ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

препараты, тормозящие иммунные реакции организма вследствие угнетающего влияния на структуру и функцию клеток иммунокомпетентной (лимфоидной) системы. Хотя среди современных антиревматических лекарственных средств иммунодепрессивными свойствами обладают также кортикостероиды и хинолиновые препараты, к иммунодепрессантам в более узком смысле слова относят синтетические цитостатические (цитотоксические) препараты, обладающие выраженным антипролиферативным действием на быстро размножающиеся клетки в результате реакций с нуклеиновыми кислотами. Лечебный эффект этих средств при аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях связан с их цитостатическим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т.е. на уровне лимфоидной системы их общее цитостатическое влияние трансформируется в иммунодепрессивное.

Среди И. выделяют алкилирующие вещества и антиметаболиты. Алкилирующие вещества — хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамид нарушают функцию нуклеиновых кислот и белков клетки вследствие алкилирования, т.е. введения в их молекулы нестойких углеводородных остатков. Антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат) являются структурными аналогами естественных клеточных компонентов и, конкурируя с последними, настолько нарушают обмен клетки, что приводят ее к гибели. Так, азатиоприн — антагонист пуриновых оснований, входящих в состав ДНК, а метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, участвующей в синтезе нуклеиновых кислот.

Установлено, что благодаря своим цитостатическим свойствам И. обладают также неспецифическим антивоспалительным свойством, что обусловлено и тормозящим действием на клеточную (пролиферативную) фазу воспаления. Благодаря этому они могут рассматриваться и как противовоспалительные средства, причем в таком качестве применяются почти всегда в ревматологии, главным образом при ревматоидном артрите, синдроме Вегенера и СКВ, реже — при системной склеродермии, узелковом периартериите и дерматомиозите.

Назначают эти средства с учетом следующих критериев: особая тяжесть заболевания, безрезультатность обычных методов лечения; обратимость патологических изменений; отсутствие клинически активной сопутствующей инфекции, гематологических противопоказаний (цитопения) и недостаточности функции печени и почек; возможность тщательного клинико-лабораторного контроля за больными в период стационарной и амбулаторной терапии. Детям дают И. лишь при особой необходимости. Женщины в детородном возрасте в период лечения должны воздерживаться от беременности (опасность тератогенного влияния).

Специальными показаниями для назначения И. являются воспалительные поражения почек при ревматоидном артрите (ревматоидный нефрит) и особенно при СКВ (люпус-нефрит), а также необходимость уменьшить или отменить кортикостероиды в случае развития выраженной стероидозависимости или осложнений гормонотерапии. Эти препараты всегда применяются на фоне других лекарственных средств, оказывающих более быстрое антивоспалительное действие (в том числе в сочетании с кортикостероидами). По мере развития лечебного эффекта И. дозы других препаратов уменьшаются. В тех сравнительно редких случаях, когда иммунодепрессанты вызывают полную ремиссию (у некоторых больных ревматоидным артритом и с синдромом Вегенера), они остаются единственным поддерживающим лекарством, а остальную терапию удается постепенно отменить.

Начинать лечение И. следует в стационаре после целенаправленного обследования. Азатиоприн (имуран) или циклофосфамид назначают по 100—150 мг в день, хлорбутин —по 8—4 мг в сутки. Первые проявления клинического эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 1—2 мес при хорошей переносимости данных лекарств больных переводят на амбулаторное поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и хорошем терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна и циклофосфамида 25—75 мг, хлорбутина — от 2 до 5 мг. За последние годы наиболее широко применяют метотрексат, оказывающийся эффективным (в частности, при ревматоидном артрите) даже в весьма малой дозе 7,5 мг в 1 нед (в течение 2 последующих дней). При этом в 1-й день его дают по 2,5 мг 2 раза после завтрака и ужина, во 2-й день — 2,5 мг 1 раз после завтрака; затем делают перерыв (5 дней), после чего курс повторяется и т.д.

При прогрессирующем псориатическом артрите, не поддающемся обычному лечению, лучшим И. также является метотрексат, назначаемый по такой же схеме. Считают, что при дерматомиозите более целесообразно использовать метотрексат в виде еженедельных инъекций по 50,25 мг.

