УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

У человека и животных SАА-протеин синтезируют клетки разных типов (гепатоциты, нейтрофилы, фибробласты), его количество повышается во много раз при вос палительных процессах, опухолях. В последние годы получены доказательства существования у человека нескольких молекулярных форм SАА-протеина, в составе АА-амилоидных фибрилл обнаружены фрагменты пяти из них, чем, по-видимому, объясняется развитие амилоидоза только у части больных с хроническими воспалительными заболеваниями, несмотря на повышенную выработку SАА.

При изучении аминокислотной последовательности в субъединицах АL-фибриллярного белка было установлено, что они состоят в основном из вариабельных участков лѐгких цепей. Наиболее часто определяемыми подгруппами лѐгких цепей у больных с АL-амилоидозом признаны λ и κ, редко встречающиеся в нормальных иммуноглобулинах (в 5%), на основании чего именно эти подгруппы лѐгких цепей считают амилоидогенными.

Механизмы прогрессирования амилоидной нефропатии до настоящего времени полностью не изучены. Известно, что функцию почек при амилоидозе коррелируют с выраженностью тубулоинтерстициального повреждения, ведущего к раз витию интерстициального фиброза (выявлена зависимость между относительной площадью интерстиция, отражающей степень фиброза, и концентрацией креатинина в крови, а также обратная связь между площадью интерстиция и величиной клубочковой фильтрации). Выраженность фиброза почечного интерстиция в свою очередь коррелирует с величиной протеинурии и в большей степени зависит от количества амилоида в клубочках, чем в интерстиции. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита. Определѐнный вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных амилоидозом вносит и артериальная гипертензия, усугубляющая имеющееся повреждение клубочков из-за развития ишемических изменений.

Клиническая картина и диагностика.

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и АLтипы системного амилоидоза, протекающие с вовлечением в патологический процесс многих органов.

Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет соответственно). При этом 80% больных обращаются к врачу в период возникновения нефротического синдрома различной степени тяжести, развившегося после длительного течения хро нического воспалительного заболевания — ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др. Основная жалоба таких больных — отѐки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания.

471

ДляАL-амилоидоза характерно генерализованное течение. Ведущиежалобы– одышкаразличной степени тяжести, явления ортостатического коллапса, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии ; отѐки, обусловленные нефротическим синдромом и, в меньшей степени, недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18 кг) вследствие нарушения трофики мышц у больных с перифе - рической амилоидной полинейропатией. Другая причина снижения массы тела - моторная диарея вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника, реже (4-5%) — истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и/или селезѐнки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нер едко гигантская.

Поражение почек — ведущий клинический признак АА- и АL-

амилоидоза. При АА-типе амилоидоза почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при АL-типе нефропатию выявляют у 80-90%. Поражение почек наблюдают и у больных многими формами семейного амилоидоза (АFib, ALys ,А Gе1 и

др.).

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило,

изолированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурической, нефротической, уремической. При АL-типе амилоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявля ется менее отчѐтливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии, а также артериальной гипертензии, которую даже при ТПН отмечают лишь у 20% больных АА-типом амилоидоза и ещѐ реже — при АL-типе амилоидоза. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании почечной дисфункции.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных АL-типом амилоидоза и у части пациентов — с АТТR-типом амилоидоза, для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными мас сами развивается рестриктивная кардиопатия.

Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов наряду с аритмиями становится причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит еѐ рефрактерность к терапии. Нарушения ритма и проводимости при АL-типе амилоидоза многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и син - дром слабости синусового узла.

472

Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на ЭКГ бывает снижение вольтажа зуб цов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип ЭКГ.

Наиболее адекватный метод выявления признаков амилоидной кардиомиопатии – ЭхоКГ (симметричное утолщение стенок желудочков, дилатация предсердий, утолщение клапанов с регургитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дис функции миокарда (наиболее характерен рестриктивный тип нарушения диасто лической функции — Е/А >2)).

