Вслучае успешной терапии улучшение общего состояния больного обычно достигается через 1,5—3 мес, реже — в более ранние сроки. При лечебном эффекте и хорошей переносимости препарат назначают длительно, а в случае устойчивой клинической ремиссии пытаются уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4 мес является показанием к его отмене.

Вцелом результаты применения d-пеницилламина весьма скромны. Улучшение состояния наступает только у 30—40% больных и бывает умеренно выраженным. Нередко отмечается так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период лечения улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию.

Абсолютным показанием к применению препарата являются быстро прогрессирующие формы системной склеродермии с индуративным поражением кожи. Наиболее целесообразно назначение d-пеницилламина в ранней стадии болезни. На склеродермические поражения внутренних органов, по мнению большинства авторов, положительное влияние менее отчетливо. При системной склеродермии доза препарата от 300 мг до 1000 мг в день, а длительность приема от 6 мес до 5 лет.

Существуют также указания на некоторый эффект препарата при ревматоидном артрите у детей. d-Пеницилламин успешно используется при лечении болезни Вильсона, цистинурии, отравлений

препаратами золота и свинца.

Побочные реакции наблюдаются в 20—25 % случаев и бывают весьма значительны. К ним относятся аллергические зудящие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, потери аппетита, расстройства

вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза B6, симптомы поражения почек (чаще протеинурия, реже микрогематурий), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза). Имеются единичные наблюдения в развитии тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ и миастению. При первых признаках осложнений (кроме такого, как расстройство вкуса, которое иногда проходит спонтанно) препарат необходимо отменить.

Противопоказания к назначению d-пеницилламина: заболевания почек, беременность, резко выраженные цитопении и (относительно) наличие непереносимости. Не следует назначать препарат больным серонегативным ревматоидным артритом, у которых он весьма часто вызывает осложнения.

ДЮПЮИТРЕНА КОНТРАКТУРА

сгибательная контрактура пальцев рук, возникающая в результате фиброзно-рубцового процесса в ладонном апоневрозе.

Этиология заболевания неизвестна. Чаще наблюдается у мужчин. В развитии Д.к. имеют значение наследственное предрасположение, повторные мелкие травмы, в частности профессиональные (но их роль не первична, последние, по-видимому, могут оказаться провоцирующим фактором). Отмечается чаще среди больных эпилепсией и хроническим алкоголизмом с циррозом печени.

Клиническая картина. Первым симптомом заболевания бывает появление маленького безболезненного узелка или бляшки в медиальном отделе ладонной фасции, который затем медленно (в течение месяцев и лет) и без каких-либо симптомов воспаления превращается в очень плотный тяж, направляющийся вдоль ладонной поверхности к IV пальцу. В последующем фиброзирование и стягивание фасции нарастают, происходит сращивание кожи с фасцией и развивается сгибательная контрактура IV пальца. Нередко имеются также контрактуры III и V пальцев, но они возникают позже. Артритов никогда не наблюдается, хотя иногда отмечают утолщение суставной капсулы и некоторые признаки дегенерации хряща суставов тех пальцев, которые находятся в состоянии сгибательной контрактуры.

Лечение. Консервативная терапия обычно малоэффективна. На ранней стадии показано применение диметилсульфоксида (см.), тепловых процедур и ЛФК. При выраженных фиброзных изменениях тканей наиболее результативно хирургическое иссечение пораженной ладонной фасции.

ЖАККУ СИНДРОМ [Jaccoud S., 1869]

стойкие деформации мелких суставов кистей в основном вследствие их периартикулярных изменений после повторных атак ревматического артрита (в прошлом) и хронического артрита при СКВ (в настоящем). В таких случаях отмечаются стойкая ульнарная девиация со сгибанием в плюснефаланговых суставах и переразгибание в дистальных межфаланговых суставах. Допускается вероятность ограничения объема движений в результате небольших остаточных фиброзных изменений в периартикулярных тканях.

ЗОЛОТА ПРЕПАРАТЫ

одна из наиболее эффективных групп длительно действующих лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и при хронической форме синдрома Рейтера. Имеются отдельные сообщения об их эффективности при хроническом артрите у больных саркоидозом, а также при палиндромном ревматизме и интермиттирующем гидрартрозе. но эти сведения недостаточно убедительны.

Механизм лечебного действия 3.п. (кризотерапии, или ауротерапии) не выяснен; предполагается угнетающее влияние на активность комплемента, лизосомных ферментов и фагоцитов.

Одним из основных золотосодержащих препаратов, применяемых в качестве базисных средств, является

кризанол — смесь, содержащая 70% ауротиопропанолсульфоната кальция и 30 % глюконата кальция. Выпускается в виде 50% взвеси в масле по 2 мл. Содержит 33,5% золота.

