74.Паранеопластический синдром (дерматомиозит и другие паранеопластические реакции), роль иммунологических методов диагностики, определение онкогенов.

Паранеопластический синдром (ПНС) — клинико-лабораторное проявление злокачественной опухоли, обусловленное не её локальным или метастатическим ростом, а неспецифическими реакциями со стороны различных органов и систем или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ. Паранеопластические синдромы распространены у пациентов среднего и пожилого возраста, и наиболее часто развиваются при раке лёгких, молочной железы, яичников, а также при лимфоме. Иногда симптомы паранеопластического синдрома манифестируют ещё до диагностики злокачественной опухоли.

В настоящее время выделяют следующие основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития паранеопластических синдромов:

1. Воздействие секретированных опухолью биологически активных белков или полипептидов, факторов роста, интерлейкинов, цитокинов, простагландинов, эмбриональных (раково-эмбрионального антигена, или альфа-фетопротеина) и других протеинов, таких как иммуноглобулины, а так же энзимов.

2. Образование аутоиммунных и иммунных комплексов, наличие иммунной супрессии.

3. Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцированными опухолью.

4. «Запрещенный контакт», при котором освобождаются энзимы или другие продукты, в норме отсутствующие в кровяном русле, но циркулирующие в условиях патологической васкуляризации опухоли или при разрушении базальных мембран, что ведет к развитию антигенных реакций, не соответствующих нормальным физиологическим функциям.

5. Другие причины, в том числе генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов.

Виды паранеопластических проявлений:

* Кожный паранеопластический синдром

* Эндокринный паранеопла стический синдром

* Гематологический паранеопластический синдром

* Костно-суставно-мышечный паранеопластический синдром

* Другие варианты паранеопластического синдрома

Группа синдромов	Синдром	Опухоли, ответственные за развитие ПНС	Механизм развития
Эндокринные	Синдром гиперкортицизма	Тимома Мелкоклеточный рак лёгких Рак поджелудочной железы Опухоли нервной системы	Эктопический АКТГ или АКТГ-подобные вещества
	Гипогликемия	Фибросаркома Другие мезенхимальные саркомы Гепатоцеллюлярная карцинома	Инсулин или инсулиноподобные вещества
	Гиперкальциемия	Рак лёгких (особенно плоскоклеточный) Рак молочной железы Рак почки Лимфома Рак яичника	PTHrP, TGF-α, ФНО, IL-1
Кожно-слизистые	Дерматомиозит	Бронхогенный рак Рак молочной железы	Иммунологический
Гематологические	Полицитемия	Рак почки Гемангиома мозжечка Гепатоцеллюлярная карцинома	Эритропоэтин
	Анемия	Опухоли тимуса	Неизвестно
	Мигрирующие венозные тромбозы (синдром Труссо)	Рак поджелудочной железы Бронхогенный рак	Муцины, активизирующие тромбоз
Разные	Мембранозный гломерулонефрит	Разные	Опухоль-специфичные антигены Иммунные комплексы
	Онкогенная остеомаляция	Гемангиоперицитома	FGF-23 (Фактор роста фибробластов-23)

Многие синдромы, описанные как паранеопластические, нередко (иногда на годы) опережают по явление симптомов онкологического заболевания. Наибольший временной интервал отмечен при дерматологических проявлениях, неврологических нарушениях, полимиозите, лихорадке. Паранеопластические проявления, являющиеся не специфическими маркерами опухолевых процессов, необходимо учитывать и использовать в целях ранней диагностики злокачественных новообразований.

Наиболее тяжёлая в клиническом отношении группа паранеопластических синдромов — паранеопластические неврологические расстройства. Эти синдромы могут вовлекать как центральную, так и периферическую нервную систему; некоторые из них сопровождаются нейродегенерацией, хотя некоторые (например, миастенический синдром Ламберта — Итона) могут клинически улучшаться на фоне лечения. В числе симптомов паранеопластических неврологических расстройств — атаксия, головокружение, нистагм, затруднение глотания, потеря мышечного тонуса, нарушение координации движений, дизартрия, проблемы со зрением, расстройства сна, деменция, потеря кожной чувствительности. Более распространены паранеопластические неврологические расстройства при раке молочной железы, лёгких, опухолях яичников, однако встречаются и при многих других злокачественных заболеваниях.

Диагностика:

В общем анализе крови можно выявить анемию, обусловленную различными видами рака или доброкачественных заболеваний. У пациентов с онкологическими и инфекционными заболеваниями обычно повышена СОЭ. Микроскопия лейкоцитов помогает установить диагноз лейкоза или лимфомы. У больных с ходжкинских лимфомой часто бывает гиперэозинофилия. У пациентов с подозрением на ДВС следует определить количество тромбоцитов.

У пациентов со злокачественными опухолями ЖКТ, поражением костей или мышц обычно повышен уровень АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. С помощью электрофореза белков сыворотки крови и спинномозговой жидкости можно обнаружить изменение содержания альбумина и повышенный уровень β - и γ - глобулинов. Содержание γ - глобулинов всегда повышенный у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (независимо от того, злокачественные они или доброкачественные). На электрофорезограмах спинномозговой жидкости часто обнаруживают олигоклональных полосы белков.

Маркеры опухолей очень помогают установить диагноз тогда, когда нет соответствующей клиники, однако большинство маркеров неспецифические для установления происхождения рака. Например, уровень карциноембрионичного антигена ( CEA ) повышен у пациентов с опухолями груди, легких и ЖКТ, а также у заядлых курильщиков. С другой стороны, уровень простатспецифического антигена ( ПСА ) повышен только у больных с патологией простаты доброкачественной (включая воспалительные процессы) или злокачественной этиологии. Для установления точного диагноза следует определить соотношение уровня свободного/общего ПСА.

У многих пациентов с паранеопластическим синдромом можно обнаружить антитела против нескольких тканей организма, их выявление очень важно для подтверждения этого синдрома и дифференциальной диагностики с неопухолевых заболеваниями.

Онкоген - генетический элемент (сфуктурно и функционально соответствующего понятию гена), активация и экспрессия которого, вызываемые химическими, физическими, биологическими факторами или их сочетанием, индуцируют и поддерживают нерегулируемый рост, трансформацию и развитие опухоли.

Активация протоонкогенов в онкогены имеет различные механизмы, часть которых хорошо изучена. Эффект доминантных онкогенов исследован более полно. Он связан либо с нарушением характера их экспрессии (гиперэкспрессия, эктопическая экспрессия, т.е. включение гена "не вовремя" или в других, не свойственных данному гену типах клеток), либо с продукцией аномального белка, возникшего в результате внутригенных мутаций, которые проявляются в гетерозиготном состоянии.