Больным ревматизмом И. в настоящее время практически не назначают.

Общие побочные явления, наблюдаемые при лечении И.: угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения, анемия), активирование бактериальных и грибковых инфекций, нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошнота, у отдельных больных — аллергические реакции (кожные сыпи и т.д.). Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху, циклофосфамид — обратимое облысение и геморрагический цистит. При появлении инфекционных или отчетливых гематологических осложнений (в частности, снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 2·109/л) И. необходимо отменить. Их можно назначить вновь после полного исчезновения указанных осложнений, но в уменьшенной дозе (50% исходной). Остаются невыясненными вопросы, касающиеся хронической токсичности небольших доз И., используемых в ревматологии: возможность и степень мутагенного эффекта, тератогенного действия,

подавления противоопухолевого иммунитета и т.п. Наименьший риск онкологических осложнении наблюдается при назначении метотрексата, а наибольший — при назначении хлорбутина, в связи с чем некоторые авторы считают его применение в ревматологии нежелательным.

Противопоказания к назначению И.: беременность, сопутствующие инфекции, не полностью поддающиеся адекватному лечению, паренхиматозные поражения печени и выраженные гемоцитопении (если это не проявления основного заболевания).

ИНДОМЕТАЦИН (индоцид, интебан, метиндол, амуно и др.)

один из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов; является производным индолуксусной кислоты.

Препарат тормозит воспаление вследствие ограничения выработки АТФ, уменьшения повышенной проницаемости капилляров и лизосомных мембран, энергичного торможения синтеза простагландинов. Обладает выраженным болеутоляющим и жаропонижающим действием.

Общее показание к применению И. — наличие в организме воспалительного процесса любой локализации, особенно в сочетании с. болевым синдромом и лихорадкой. Наиболее принятые терапевтические дозы для взрослых — 100—100 мг, поддерживающая — 75 мг в день. Препарат назначают либо внутрь в таблетках, либо в капсулах (по 25—50 мг) после еды, либо в свечах по 50 мг (редко по 100 мг). Для местного применения выпускается 2—5% индометациновая мазь.

В ревматологии И. дает наиболее яркий эффект у больных анкилозирующим спондилитом, при котором его следует принимать длительно (в случаях необходимости в течение многих месяцев). Отчетливые положительные результаты отмечены также при остром приступе подагры (при использовании индометацина обычно купируется за 1—3 дня). Хорошие результаты достигаются при всех формах артрозов, особенно при спондилезе (при этом может быть достаточной суточная доза 75 и даже 50 мг).

И. широко используют для лечения ревматоидного артрита, причем лучшие результаты при этом наблюдаются на ранних стадиях болезни. У пациентов, резистентных к иной терапии, всегда рациональны пробное применение индометацина или попытка присоединить его к ранее проводимому лечению, оказавшемуся недостаточно эффективным. Во многих случаях назначение этого препарата оказывает противовоспалительное и болеутоляющее влияние, а иногда позволяет уменьшить дозу преднизолона у больных со стероидозависимостью. Препарат оказался эффективным в терапии ревматизма в активной фазе. Лечение ревматизма И. в целом более эффективно, чем салицилатами и пиразолоновыми производными. Особого внимания заслуживает тот факт, что при остром ревматизме этот препарат способен полностью устранить проявления кардита и полиартрита.

И. находит также применение в терапии аллергических (инфекционно-аллергических) миокардитов, как изолированно, так и в сочетании с кортикостероидами.

При коллагенозах значение И. вспомогательное. Относительно большую роль он играет у больных с преобладающим суставным синдромом.

Помимо ревматологии, И. в связи с сочетанием противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего свойств успешно применяют при гломерулонефритах, радикулитах, невралгиях, мигренях, флебитах, воспалительных заболеваниях дыхательных путей, а также в качестве симптоматического средства при гематологических и онкологических заболеваниях, травмах, после операций и т.д.