Препарат вводят только внутримышечно, подогрев перед введением в горячей воде. Он быстро всасывается из места инъекции. Концентрация золота в крови в течение 1 нед относительно постоянна. Выделение происходит в основном через почки, в меньшей степени — через кишечник. Относительно высокое содержание золота обнаружено в тканях пораженных суставов. Обычно лечение кризанолом начинается с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз (8,5—17 мг металлического золота, т.е. 0,5 или чаще 1 мл 5% раствора, с интервалом в 7 дней), а затем переходят на одноразовое еженедельное введение 2 мл (34 мг золота) достигая общей дозы 1000 мг. После этого при хорошей переносимости и достижении убедительного улучшения интервалы между инъекциями постепенно удлиняют до 2, 3 нед и, наконец, до 4 нед, т.е. переходят на постоянную поддерживающую терапию. Если последняя оказывается недостаточной (появляются признаки обострения ревматоидного процесса), то используют более частые введения кризанола. Обычно заметный положительный эффект ауротерапии наблюдается после получения общей дозы 300—500 мг золота. В этих случаях терапия должна продолжаться годами.

Улучшение достигается у 70—75% больных, хорошо переносящих кризанол, и оказывается довольно стойким (у многих больных до 1 года и более даже после прекращения курса лечения). Кризотерапия действует только на активный воспалительный суставной процесс при ревматоидном артрите, т.е. на собственно синовит. Нельзя ожидать какого-либо эффекта при стойких фиброзных изменениях и больших разрушениях кости и хряща. В то же время сравнительно небольшие костные эрозии на фоне длительного лечения золотом могут исчезать, и структура кости в соответствующих местах восстанавливается. Кризанол не показан ври висцеральных и гиперпиретических вариантах ревматоидного артрита.

Среди 3.п., выпускаемых за рубежом, наиболее известен ауротиомалонат натрия (миокризин, тауредон), применяемый так же, как кризанол. Его пробные дозы — 10—25 мг, лечебные — 50 мг. Миокризин содержит 50% металлического золота.

В последние годы создан первый 3.п. для приема внутрь — ауранофин (триэтилфосфин золота}, выпускаемый в таблетках по 3 мг. Назначают его ежедневно в суточной дозе 6 мг. Общая стратегия лечения аналогична применению парентеральных 3.п. После достижения ремиссии возможно уменьшение суточной дозы до 3 мг. Ауранофин обладает меньшим лечебным эффектом, чем кризанол и миокризин, но лучшей переносимостью.

Побочные эффекты кризотерапии: зуд, кожные сыпи, поражение слизистых оболочек, кратковременное усиление болей в суставах и мышцах, чувство жара, симптомы гастроэнтероколита, нефропатия с нефротическими признаками; очень редко — полиневрит, энцефалит, почечный диабет, облысение, конъюнктивит, ирит, аутоиммунные гемоцитопении, аплазия костного мозга, холестатическая желтуха.

При лечении З.п. необходимо вначале еженедельно, а затем 1 раз в 2 — 3 нед производить общие анализы мочи и крови перед каждой инъекцией; периодически контролировать содержание в крови тромбоцитов. Кожные осложнения ауротерапии может усилить инсоляция.

Ауранофин практически не дает тяжелых побочных реакции. В отличие от парентеральных З.п. он выделяется преимущественно через кишечник, поэтому сравнительно часто вызывает понос. Относительно плохая переносимость З.п. отмечается у больных серонегативным ревматоидным артритом.

Лечение осложнений в легких случаях симптоматическое (например, антигистаминные препараты при небольшом зуде), хотя при их стойкости приходится отменять препарат, уменьшать дозу или удлинять интервалы между инъекциями. В частности, кризанол отменяют при появлении гематурии или белка в моче более 0,1 г/л. При более тяжелых осложнениях ауротерапия прекращается немедленно. В особенно тяжелых случаях рекомендуется проводить специфическое детоксикационное лечение унитиолом внутримышечно по 5 мл 5% раствора 2 раза в день в сочетании с преднизолоном.

Противопоказания к назначению кризотерапии: признаки поражения почек и паренхимы печени, выраженная гемоцитопения.

ИБУПРОФЕН (бруфен, иробуфен, мотрин)

представляет собой производное фенилпропионовой кислоты и является одним из широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. Его отмечают хорошая переносимость и быстрый болеутоляющий эффект.

Механизм терапевтического действия И. изучен недостаточно, имеются сведения о его влиянии на проницаемость капилляров (снижение) и антипростагландиновом эффекте.