Серьѐзным патологическим признаком при АL-типе амилоидоза служит ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных. Обычно этот симптом связан с дисфункцией вегетативной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов) и в тяжѐлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных АА-типом амилоидоза.

Поражение дыхательной системы чаще отмечают при АL-типе,

особенно при локальном трахеобронхиальном варианте АL-амилоидоза. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. При АL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни могут быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лѐгких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в лѐгких. Рентгенологическая картина неспецифична.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70%

случаев, причѐм у больных АL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. Поражение желуд ка и кишечника может проявляться изъязвлениями и перфорацией их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит.

Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением АLамилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжелой диареи наряду с инфильтрацией кишечной стенки и ворсин

473

амилоидом у больных АL-типом амилоидоза может служить дисфункция вегетативных нервных сплетений кишечника. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4-5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление.

Поражение печени при АА- и АL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3-4-кратное повышение γ-глютамилпептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжѐлое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развѐрнутыми признаками холестаза отмечают значительно реже (у 15-25% больных) и оно более характерно для АLамилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остаѐтся сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипечѐночная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печѐночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печѐночной комы. При некоторых вариантах семейного АL-амилоидоза описаны тяжѐлые спонтанные внутрипечѐночные кровотечения.

Увеличение селезѐнки, обусловленное амилоидным поражением, возникает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической нейропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных АL-типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной нейропатией разных типов (АТТR, ААроАl и др.). Клиническая картина нейропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная нейропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают главным образом сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температур ной, позже вибрационной и позиционной чувствительности, затем присоединяют ся двигательные нарушения. Трофические расстройства проявляются снижением массы тела. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии или мучитель - ные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

У 20% больных АL-типом амилоидоза и у большинства пациентов с амилоидозом, развившемся при проведении гемодиализа (ГД), выявляют синдром карпального канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и

474

парестезиями в I-III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирова на фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена «обкрадывания», индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают периорбитальные геморрагии (патогномоничны для АL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении (кашель, натуживание). Периорбитальные геморрагии сравнивают с «глазами енота», или геморрагическими «очками».

Геморрагии в дальнейшем прогрессируют, возникают при трени и кожи, бритье, пальпации живота, охватывают значительные участки тела и провоцируют формирование трофических нарушений на коже вплоть до пролежней. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при АL типе амилоидоза служат нарушения пигментации (от выраженного усиле ния до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5-10% случаев) возникает у больных АL-типом амилоидоза (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартериит, синдром «запястного» канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и голов ках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной пато логических переломов. Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией (гипертрофированный мышечный рельеф при значительном снижении мышечной силы) или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия — патогномоничный симптом АL-типа амилоидоза, отмечаемый примерно у 20% пациентов, нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры и обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжѐлых

475

случаях макроглоссия затрудняет не только приѐм пищи и речь (язык может не умещаться в ротовой полости, больные часто попѐрхиваются, речь становится нечленораздельной), но и приводит к обструкции дыхательных путей. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражения щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (АL-типа амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-типе амилоидоза), экзокринных желѐз, приводящие к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким, описанным при АL- и АТТR-типах амилоидоза, бывает поражение глаз.

Клинические проявления других типов амилоидоза варьируют в зависимости от основной локализации амилоидных депозитов, распространѐнность которых иногда может быть значительной, при этом клиническая картина может напоминать проявления АL-амилоидоза.

Лабораторные исследования.

Специфических лабораторных признаков амилоидоза не существует. При клиническом исследовании крови наиболее характерно стойкое и значительное увеличение СОЭ, отмечаемое нередко уже на ранних стадиях заболевания. Анемия — редкий симптом амилоидоза, развивающийся преимущественно у больных с ТПН. Почти у половины больных АА- и АL-типами амилоидоза обнаруживают тромбоцитоз, который наряду с появлением в циркуляции эритроци тов с тельцами Жолли рассматривают как проявление функционального гипоспленизма в результате амилоидного поражения селезенки.

