ HCI=CH₃ –O- C₂H_5-CH₃ –O- C₂H₅–N–C–CH₂–N + NaCI + H₂O-CH₃ N=O C₂H₅

4. Реакция на хлорид- ион.

CH₃ C₂H₅–NH–C–CH₂–N *HCI +AgNO₃₌CH₃- O- C₂H₅-CH₃ -C₂H₅– N–CH₂–N + HNO₃

CH₃ -Ag -C₂H_{5 белый осадок}

5. Реакция с хлоридом железа (III).

В результате реакции образуется сине – фиолетовое окрашивание.

CH₃ О C₂H₅–NН-C-СН₂-N + FeCI₃₌CH₃ C₂H_5-O–C-O ₃Fe *Fe(OH)₃* H₂O +(CH₃COO^-) CI+C₂H₅+ NHC₂H₅

Количественное определение.

1. Методы анализа по связанной соляной кислоте:

А) Метод нитритометрии:

1) Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель для подавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спирт в количестве 40–60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель раствора фенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розового окрашивания:

CH₃ C₂H₅–NH-CH₂-N *HCI + NaOH=CH₃ C₂H₅CH₃ C₂H_5ф\фт – NH-CH₂-N + NaCI+ H₂O

Начало формы

При этом обязательно учитывается константа диссоциации.

2. Дайте характеристику различным видам стабилизации растворов для инъекций:

- химической, физической и микробиологической;

-объясните основные положения теории гидролитического и окислительно-восстановительного процессов;

- перечислите причины получения мутного раствора этого вещества и факторы, влияющие на устойчивость веществ в растворах;

-дайте заключение о причинах получения готового продукта, не отвечающего требованиям НД и приведите оптимальные условия стабилизации и хранения растворов для иньекций.

Ответ:

Согласно требованиям ГФ - XI все лекарственные формы для инъекций должны быть:

- Стерильными;

- Апирогенными;

- Нетоксичными;

- Не содержать механических включений, т.е. чистыми;

- Стабильными, а некоторые, таким, как физиологическим растворам, предъявляются еще дополнительные требования:

• Изотоничность;

• Изогидричность;

• Изовязкость;

• Изоионичность.

Стабильность - это (устойчивость) неизменяемость состава и концентрации, находящихся в растворе лекарственных веществ, в течение установленных сроков хранения.

Она зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ, ФС, ФСП, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый (х.ч) или «чистый для анализа» (ч.д.а.). Некоторые вещества для изготовления инъекционных растворов считаются пригодными на основании дополнительных исследований на чистоту, т.е. дополнительной очистки.

Повышенной степенью чистоты должны обладать:

• Кальция хлорид - проверяется на растворимость в этаноле (органические примеси) и содержание железа;

• Натрия гидрокарбонат; 5% раствор для инъекций должен быть прозрачен и бесцветен после термической стерилизации, примеси ионов Са⁺⁺ и Mg⁺⁺ в нем допускается не более 0,01 %. В субстанции (порошке) натрия гидрокарбоната в квалификации «ч.д.а.», «х.ч» и «для фармацевтических целей» содержание примесей ионов Са⁺⁺ и Mg ⁺ допускается соответственно не более 0,01%, 0,005%, 0,008%.

• Гексаметилентетрамин: его проверяют на отсутствие аминов, солей аммония и параформа;

• Магния сульфат не должен содержать примеси марганца;

• Глюкоза не должна содержать пирогенные вещества;

— Кофеин - натрия бензоат не должен содержать органические примеси; 20% раствор должен быть прозрачным и бесцветным при нагревании в течение 30 мин.

— Натрия бензоат не должен содержать ионы железа более чем 0,0075%

— Эуфиллин не должен содержать повышенное количество этилендиамина (18 - 22%), выдерживать испытания на растворимость (10% раствор его должен быть прозрачным);

— Камфора должна быть оптически активной, а не рацемической.

Чем выше чистота препарата, тем его раствор стабильнее. Повышенной чистотой должен обладать и натрия цитрат, кальция глюконат и др. На стабильность лекарственных веществ влияют следующие факторы:

- Реакция среды водного раствора (рН), которая является химическим и биологическим стабилизатором.

Сильно кислая и сильно щелочная среда являются консервирующими, т.е. чувствительными для микроорганизмов. Но в, то, же время в таких средах многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (реакция гидролиза, окисления), которые усиливаются при тепловой стерилизации. Кроме того очень кислые и щелочные растворы в виде инъекций очень болезненны, поэтому для каждого лекарственного вещества на практике подбирают с помощью стабилизаторов то значение рН среды, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.

Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ. Условно их делят на 3 группы:

1. Соли сильных кислот и слабых оснований (водные растворы имеют слабокислую или кислую среду);

2. Соли сильных оснований и слабых кислот (водные растворы имеют слабощелочную или щелочную среду;

3. Легкоокисляющиеся вещества.

Для стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот применяют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты, как правило, в количестве 10 мл на 1л стабилизируемого раствора. При этом рН раствора смещается в кислую сторону до 3,0. Например:

- раствор дибазола 0,5%, 1%, 2%;

- атропина сульфат от 0,05% - 2,5%, 5%;

- апоморфина гидрохлорид 1%;

глюкозы 10%, 50%;

дикаина 0,1%, 0,25%.

Для растворов новокаина количество 0,1М раствора хлористоводородной кислоты может варьировать в зависимости от концентрации:

• Для 0,25% раствора - 3 мл;

• Для 0,5% - 4 мл;

• Для 1% - 9 мл;

• Для 2%-12 мл.

При термической стерилизации ускоряются процессы, гидролиза и окисления нестабилизированных растворов. Степень диссоциации резко возрастает и концентрация Н⁺ и ОН" в растворе лекарственного вещества увеличивается. Ионы гидроксила - связываются в слабо - диссоциируемые основания. В растворе накапливаются свободные ионы водорода, рН снижается. Одновременно происходит щелочной гидролиз (омыление) сложноэфирных групп, возможно окисление аминогрупп:

ВА + НОН ► ВОН + Н⁺ + А

Вещество слабодиссоциирующее вещество

Для стабилизации добавляют кислоту для подавления гидролиза. Если учесть, что новокаин по структуре относится к сложным эфирам, которые гидролизуются в щелочной среде сильнее, чем в кислой, для стабилизации следует использовать кислоту. В обозначенной задаче произошло именно такое изменение новокаина в растворе, выразившимся в пожелтении инъекционного раствора, приготовленного без добавления стабилизатора - такой раствор не подлежит отпуску.

Соли, образованные сильным основанием и слабой кислотой (какими являются:

- натрия нитрит; кофеина - натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.), гидролизутся при стерилизации и после при хранении с образованием слабодиссоциируемой кислоты и увеличения ОН" ионов, что приводит к увеличению рН среды (щелочности):

ВА (вещество) + НОН ► В⁺ + ОН" + НА (слабодиссоциируемая кислота)

Для подавления гидролиза в качестве стабилизатора добавляют NaOH или NаНСОз, в результате происходит сдвиг реакции влево в сторону малодиссоциируемой соли. В щелочной среде, создаваемой стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.

Для стабилизации легко окисляющихся веществ ( кислоты аскорбиновой, аминазина) в раствор добавляют антиоксиданты - вещества, значительно легче окисляющиеся, чем лекарственные вещества, тем самым, прерывающие окислительный процесс на том или ином цикле( натрия сульфит, натрия метабисульфит, ронгалит, трилон Б и др).

К физическим факторам стабилизации относятся:

• Фильтрование через беззольные фильтры, так как обычная фильтровальная бумага содержит соли кальция, магния, железа, которые являются катализаторами окислительно-восстановительного процесса;

• Использование не щелочного стекла для отпуска и хранения растворов, так как процесс окисления в щелочной среде, создаваемой выделяемой щелочью, присутствующей в составе стекла;

— Использование светонепроницаемой тары, так как свет усиливает процесс окисления;

— Уменьшение содержания кислорода в воде для инъекций, для чего заранее прокипятив её и заполняя флакон доверху.

3. В аптеку поступил рецепт на отпуск лекарственного средства:

Rp.: Sol. Lidocaini 2 % - 5 ml D.t.d. №. 10 in amp. S. Пo 5 мл внутримышечно 1 раз в 2 дня.

Поясните, относится ли лидокаин, раствор для инъекций, к препаратам безрецептурного отпуска? На какой форме рецептурного бланка выписывается данное лекарственное средство. Возможен ли отпуск данной лекарственной формы из аптечного киоска.

Каков порядок оформления требования и получения товаров из аптеки в мелкорозничную сеть (аптечный киоск)? Как учитывается отпуск товаров из прикрепленной к аптеке мелкорозничной сети?

Ответ:

Поясните, относится ли лидокаин, раствор для инъекций, к препаратам безрецептурного отпуска? На какой форме рецептурного бланка выписывается данное лекарственное средство. Возможен ли отпуск данной лекарственной формы из аптечного киоска.