Средняя суточная терапевтическая доза И. для взрослого составляет 1200 мг: по 400 мг 3 раза в день; в зависимости от выраженности патологического процесса она может колебаться от 600 мг до 1600—2000 мг и даже выше. Возможно очень длительное непрерывное лечение в течение нескольких лет.

Наиболее широко И. применяют при остеоартрозах и ревматоидном артрите, дает эффект в основном при наиболее легких формах этих заболеваний. Его значение в терапии болезни Бехтерева и особенно активного ревматизма очень невелико. И. назначают также для лечения бурситов, тендовагинитов, невралгий, травматических повреждений и т.п., где преимущественно используется его болеутоляющее действие.

Побочные реакции (диспепсические явления, кожные сыпи, головные боли, расстройства вкуса,

небольшая задержка жидкости, синдром несахарного диабета) возникают редко. И. противопоказан при язвенной болезни (особенно в стадии обострения).

ИММУННАЯ СИСТЕМА

система обеспечения постоянства антигенного состава организма и устранения веществ с чужеродной или неизвестной генетической информацией.

По современным представлениям главными классами иммунокомпетентных клеток являются следующие: 1) макрофаги; 2) В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител); 3) Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет.

Макрофагам, т.е. поступившим в ткани моноцитам периферической крови, принадлежит очень важная и многообразная роль в иммунных реакциях организма. Наиболее известны фагоцитарные свойства этих клеток, благодаря которым они не только захватывают и уничтожают болезнетворные бактерии и клетки злокачественных опухолей, но также выполняют роль "чистильщиков", удаляя из тканей компоненты собственных распадающихся структур макроорганизма. Помимо участия в прямом уничтожении чужеродных веществ и микроорганизмов, макрофаги играют ключевую роль в развитии общих иммунных реакций, поскольку первыми захватывают и химически "обрабатывают" попавшие в организм антигены. После этой обработки антиген образует соединение с собственными антигенами гистосовместимости макрофага на поверхности данной клетки и лишь в таком комплексном виде воспринимается Т-лимфоцитами, что означает начало следующего качественного этапа иммунной реакции. В процессе взаимодействия с антигеном макрофаг выделяет некоторые активные вещества (монокины), которые способствуют активации как собственно макрофагов, так и лимфоцитов. Наибольшее значение среди них имеют интерлейкин-1 и так называемый фактор некроза опухолей.

Т- и В-лимфоциты имеют общего предшественника — стволовую клетку костного мозга, которая является родоначальной и для всех остальных клеток крови. Однако конкретные пути развития разных классов лимфоцитов различны. Стволовые клетки, попадая в тимус, благодаря стимулирующему действию тимического гормонального фактора — тимозина при дальнейшем размножении дают начало Т-лимфоцитам, которые после повторного поступления в циркуляцию заселяют тимусзависимые зоны лимфатических узлов и селезенки и там в дальнейшем происходит их размножение.

Орган, в котором происходит коммитирование стволовых клеток в В-лимфоциты, точно известен лишь у птиц — сумка Фабрициуса. Предполагалось, что ее эквивалентом у человека и вообще у млекопитающих могут быть групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) кишечника, аппендикс, лимфоидное глоточное кольцо. Однако в последние годы большинство авторов считают, что таким органом у человека является костный мозг, т.е. стволовые клетки получают соответствующий стимул для трансформации в В-клетки (повидимому, вследствие взаимодействия с клеточным микроокружением), не покидая костного мозга. Потомки этих родоначальных В-клеток превращаются в В-лимфоциты, заселяющие В-зависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, в которых они размножаются и далее поступают в циркуляцию.

Существенным различием Т- и В-систем является совершенно неодинаковый характер взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки оказывают конечный эффект как бы опосредованно — за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые "распознают" его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных клеток, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие 5 основных классов иммуноглобулинов: IgM, IgG IgA, IgD и IgE. IgD и IgE вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в части случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению.

Молекула иммуноглобулина любого класса состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, причем тяжелые цепи специфичны для каждого класса (т.е. существует 5 типов их), а легкие цепи неспецифичны (они представлены только 2 типами). В структуре каждой молекулы иммуноглобулина выделяются два идентичных участка, способных взаимодействовать с антигеном (Fab), и один участок, реагирующий с комплементом (Fc). Фиксация комплемента на этом участке происходит после образования иммунного комплекса.

Т-клетки реагируют с антигеном посредством прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов — интерлейкинов (см.), цитокинов, обладающих цитотоксическим, хемотаксическим, митогенным и т.п. действием.