Побочные эффекты И. встречаются нередко (15—30% случаев) но, как правило, не бывают тяжелыми. Наиболее часты гастралгии, тошнота, понос, головные боли, головокружение, зудящие сыпи, реже задержка жидкости, повышение АД. При назначении больших доз И. следует иметь в виду опасность его ульцерогенного действия. Иногда наблюдаются цитопении, звон в ушах, бронхоспазм, кровоточивость. Основное противопоказание к применению И. — язвенные поражения пищеварительного тракта. С большой осторожностью следует применять этот препарат больным с психическими расстройствами, эпилепсией, паркинсонизмом, при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, а также лицам, профессия которых требует повышенного внимания, особой координации и быстрых реакций (шоферы, монтажникивысотники и т.д.). Детям в раннем возрасте, а также женщинам в период лактации и беременности И. назначать не рекомендуется.

ИССЛЕДОВАНИЕ СУСТАВОВ КЛИНИЧЕСКОЕ

включает в себя последовательно проводимые осмотр, пальпацию и изучение функционального состояния суставов, т.е. степени подвижности в них (объем движений определяется с помощью угломера). Исследование суставов проводят в положении больного сидя, лежа, стоя ив процессе ходьбы. Осмотр позволяет оценить состояние кожи в области суставов. При остром воспалительном процессе в суставе кожа у некоторых больных гиперемирована, иногда с цианотичным оттенком, напряжена, а при хроническом — может быть сухой, атрофичной. Шелушение и гиперпигментация кожных покровов отмечаются при ревматоидном артрите; бляшки на разгибательной поверхности локтевых суставов, волосистой части головы — при псориазе; сыпь — при инфекционных артритах; рубцы — при туберкулезе, нагноительных процессах, подкожные узелки — при ревматоидном артрите, подагре, амилоидозе. Следует обратить внимание на состояние окружающих суставы

мышц (возможна их атрофия), длину конечностей (сравнивают пораженную конечность с непораженной), контрактуры, изменение формы суставов. При воспалительном процессе вследствие выпота в полость сустава и отека периартикулярных тканей отмечается увеличение сустава в объеме — припухлость. По мере развития хронического воспалительного процесса и в случаях преобладания фиброзных изменений в суставе происходит изменение его формы — дефигурация. В дальнейшем возможны изменения костей, образующих суставы (разрушение, анкилоз), что ведет к деформации соответствующего сустава. Пальпация позволяет определить местную кожную температуру над воспаленными суставами (сравнивают пораженный сустав с суставом на противоположной стороне), а также выявить подкожные узелки и местную болезненность. Кроме того, пальпаторно можно определить наличие выпота в суставе и окружающих тканях. При исследовании коленных суставов для этого применяют, такой прием, как баллотирование надколенника: левой рукой сжимают надпателлярный заворот и пальцами правой руки надавливают на надколенник в переднезаднем направлении. В случае наличия выпота возникает впечатление, что надколенник свободно колышется в жидкости, а при толчке ударяется о переднюю поверхность эпифиза бедра. Для выявления небольшого выпота в полости сустава используют "признак выпячивания": одной рукой надавливают на сустав с медиальной стороны, по направлению к головному концу, удаляя таким путем жидкость из этого участка, затем другой рукой надавливают с латеральной стороны, перемещая жидкость на прежнее место. По появлению выпячивания судят о наличии выпота и даже о наличии утолщения синовиальной оболочки. Определяют патологические шумы в суставе (крепитация). Исследование функции суставов проводят в следующем порядке, обязательно сравнивая пораженные суставы со здоровыми.

Височно-нижнечелюстной сустав принимает участие в открывании и закрывании рта (максимальное открытие 3—6 см); движение челюсти происходит в переднезаднем направлении (выдвижение вперед не превышает 1—2 см) и в боковых направлениях (2—3 см).

Акромиально-ключичный сустав. Приведение руки больного до середины грудины или пожимание плечами позволяет установить наличие патологического процесса в суставе.

Грудино-ключичный сустав. Любое движение плечевого пояса вызывает болезненность при наличии патологического процесса в этом суставе.

