УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

которого заключается в чрезмерной густоте желчи. Наблюдается цирроз печени как осложнение ИП или обусловленный сопутствующим хроническим гепатитом.

III стадию эритремии называют анемической или постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом или без. Бывают и анемический и тромбоцитопенический синдромы или даже панцитопения. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других редуцирован. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидная метаплазия.

С развитием эритремии (III стадия), нередко наблюдается дефицит железа, нивелирующий плетору. Клинические проявления дефиц ита железа чаще наблюдаются у лиц старшего возраста.

Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клинико-лабораторных данных, в частности, увеличение селезенки, постепенное уменьшение плеторического синдрома, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. В костном мозге постепенно развивается миелофиброз, которому могут сопутствовать смена типа клеточной пролиферации, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность эритропоэза - исход эритремии во вторичный миелофиброз.

Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия),

свойственное всем хроническим миелопролиферативным заболеваниям (ХМПЗ), становится особенно частым и клинически манифестным в стадиях IIБ и III.Клинические проявления уратового диатеза — это почечная колика, подагра (нефролитиаз, подагрический артрит).

Отмечается клиническое своеобразие течения подагры и подагрической полиартралгии. Нефролитиаз иногда становится главной клинической проблемой, приводит к обструкции мочеточников, хроническому пиелонефриту. В дальнейшем развивается острая почечная недостаточность и хроническая болезнь почек. Циторедуктивная терапия в период ее проведения может повысить степень гиперурикемии, поэтому всегда должна сопровождаться приемом аллопуринола.

Причиной нарушения уратового обмена при всех ХМПЗ, в том числе ИП, является повышенный эндогенный синтез мочевой кислоты, вызванный клеточным гиперкатаболизмом и частич но неэффективным эритропоэзом.

Частыми осложнениямиразвернутой стадии заболевания

являются микроциркуляторные расстройства с клиникой эритромелалгии, преходящих нарушений церебрального и коронарного кровообращения и геморрагических отеков голеней, а также тромбозы венозных и артериальных сосудов и кровотечения.

К висцеральным осложнениям ИП относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, частотакоторых составляет 10 —17 %. Помимо язв, при ИП почти постоянно выявляют гиперемию слизистой оболочки, а также эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. Это осложнение вы -

381

зывается плеторическим кровообращением, гистаминемией, серотонинемией. Часто больные по тем или иным причинам принимают ацетилсалициловую кислоту, которая также оказывает ульцерогенное воздействие и способствует возникновению кровотечения. Адекватная терапия основного заболевания приводит к исчезновению клинических проявлений язвенного поражения без дополнительного назначения противоязвенной терапии, которая сама по себе у больных ИП малоэффективна.

Патогенез тромботических осложнений истинной полицитемии состоит в увеличении массы циркулирующих эритроцитов, замедлении тока крови и повышении ее вязкости. Их развитию способствуют тромбоцитоз и качественные нарушения тромбоцитов. В плазме крови нередко определяются циркулирующие агрегаты тромбоцитов, что бывает следствием не только их количественного увеличения, но и нарушения функциональных свойств тромбоцитов.

Сосудистые осложнения являются главной опасностью для здоровья и жизни больных. Различают:

1.Микрососудистые тромбофилические осложнения с клиническими проявлениями в виде эритромелалгии, головной боли, преходящих нарушений зрения, стенокардии и др.

2.Тромбозы артериальных и венозных сосудов, локальные и

множественные. Тромбофилические осложнения ИП обусловливаются увеличением массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ), тромбоцитозом, лейкоцитозом, т.е. первичными нарушениями клеточного гемостаза. Увеличение МЦЭ приводит к нарушению реологии крови, повышению ее вязкости, замедлению капиллярного кровотока, стазам крови на уровне микрососудов, сближению клеток между собой, усилению контакта клеток с сосудистым эндотелием и нарушению суспензионной способности эритроцитов.

3.Геморрагии и кровотечения, спонтанные и спровоцированные любыми, даже малыми оперативными вмешательствами.

4.ДВС-синдром с клиническими проявлениями в виде локальных и

множественных тромбозов и кровотечений (тромбогеморрагический синдром).

Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям -

уникальная особенн ость истинной полицитемии.