Лидокаина гидрохлорид отпускается по рецепту врача – требование производителя, указанного на упаковке (в соответствии с ФЗ №61- ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств»). Форма рецептурного бланка в соответствии с приказом МЗ РФ №1175н от 20.12.2012 г. "Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения" – 107-1/у, так как лидокаин, относится к препаратам иного списка, не включенного в Перечень наркотических средств психотропных веществ, а также их прекурсоров.

Ранее функции аптечного киоска были утверждены Приказом МЗ РФ №80 (КОТОРЫЙ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ УТРАТИЛ СВОЮ ЮРИДИЧЕСКУЮ СИЛУ), в нем говорилось о том, что аптечный киоск может осуществлять отпуск лекарственных средств без рецепта. В настоящее время функции киоска ни в одном из нормативных документов не прописаны, поэтому отпуск осуществляется согласно лицензии на фармацевтическую деятельность. Если в лицензии указано, что аптечный киоск может осуществлять отпуск (розничную торговлю) лекарственных средств по рецепту и без рецепта врача, то отпустить лидокаин возможно.

Каков порядок оформления требования и получения товаров из аптеки в мелкорозничную сеть (аптечный киоск)? Как учитывается отпуск товаров из прикрепленной к аптеке мелкорозничной сети?

Для получения товаров из аптеки в мелкорозничную сеть, зав. аптечным киоском выписывает требование – накладную в 2 экземплярах, указывая наименование ЛП и других товаров аптечного ассортимента и их количество. Оба экземпляра он подаёт в аптеку в отдел запасов, где товар собирают по требованию, таксируют требование, подсчитывают сумму отпущенных товаров. Один экземпляр требования – накладной возвращается назад к МО лицу при отпуске товара, т .е. к зав. киоском. При получении товара зав. киоском проверяет наименование и количество товара. На требовании –накладной расписывается отпустивший товар и получивший.

Ежедневно зав. киоском должен сдавать выручку в кассу аптеки. Порядок ведения кассовых операций регулирует Положение о порядке ведения кассовых операций с банкнотами и монетой Банка России РФ от 12 октября 2011 г. N 373-П.

При этом оформляется Приходный кассовый ордер, квитанция от которого отдается лицу, сдавшему выручку.

По результатам работы аптечного киоска МО лицо составляет товарный отчёт. Периодичность составления Товарного отчёта зависит от объёмов и интенсивности деятельности организации.

Так, обязательными сроками отчётности являются 10 дней для аптечных киосков, 1 месяц все остальные.

Товарный отчёт мелкорозничной сети составляется по форме № А – 2.26.

В адресной части Товарного отчёта указывают:

Наименование аптеки структурной единицы (отдел, киоск);

Фамилию и инициалы МО лица;

№ отчёта;

Период, за который составляется Товарный отчёт.

Предметная часть Товарного отчёта раскрывает структуру товарного баланса:

Он + П =Р + Ок.

В приходной части Товарного отчёта заносятся остаток товара на начало отчётного периода (из предыдущего отчёта по строке «Остаток на конец отчётного периода»).

В части «Приход» отражаются все приходные товарные операции ( на основании требований – накладных).

В расходной части записывают расходные товарные операции, в частности сумма выручки (реализации) на основании квитанций приходных кассовых ордеров.

Затем выводится остаток товара на конец отчётного периода: Ок = Он + П – Р.

Товарный отчёт составляется в 2-ух экземплярах, оба экземпляра передаются в бухгалтерию под расписку счётного работника, он расписывается на втором экземпляре и возвращает его МО лицу.

Все приходные и расходные документы, на основании которых составляется отчет, прикладываются к Товарному отчёту в хронологическом порядке.

Нумерация отчётов должна быть последовательной с начала до конца года с 1-ого номера по каждому МО лицу.

При обнаружении ошибки в отчёте бухгалтер делает соответствующие исправления, которые должны быть подтверждены МО лицом. Исправления переносят на второй экземпляр отчёта.

В конце месяца данные из Товарного отчёта мелкорозничной сети заносятся в «Отчёт о финансово-хозяйственной деятельности аптеки за месяц» в 3 раздел «Товарный отчёт» в часть «Расход», в 6 раздел «Движение товаров и выручки по прикреплённой мелкорозничной сети» и в 7 раздел «Регистрация розничных оборотов».

4. В центр сертификации лекарственных средств поступил образец лекарственного растительного сырья с наименованием «Кора дуба».

Предложите и обоснуйте методы определения подлинности данного сырья. Какие внешние признаки сырья свидетельствуют не только о его подлинности, но и о нарушении правил и сроков его заготовки? Возможна ли заготовка коры дуба в сибирском регионе?