Плечевой сустав. Эти суставы вместе с лопатками и ключицами образуют плечевой пояс. Движение верхней конечности осуществляется в результате одновременного движения плечевого сустава и всего плечевого пояса. При отсутствии патологии в суставе возможны безболезненные подъем рук вверх и отведение их в стороны с соединением ладоней над головой. Если при этом отмечаются болезненность или ограничение движений, то лопатку фиксируют (рукой придерживают ее нижнюю часть) и исследуют отведение в плечевом суставе (обычно 90°). Для изучения ротации необходимо согнуть руку в локтевом суставе под прямым углом и отвести в сторону, при поднимании предплечья из такого положения вверх осуществляется наружная ротация плеча (обычно около 90°), при опускании из исходного положения вниз — внутренняя ротация (обычно около

90°),

Локтевой сустав. В норме отмечается полное разгибание в локтевом суставе, максимальное сгибание составляет обычно 150—160° от исходного положения. Амплитуда вращения в локтевом суставе составляет 180° (пронация кисти — 90°, супинация кисти — 90°).

Лучезапястный сустав. Движение в этом суставе изучают при выпрямленной кисти по отношению к предплечью. Обычно угол разгибания составляет 70°, сгибания 80—90°, отведение в локтевую сторону 50— 60°, в лучевую 25—30°.

Пястно-фаланговые суставы. При выпрямленной кисти угол сгибания пястно-фаланговых суставов составляет 90—100°, возможна гиперэкстензия до 30°. Угол сгибания пястно-фалангового сустава 1 пальца превышает 50°.

Проксимальные межфаланговые суставы сгибаются на 100—120°, гиперэкстензия обычно не превышает

10°.

Позвоночник. Объем движений в разных отделах позвоночника неодинаков. Самый подвижный — шейный отдел (сгибание — 45°, разгибание — 50—60°, ротация — 60—80°). Подвижность грудного отдела ограничена; для ее определения используется проба Отта: у больного в положении стоя отмеряют 30 см вниз от остистого отростка T1 и делают отметку, после максимального сгибания измерение повторяют. В норме это расстояние увеличивается до 35 см. Для определения подвижности в поясничном отделе позвоночника существует аналогичная проба Шобера (от остистого отростка LV отмеряют 10 см вниз, при максимальном наклоне вперед расстояние увеличивается на 4—5 см). Измерение расстояния (в сантиметрах) от кончиков пальцев до пола при максимальном наклоне вперед (при разогнутых коленях) позволяет установить ограничение подвижности позвоночника. Большинство здоровых людей при наклоне касаются пола руками.

Подвижность в реберно-позвоночных сочленениях изучают путем определения экскурсии грудной клетки при вдохе и выдохе (в норме 5—6 см).

Тазобедренный сустав. При разогнутом колене угол сгибания в тазобедренном суставе составляет 70— 90°, при согнутом колене увеличивается до 120° При разогнутом бедре и голени возможно отведение на 40— 45°. Для определения ротации просят больного лечь на живот и согнуть колено под прямым углом. Поворачивая стопу внутрь, измеряют наружную ротацию (в норме 45°) и, поворачивая ее наружу, измеряют внутреннюю ротацию (в норме 40°). Чтобы иметь полное представление о функции сустава, применяют коленно-пяточную пробу. При этом оцениваются сгибание, отведение, наружная ротация и разгибание.

Больного, находящегося в положении лежа на спине, просят положить пятку одной ноги, согнутой в бедре и колене, на разогнутое колено другой ноги и проверяют максимальное отведение и ротацию согнутой конечности. Появление боли, напряжение мышц и ограничение подвижности указывают на патологический процесс в суставе.

Коленный сустав. Максимальное сгибание в коленном суставе в норме равняется 130°, нередко возможно переразгибание на 10—15°.

Голеностопный сустав. Из положения покоя, когда имеется прямой угол между стопой и голенью, разгибание этого сустава возможно на 20°, а сгибание на 45°.

Плюснефаланговые суставы. Разгибание в 1 плюснефаланговом суставе возможно на 80°, а сгибание — на 35°. В остальных плюсне-фаланговых суставах разгибание и сгибание возможны на 40°.

ЙЕРСИНИОЗ

заболевание, относящееся к группе кишечных инфекций, нередко сопровождающееся реактивным артритом. Возбудители болезни — грамотрицательные бактерии Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis, обладающие значительной экологической вирулентностью. Они поражают более 60 видов млекопитающих, главным образом грызунов, свиней и более 27 видов птиц, рыб. Основной путь заражения — энтеральный, но возможны и воздушно-капельный, и контактно-бытовой. Довольно часто иерсинии высеваются из почвы, воды различных поверхностных водоемов. Отмечаются высокая жизнестойкость иерсинии к низким температурам и их способность размножаться в условиях бытового холодильника.