Кровотечения, спонтанные и спровоцированные оперативными вмешательствами, обусловлены нарушениями свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка. Патогенез микроциркуляторной кровоточивости определяется преимущественно снижением агрегации тромбоцитов.

Геморрагический синдром при ИП проявляется спонтанной кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями и экхимозами, характерными для нарушений первичного, тромбоцитарно -сосудистого гемостаза. В то же время при оперативных вмешательствах, даже таких

382

малых, как экстракция зуба, возникают массивные кровотечения, что возможно при нарушениях в системе свертывания крови и фибринолиза.

Геморрагические осложнения истинной полицитемии полностью ликвидируются у больных, леченных кровопусканиями, когда нормализуется показатель гематокрита.

Критерии диагностики ИП (ВОЗ, 2008)

Основные критерии:

-гемоглобин >185 г/л у мужчин и >165 г/л у женщин или другие данные

оповышении массы эритроцитов;

-присутствие мутации V617Fгена Jak2 или другой функционально

подобной мутации, например мутации в экзоне 12 гена Jak2.

Второстепенные критерии:

-биопсия костного мозга (с учетом возрастных изменений клеточности) выявляет рост трех линий (панмиелоз): с выраженной эритроидной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной пролиферацией;

-уровень сывороточного эритропоэтина ниже нормы;

-формирование эндогенных эритроидных колоний invitro. Дифференциальный диагноз: эритроцитозы, эссенциальная

тромбоцитопения, хронический идиопатический миелофиброз .

Классификация абсолютных эритроцитозов

(поC. Pearson, M. Messinezy, N. Westwood, 2000).

Первичный эритроцитоз. Врожденный.

–Мутация гена рецептора к эритропоэтину.

Приобретенный.

–Истинная полицитемия.

Вторичный эритроцитоз. Врожденный.

–Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду.

–Автономная гиперпродукция эритропоэтина.

Приобретенный.

–Гипоксемия.

–Болезни почек.

Идиопатический эритроцитоз.

Причины вторичных эритроцитозов.

Врожденные.

Мутантный гемоглобин с повышенным сродством к кислороду.

Врожденный дефицит 2,3 DPG (дифосфоглицерат) в эритроцитах.

Автономное повышение продукции эритропоэтина.

Приобретенные.

Артериальная гипоксемия.

Высотная болезнь.

383

Врожденные «синие» пороки сердца.

Хронические бронхолегочные заболевания.

Другие причины ухудшения обеспечения тканей кислородом.

Курение табака.

Болезни почек.

Опухоли почек.

Кисты почек.

Диффузные паренхиматозные заболевания.

Гидронефроз.

Стеноз почечных артерий.

Трансплантация почек.

Эндокринные повреждения.

Адреналовые опухоли.

Гемангиобластома мозжечка.

Фиброма матки.

Карцинома бронхов.

Лекарства.

Андрогены.

Заболевания печени.

Гепатома.

Цирроз.

Гипоксические эритроцитозы относятся к компенсаторным, а

паранеопластические и нефрогенные — к дисрегуляторным, поскольку они не выполняют физиологических функций. Все вто ричные абсолютные эритроцитозы являются эритропоэтинзависимыми. Гипоксические и нефрогенные эритроцитозы возникают при усилении продукции эритропоэтинов (ЭП) почками в ответ на общую или локальную ишемию почек при ряде их заболеваний, паранеопластические эритроцитозы – в результате синтеза ЭП самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секреции обусловливаются способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз, или же они реализуют свое действие через эритропоэтины.

Синдром Гайсбека (стресс-эритроцитоз, псевдополицитемия) –

относительный эритроцитоз, обусловленный уменьшением объема циркулирующей плазмы. Клиническая характеристика синдрома Гайсбека включает повышение АД, избыточную массу тела, невротический склад личности и повышенную сосудистую реактивность.