Для АL-типа амилоидоза характерно наличие белка Бенс-Джонса в моче, наиболее точным методом определения которого признан иммуноэлектрофорез мочи с применением иммунофиксации. В крови при обычном электрофорезе моно клональный иммуноглобулин (М-градиент) выявляют почти у 90% больных АL-типом амилоидоза, более информативно применение иммуноэлектрофореза с иммунофиксацией. Концентрация М-градиента у больных первичным амилоидозом в отличие от пациентов с миеломной болезнью не превышает 30 г/л в крови и 2,5 г/сут в моче. В настоящее время разработан метод количественного определения свободных моноклональных лѐгких цепей иммуноглобулинов (Freelite) в крови, позволяющий эффективно мониторировать течение АLамилоидоза и эффективность его лечения.

Кроме иммунофоретического выявления моноклональной гамма - патии всем больным АL-типом амилодиоза должна быть проведена стернальная пункция или трепанобиопсия в целях выявления плазмоклеточной дискразии — причины этого типа амилоидоза. При первичном амилоидозе количество плазматических клеток составляет в среднем 5%, однако у 20% больных оно превышает 10%. При амилоидозе, ассоциированном с миеломной болезнью, среднее количество плазматических клеток достигает 30%.

476

Инструментальные исследования.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на АL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев АL-амилоидоза.

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени.

Радиоизотопная сцинтиграфия с меченным сывороточным Р- компонентом позволяет оценить распределение и объѐм амилоидных отложений в органах и тканях, проводить мониторинг их состояния на всех этапах развития болезни, в том числе и в процессе лечения.

Лечение АА-типа амилоидоза. Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SАА, что достигают лечением хронического воспаления в том числе и хирургическим путем (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни, опухоли, туберкулезе).

У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. Средством выбора для лечения ААамилоидоза при периодической болезни служит колхицин.

Лечение АL-типа амилоидоза.При АL-типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, целью лечения служит подавление пролифера ции клона плазматических клеток для уменьшения продукции лѐгких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном. Лечение продолжают 12-24 мес 7-дневными курсами с интервалом 4-6 нед. Агрессивная полихимиотерапия: винкристин, даунорубицин, циклофосфамид, мелфалан, дексаметазон в разных комбинациях.

Лечение диализного амилоидоза. Необходимо увеличить клиренс

ß2-микроглобулина путѐм проведения современных методов очищения крови: высокопоточного гемодиализа на синтетических мембранах, позволяющего улучшить абсорбцию ß2-микроглобулина; гемофильтрации, иммуносорбции.

Лечение наследственной амилоидной нейропатии.Средством выбора лечения АТТR-типа амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удаѐтся удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника.

Заместительная почечная терапия. Поскольку ТПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов.

477

Нефротический синдром.

Нефротический синдром (НС) – одно из наиболее выраженных и характерных проявлений острых и, особенно, хронических гломерулярных заболеваний почек.

Нефротический синдром– клинико - лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя:

отеки, часто достигающие степени анасарки с водянкой полостей;

массивную протеинурию (>3,5 г в сутки),

гипопротеинемию,

диспротеинемию (гипоальбуминемия-уровень белка крови у взрослых <30г/л, гипер 2 , -глобулинемия),

гиперлипидемию(гиперхолестеринемия>5,1

ммоль/л,гиперфосфолипидемия, повышение липопротеидов низкой и очень низкой плотности и снижение липопротеидов высокой плотности),

Обязательные признаки нефротического синдрома - протеинурия и гипоальбуминемия, выраженность отеков может быть различной, гиперлипидемия непостоянной.

Классификация.