Клиническая картина отличается большим полиморфизмом. Выделяют 4 основные формы клинического течения И.: абдоминальную, скарлатиноподобную, артритическую и латентную. Абдоминальная форма, вызываемая Y. enterecolitica, трудно отличима от сальмонеллезного или колибациллярного энтерита. Выраженность энтероколита варьирует — от легкой формы, быстро проходящей, до хронической, рецидивирующей с развитием эрозий. Описана картина острого живота с симптомами аппендицита, обусловленного, однако, илеитом или мезаденитом. Внекишечные проявления носят реактивный характер и, как правило, не связаны с бактериемией. Для развития артрита генетическим маркером предрасположенности является HLA В27. В настоящее время существует несколько теорий, объясняющих взаимосвязь развития И. с наличием HLA В27: 1) рецепторная, по которой HLA В27 выступает в качестве рецептора для микроорганизма, вызывающего заболевание; 2) теория двух генов, допускающая существование равновесного сцепления между HLA и генами восприимчивости к заболеванию; 3) теория одного гена, допускающая наличие перекрестной реакции между HLA В27 и антигенами микроорганизмов; 4) теория медиаторной чувствительности, по которой HLA В27 изменяет чувствительность к медиаторам воспаления. У большинства больных с иерсиниозной артропатией выявляют HLA В27. Наибольшее распространение И. зафиксировано в Северной Европе, однако наблюдаются случаи заболевания и в США, Южной Африке. И. значительно распространен в различных областях России. На Дальнем Востоке описаны вспышки заболевания, которые из-за своеобразия клинических проявлений получили название псевдотуберкулеза. В Европе более 90 % случаев болезни вызывают Y. enterocolitica.

Иерсиниозный артрит развивается с одинаковой частотой у женщин и мужчин и обычно обусловлен наличием Y. enterocolitica серотипа 3 и 9. Наибольшая частота артритов отмечается в Скандинавских странах.

Артрит развивается обычно через 10—14 дней после энтерита, протекает чаще как олигоартрит (55%) с преимущественным поражением суставов нижних конечностей (80%) и кистей. У некоторых больных может развиться полиартрит. Как правило, артрит асимметричный. Острая фаза не столь длительна, но иногда продолжается несколько недель. У части больных артрит имеет затяжное течение с рецидивами синовита и припухлости периартикулярных тканей. Тендиниты отмечаются у 24%, миалгии —у 52%, миозиты — у 10% больных. При рентгенологическом исследовании суставов выявляются у большинства больных остеопороз (86 %), эностозы, сужение щелей, кистoвидные просветления (38—66 %) и лишь у 6— 8 % — эрозии в мелких суставах кистей. Обнаруживается также сакроилеит, чаще односторонний. В упорных хронических случаях течение артрита может быть аналогично таковому при ревматоидном артрите у взрослых. У некоторых больных наблюдаются внесуставные (системные) проявления, из которых наибольшего внимания ревматолога требует поражение сердца. У абсолютного большинства больных имеются жалобы на различные нарушения деятельности. Изменения на ЭКГ соответствуют чаще метаболическим изменениям миокарда. Однако описаны случаи миоперикардита. Выраженность кардита может быть небольшой, без существенных гемодинамических расстройств, однако известны случаи значительного увеличения сердца, наличия шумов и ритма галопа. При соответствующем лечении явления кардита обратимы, вопрос об эндокардите пока не решен. Особое обсуждение кардиальной патологии требуется при бактериемии.

Очень важным симптомом болезни является поражение кожи в виде нодозной эритемы (последняя наблюдается лишь у HLA В27-негативных больных). Возможны ирит, уретрит, характерные для реактивных артритов. Описана полная триада Рейтера, хотя признаков хламидийной инфекции не обнаруживается, но титры антител к иерсинии повышены, а иногда положителен и бактериальный анализ.

В последнее время придается большое значение изучению неврологического статуса, поскольку большинство больных жалуются на упорную головную боль, бессонницу, раздражительность, чувство тревоги. Невропатологом и психиатром обычно диагностируется астеноневротический или ипохондрический синдром.