Хроническая гипоксия при длительном пребывании на боль шой высоте приводит к абсолютному эритроцитозу. У лиц, проживающих в условиях высокогорья в течение несколь ких лет, иногда развивается

хроническая горная болезнь (болезнь Монхе). По-видимому, она обусловлена альвеолярной гиповентиляцией в сочетании с низким содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе. Ее проявления — гиперемия кожи, которая сменяется цианозом при легкой физической

384

нагрузке, снижение умственной трудоспособности, утомляемость и головная боль. Эти симптомы быстро исчезают при возвращении на уровень моря. Чаще болеют люди в возрасте 30—60 лет. Компенсаторные механизмы, улучшающие доставку кислорода к тканям во время пребывания на высоте, включают гипервентиляцию (при которой содержание кислорода в альвеолярном воздухе приближ ается к его содержанию во вдыхаемом воздухе), эритроцитоз, а также уве личение кровенаполнения легочных капилляров, диффузионной способности легких и сердечного выброса.

Гипоксические эритроцитозы, как правило, являются последним этапом компенсации гипоксии и у больных с патологией легких развивается при наличии «легочного сердца». Нарушение механики дыхания при выраженном ожирении может привести к альвеолярной гиповентиляции и вследствие этого к гипоксии, эритроцитозу, гиперкапнии и сонливости (пиквикский синдром). Эти симптомы могут наблюдаться и в отсутствие ожирения — при синдроме апноэ во сне, вероятно, обусловленном снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу.

Эритроцитоз на основе злостного курения табака связан с накоплением в организме окиси углерода. Транспортные возможности карбоксигемоглобина и отдача кислорода тканям снижены. Проявляется лишь небольшим повышением показателей гематокрита.

Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при сбросе крови справа налево — например, при врожденных пороках сердца и других аномалиях сердца и легких. Причиной такого эритроцитоза у взрослых чаще всего бывает тетрада Фалло или синдром Эйзенменгера. Эритроцитоз может сопровождать и другие врожденные пороки сердца, включая транспозицию магистральных артерий, атрезию трехстворчатого клапана и открытый артериальный проток.

По мере развития эритроцитоза увеличивается вязкость крови, когда гематокрит становится больше 55%, она начинает возрастать экспоненциально. Поэтому для больных с врожден ными цианотическими пороками сердца и эритроцитозом особенно опасно обезвоживание, при котором вязкость крови дополнительно возрастает. Увеличение вязко сти крови проявляется снижением умственной трудоспособности, головной болью, утомляемостью, нарушениями зрения и головокружением, а иногда также нарушениями гемостаза, включая снижение концентрации фибриногена и протромбина, тромбоцитопению. С другой стороны, эрит - роцитоз может приводить к развитию тромбозов различной локализации, включая ЦНС. В тяжелых случаях, обычно когда гематокрит превышает 65%, количество эритроцитов уменьшают путем кровопускания. Эту процедуру следует проводить медленно и осторожно, так как эритроцитоз

— это важный компенсаторный механизм. Тем не менее снижение количества эритроцитов уменьшает вязкость крови и улучшает кровоток.

385

Изредка гипоксемия развивается при циррозе печени в результате сброса крови справа налево через легочные артериовенозные свищи.

Эритроцитоз может сопровождать хроническое отравление производными каменноугольных смол и другими ядами, вызывающими образование метгемоглобина и сульфогемоглобина. Эти производные гемоглобина вызывают сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, препятствуя поступлению кислорода в ткани и стимулируя про дукцию эритропоэтина, что приводит к вторичному эритроцитозу в отсутствиелейкоцитоза и тромбоцитоза.

Умеренный эритроцитоз возможен при синдроме Кушингапри лечении большими дозами глюкокортикоидов и андрогенов. Некоторые опухоли вырабатывают эритропоэтин или подобные ему веществ а, и при них также развивается эритроцитоз. К ним относятся сосудистые опухоли (гемангибластомы) задней черепной ямки, опухоли почек, миома матки, печеночноклеточный рак, феохромоцитома. Кроме того, эритроцитоз иногда наблюдается при одиночных кистах и поликистозе почек, гидронефрозе и стенозе почечной артерии. У многих больных с перечисленными опухолями и при всех формах вторичного зритроцитоза в плазме повышен уровень эритропоэтина. Экстракты опухолей и содержимое почечных кист обладают зритропоэтиноподобным действием, после удаления опухоли эритроцитоз исчезает.