Какие методы фармакогностического анализа вы будете использовать для определения доброкачественности коры дуба? Поясните принцип фармакопейного метода стандартизации данного сырья по содержанию действующих веществ.

Назовите основные направления применения коры дуба в медицинской практике. Объясните механизм фармакологического действия в связи с химическим составом данного сырья. Возможно ли применение препаратов коры дуба при заболеваниях желудочно-кишечного тракта?

Ответ:

CORTEX QUERCUS - КОРА ДУБА

QUERCUS ROBUR – дуб обыкновенный (черешчатый)

Семейство: FAGACEAE - буковые

Внешние признаки. По ГФ: цельное сырье. Куски коры трубчатые, желобоватые или в виде узких полосок различной длины, толщиной около 2-3 мм (до 6 мм). Наружная поверхность блестящая, реже матовая, гладкая или слегка морщинистая, иногда с мелкими трещинками; часто заметны поперечно-вытянутые чечевички. Внутренняя поверхность с многочисленными продольными тонкими выдающимися ребрышками. В изломе наружная кора зернистая, ровная, внутренняя - сильно волокнистая, занозистая.

Цвет коры снаружи светло-бурый или светло-серый, серебристый, внутри желтовато-бурый. Запах слабый, своеобразный, усиливающийся при смачивании коры водой. Вкус сильно вяжущий.

Измельченное сырье. Кусочки коры различной формы, проходящие сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм. Цвет светло-бурый, светло-серый, серебристый или желтовато-бурый. Запах слабый, своеобразный, усиливающийся при смачивании коры водой. Вкус сильно вяжущий.

Дуб черешчатый занесен в Красную Книгу Омской области, поэтому заготовка данного вида сырья в Сибирском регионе запрещена.

Для того, чтобы ЛРС коры дуба было доброкачественным, необходимо помимо сроков заготовки соблюдать режим сушки ЛРС. Сушат в тени, под навесом или в хорошо проветриваемом помещении. Нужно следить, чтобы в сырье не попала дождевая вода, так как подмоченная кора теряет значительное количество дубильных веществ. При сушке кору перевертывают; к вечеру заносят в помещения. Перед упаковкой (кору связывают в пучки) просматривают высушенное сырье, удаляют кору с остатками древесины, покрытую мхом.

Доброкачественность сырья устанавливают по качественным реакциям: при смачивании внутренней поверхности коры каплей раствора железоаммониевых квасцов наблюдается черно-синее окрашивание. Измельченную кору в количестве 0,1 г кипятят в течение 2-3 мин с 10 мл воды, охлаждают и фильтруют. К 1 мл фильтрата прибавляют 2-3 капли железо-аммониевых квасцов: наблюдается черно-синее окрашивание (дубильные вещества).

Кора дуба применяется только наружно как вяжущее средство.

Отвары коры дуба обладают вяжущими, денатурирующими белки свойствами, что обеспечивает противовоспалительное действие при наружном применении. Противомикробное и противопротозойное действие связано как с производными галловой кислоты, так и с наличием катехинов. Отвары коры дуба (1: 10) применяют при острых и хронических воспалительных заболеваниях полости рта в виде полосканий, аппликаций на десны при стоматитах, гингивитах и т. д. Как противоядие при отравлениях солями тяжелых металлов, алкалоидами, грибами, беленой, дурманом, при пищевых токсикоинфекциях и других отравлениях применяют 20% отвар коры дуба для повторных промываний желудка. При ожогах и отморожениях также используют 20% отвар коры дуба в виде аппликаций салфеток, смоченных холодным отваром, на пораженные места в первые сутки. При заболеваниях кожи, сопровождающихся мокнутием, при детских диатезах отвар коры дуба применяют в виде общих или местных ванн, обмываний, аппликаций; при потливости стоп рекомендуют местные ванночки из 10% отвара коры дуба или отвара коры дуба пополам с отваром шалфея. При гинекологических заболеваниях (кольпиты, вульвовагиниты, опущение стенок влагалища, выпадение влагалища и матки, эрозии шейки матки и стенок влагалища) назначают спринцевания 10% отваром. В аптеке, из ЛП, содержащих кору дуба, встречаются «Дуба кора» и стоматологический гель «Витадент».

«Витадент» используется для лечения и профилактики воспалительных заболеваний полости рта и пародонта.

«Дуба кора» применяется для лечения стоматита, гингивита, тонзиллита, фарингита, устранения и профилактики неприятного запах изо рта; при ожогах, отморожениях, инфицированных ранах, пролежнях, мозолях.