Одним из важнейших достижений иммунологии в последние годы было выделение 4 субпопуляций Т- лимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии, гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Их функции различны.

Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител.

Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимусзависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов не вырабатываются.

Т-супрессоры оказывают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками. Иммунологическая толерантность, т.е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клетками в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для связывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень "нормальных" аутоантител способен привести к тканевым поражениям.

При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов.

Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток с возможными злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме.

Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам. Эффекторы ГЗТ были открыты относительно недавно и представляют собой наименее изученную

субпопуляцию Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции ГЗТ к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения (в частности, к туберкулину). Одним из указанных гуморальных медиаторов является изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах иммунного воспаления. Киллеры и эффeкторы ГЗТ функционально сходны.

Различия между субпопуляциями Т-лимфоцитов не только функциональные. В хелперах и эффекторах ГЗТ закономерно присутствует антиген Ly1 (определяемый с помощью соответствующей антисыворотки), а супрессорам и киллерам свойственно одновременное сочетание Ly2 и Ly3. В то же время супрессоры оказались более крупными и тяжелыми, чем остальные Т-лимфоциты, что позволяет отделять их посредством центрифугирования или осаждения в специально подобранных средах. Наименьший диаметр имеют киллеры.

Высказывается мнение, что среди В-клеток также можно выделить киллеры и супрессоры, но характеристика этих клеток и доказательства их существования пока недостаточно четкие.

Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственные компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют систему комплемента (см.), который вызывает воспалительную реакцию вследствие повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, освобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплемента с этими клетками. Некоторые типы иммунных комплексов обладают цитотоксичностью по отношению к тканям, с которыми они контактируют.

Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизированными Т-лимфоцитами (киллерами и эффекторами ГЗТ). При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток-"мишеней", выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и повреждению клеток. Привлекаемые в очаг воспаления нейтрофилы способствуют его поддержанию за счет своих лизосомных ферментов. Активированные лимфокинами макрофаги также могут обнаруживать цитотоксические свойства.

По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т.е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами) оно поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, образующимися в очагах тканевых повреждений. Среди них большое значение придается простагландинам, лейкотриенам и активированным кислородным радикалам.

Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глубже представить возможности развития следующих аутоиммунных (в том числе ревматических) заболеваний:

1.Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т.д.). В результате этого начинает преобладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают "нормальные" аутоантитела. Количество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает участие в развитии коллагенозов, в частности СКВ и ревматоидного артрита.

2.Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) вследствие: а) нарушения их структуры под влиянием внешних воздействий: химических (микробные ферменты, лекарства) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок

—экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения замаскированных антигенных детерминант собственных

тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев, в частности, при инфекционных процессах).

Во всех указанных случаях лимфоидные клетки воспринимают несколько измененные тканевые компоненты как "не свое" и развивают против них иммунные реакции посредством продукции соответствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают столь невелики, что антитела и киллеры повреждают одновременно и нормальные ткани, т.е. реакция оказывается по существу аутоиммунной. Аналогичный механизм допускается при развитии ревматизма, нефрита, некоторых форм гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.

3.Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунологической толерантности.

Ктаким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лимфоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гуморальные и клеточные иммунные реакции. Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Т- киллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важнейшую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заключается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступлению продуктов его распада в кровь и выработке против них Т- киллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота.

4.Соматические мутации в основных иммунокомпетентных клетках — лимфоцитах, в связи с чем они изза микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как "не свое" и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожаются нормальными Т-киллерами, поэтому для выживания, пролиферации и функционирования "запретных клонов" мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение "запретных клонов" лимфоидных клеток, по современным представлениям, играет важную роль в патогенезе таких заболеваний, как ревматизм, ревматоидный артрит и СКВ.

Изложенные данные имеют большое практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболевании (в том числе коллагенозов). За последние годы в их лечении пытаются применять не только иммунодепрессанты, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но и иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона тимуса — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т- лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров.

Применение иммуностимуляторов представляется очень перспективным у больных с врожденными иммунодефицитными состояниями, при которых имеется врожденное недоразвитие Т- или В-системы иммунитета (либо обеих систем одновременно). Такие пациенты в полном соответствии со сказанным выше о функциях иммунокомпетентной системы подвержены инфекционным заболеваниям и развитию злокачественных опухолей в сотни раз чаще, чем здоровые люди, поскольку у них отсутствуют продукция антител и обеспечиваемый Т-киллерами противоопухолевый иммунитет. Назначение гормона тимуса и левамизола, по крайней мере у ряда подобных больных, оказывает определенный лечебный эффект.