Диагностические действия начинают с радиологического измерения массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) с помощью метки эритроцитов 51Cr, рассчитанной на 1 кг массы тела. Обнаружение нормальной МЦЭ исключает как ИП, так и вторичные абсолютные эритроцитозы. В подобных случаях предполагается относительный эритроцитоз, но доказать его можно лишь при обнаружении уменьшения

объема циркулирующей плазмы, с помощью сывороточного альбумина, меченого I131.

Высокие значения МЦЭ при нормальном ОЦП характерны для абсолютных эритроцитозов. Снижение нормального насыщения артериальной крови кислородом (меньше 92%) или парциального снижения давления кислорода –для гипоксических эритроцитозов.

Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не характерен.

Определение уровня эритропоэтинов в сыворотке крови используется с целью дифференциальной диагностики ИП и вторичных эритроцитозов. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов – увеличение содержания эритропоэтина, а при нормальном его количестве – увеличение в ответ на кровопускание,

для паранеобластических и почечных – повышенное содержание эритропоэтина, но отсутствие ответа на кровопускание.

386

Исследование эритроидной культуры с добавлением эритропоэтина и без него. Для ИП характерен спонтанный рост, для всех вторичных эритроцитозов – рост в среде с добавлением эритропоэтина. Диагностическое значение культивирования фибробластов проблематично.

Определенное диагностическое значение имеет исследование морфологических и функциональных характеристик клеток крови, а также содержания в плазме крови гистамина, гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина и числа базофилов периферической крови, выявляемого с помощью окраски мазков акриловым синим, а также исследования количества Fc и С3-рецепторов нейтрофилов.

Диагноз эритроцитоза курильщиков табака верифицируется при обнаружении карбоксигемоглобинемии.

Трепанобиопсия подвздошной кости при ИП – картина панмиелоза (тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани).

Для ИП характерна трехростковая гиперплазия костного мозга, и при дифференциальной диагностике важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитов, а не эритроидного ростка.

Гематологические исходы истинной полицитемии.

1.Наиболее часто ИП завершается развитием постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

2.Анемический синдром – в зависимости от причин развития имеет

различную тяжесть и прогноз: от вполне благоприятного при железодефицитной анемии до тяжелого при рефрактерной анемии и миелодисплазии.

3. Симптомы, обусловленные спленомегалией (тяжесть в левом подреберье, острые боли, вызываемые инфарктами селезенки, компрессия желудка, кишечника, левой почки). Прогрессирует снижение массы тела, учащаются осложнения уратовым диатезом. Нередко появляются клинические признаки портальной гипертонии: периферические отеки и асцит, кровотечения из вен пищевода.

4. Миелодисплазия при ИП, как и сидеробластная анемия, является предстадией острого лейкоза. Манифестации острого лейкоза, помимо рефрактерной анемии и нарастающего лейкоцитоза предшествует ряд признаков:

1). Асептическая лихорадка, продолжительность которой до установления диагноза острого лейкоза может составить 1-2 года. 2). Глубокая цитопения, не мотивированная величиной селезенки и предшествующей цитостатической терапией.

3). Тромбоцитопения, которой раньше не было.

4). Быстрое увеличение размеров селезенки, особенно если оно сочетается с лихорадочным синдромом.

Манифестации острого лейкоза могут предшествовать трудно квалифицируемые дерматиты лица, глосситы, резистентность к прежде

387

адекватному лечению. Подозрение на острый лейкоз возникает и в случаях захвата осевым скелетом 99mТс при выраженном миелофиброзе.

Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

5. Изредка ИП завершается хроническим миелолейкозом.

Лечение истинной полицитемии.

Патогенетическая терапия предусматривает уменьшение массы циркулирующей крови (кровопускание) и подавление повышенной активности костного мозга(циторедуктивная терапия).

Терапия первой линии: кровопускания и низкие дозы аспирина (Тромбо-АСС) 50 – 100 мг/сутки.

Кровопускания назначают по 500 мл через день. У больных пожилого возраста или имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, или плохо переносящих кровопускания однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день эксфузии или в течение всего периода кровопусканий, а также 1-2 недели после окончания лечения (в зависимости от наличия или отсутствия реактивного тромбоцитоза к концу лечения) следует назначать дезагрегантную терапию - ацетилсалициловую кислоту, тиклид. Дополнительно, непосредственно перед кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина.Задача терапии - нормализация количества Hb до 140-150 г/л и показателя гематокрита до 45%, поскольку именно при этом нормализуется вязкость крови и риск сосудистых осложн ений резко снижается.

Показания к началу циторедуктивной терапии: плохая переносимость кровопусканий или потребность в частых кровопусканиях, увеличение размеров селезенки, тяжелые симптомы интоксикации, число тромбоцитов свыше 1500х109/л и прогрессирующий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

Гидроксимочевина(Hydrea): антиметаболит, нарущающий ситез ДНК через подавление рибонуклеозидредуктазы: для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг массы тела натощак в 1-2 приема на срок 1-2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 недели. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг – 1 г в сутки в зависимости от картины крови (не более 2 г/сутки). Дополнительно назначают кровопускания по 500 мл через 1 -2 дня для нормализации количества гемоглобина и показателя гематокрита.

Терапия α-интерфероном (Интрон А, Роферон, ПегИнтрон, Пегасис и др.):в основе лечебного действия лежит опосредованное цитокинами подавление препарат подавляет патологическую миелопролиферацию, снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени

388

эритроцитов, не обладает лейкозогенным действием и является альтернативой химиотерапии.Время наступления макс имального терапевтического эффекта составляет 3-8 месяцев.

Лечение рецидивов эритремии надо проводить одним и тем же эффективным для больного препаратом. При укорочении сроков ремиссии, появлении рефрактерности или нарастания побочных действий необходима смена препарата. Оценка действия циторедуктивных препаратов проводится через 2-3 месяца от начала их применения.

При артериальной гипертензии, не устраняемой кровопусканиями, назначают гипотензивные средства адекватно тяжести гипертонии, но не диуретики.

Уратовый диатезявляется показанием к назначению аллопуринола в суточной дозе 0,3-1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина. При лечении кровопусканиями и, особенно цитостатиками, препарат назначают профилактически в суточной дозе 100 - 300 мг.

Лечение микроциркуляторных расстройств и, в частности,

эритромелалгии, обусловленных преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий осуществляется ацетилсалициловой кислотой 0,3-0,5 г/день, при наличии противопоказаний –дезагреганты (тиклид, плавикс, пентоксифиллин).

При тромбозах крупных сосудов - аспирин 0,5-1,0 г сроком на 5-7

дней. Одновременно вводится гепарин или, что предпочтительнее, фраксипарин.

Терапия в анемической фазеосуществляется дифференцированно с учетом патогенеза анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа, назначается соответствующая

подозрении на аутоиммунный характер анемии или тромбоцитопении. При исходах в острый лейкоз назначают полихимиотерапию с

учетом гистохимического варианта.

Благодаря достижениям современной терапии, продолжительность жизни больных приближается к популяционной, а медиана длительности болезни составляет от 11 до 15 лет.

389

ГЛАВА 7. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Множественная миелома(ММ) -(миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) – это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.

Обязательный симптом ММ - моноклональная иммуно - глобулинопатия.

В соответствии с классификацией ВОЗ – ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Термин «множественная миелома» в 1873г. предложен Rustizky. Термин «болезнь Рустицкого-Калера» длительное время использовался в Европе после описания этого заболевания O. Kahler в 1889г.Первое описание ММ в нашей стране принадлежит Г.А. Алексееву (1949г.).

ММ составляет 1% от всех онкологических заболеваний и 10-15% от всех гемобластозов.

Частота ММ в странах Европы и в России колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3-4 для белых и более 10 – для выходцев из Африки, в странах Азии 2 на 100000 населения.

Наибольшая частота заболевания приходится на возраст 50-70 лет, только 3% - моложе 40 лет. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой.

Причины развития ММ остаются неясными.

Обсуждается ряд факторов:

-генетическая предрасположенность, связанная скорее всего с дефектами Т-клеточной супрессорной функции; -влияние хронической антигенной стимуляции; -радиационные и химические воздействия; -вирусные повреждения генома.

Патогенетические механизмы ММ:

ММ представляет опухоль, возникающую на уровне самых ранних предшественников В-лимфоцитов. Моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа – плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины.

Опухолевая трансформация В-лимфоцитов при ММ происходит в герминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных г eнов иммуноглобулинов и изотипического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг,где при взаимодействии с элементами костно-мозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют

390