Единой общепринятой классификации нет. Нефротический синдром классифицируют по причине возникновения (врожденный и приобретенный), клиническим формам («чистая» и смешанная), степени тяжести (легкая-альбумины сыворотки 25-30 г/л, умеренная- 20-25 г/л, тяжелая <20 г/л), течению (циклическое, рецидивирующее, персистирующее) и наличию осложнений (нефротический криз, инфекции

– пневмонии, сепсис и др.; тромбозы, инфаркты, отек мозга, легких, сетчатки).

Этиология.

1. НС при заболеваниях собственно почек: - острый гломерулонефрит;

- гломерулонефрит быстропрогрессирующий; - гломерулонефрит хронический; - нефропатия беременных; - семейный НС; - Альпорта синдром;

- Гудпасчера синдром.

2. НС при болезнях нарушенного обмена веществ:

- сахарный диабет с развитием диабетического гломерулосклероза; - амилоидоз; - микседема.

3. НС при системных заболеваниях соединительной ткани: - системная красная волчанка; - ревматоидный артрит; - системная склеродермия;

478

-узелковый периартериит;

-геморрагический васкулит.

4. НС при инфекциях и инвазиях:

-инфекционный эндокардит;

-стафилококковый сепсис;

-ВИЧ-инфекция;

-брюшной тиф;

-сифилис;

-малярия;

-шистосоматоз;

-туберкулез.

5. НС при опухолевых заболеваниях:

-множественная миелома.

-лимфогрануломатоз;

-рак легкого, почек, желудка, толстой кишки, щитовидной железы, молочных желез;

-острый лейкоз;

-хронический лимфо - и миелолейкоз;

6.НС при аллергических заболеваниях: - сывороточная болезнь; - поллиноз.

7.НС при отравлениях и медикаментозных воздействиях:

-отравление тяжелыми металлами, препараты золота, ртути,

висмута,

-наркотики, ингибиторы АПФ, D-пеницилламин,

-укусы змей и насекомых, употребление в пищу ядовитых растений. 8. НС при циркуляторных расстройствах:

-стеноз почечной артерии;

-тромбоз почечных вен, нижней полой вены;

-констриктивный перикардит;

-застойная сердечная недостаточность («застойная почка»);

Патогенез.

Современные представления о НС основываются на иммуновоспалительном характере заболевания. Взаимодействие антигена с антителом, активация системы комплемента и образование иммунных комплексов, осаждение их на базальной мембране клубочка, нейтрализация отрицательного электрического заряда клубочкового фильтра обусловливает иммунное воспаление, вызывает повреждение мембраны клубочка и массивную протеинурию. Вслед за протеинурией развивается гипопротеинемия (прежде всего гипоальбуминемия), при этом потеря белка не восполняется белково -синтетической функцией печени, что обусловливает гипоонкотические отеки с задержкой натрия и воды, гиперальдостеронизм, повышение активности ренина и катехоламинов, а

479

катаболизма и потеря с мочой многих протеинов приводит к глубоким изменениям коагуляции и фибринолиза, нарушается функция тромбоцитарной и фибринолитической систем.

Патогенез гиперлипидемии при нефротическом синдроме до сих пор окончательно не выяснен. Развитие гиперлипидемии, в частности гиперхолестеринемии, связывают с повышением синтеза липидов в печени, с задержкой в сосудистом русле вследствие их высокой молекулярной массы, понижением их катаболизма в результате уменьшения активности в крови таких ферментов, как лецитин- холестерин-ацетилтрансфераза, липопротеидлипазы, нарушения метаболической функции почек, снижения уровня в крови альбумина и других факторов.

Нарушение кальциево-фосфорного обмена приводит к развитию гипокальциемии и вслед за ней – судорожного синдрома (тетании), деминерализации костей с остеопорозом и остеомаляцией. Эти обменные расстройства обусловлены дефицитом метаболитов витамина D, развивающимся из-за потери почками белка (белков), связывающего витамин D.

Патоморфология.

Макроскопически почки увеличены в размерах, поверхность их гладкая, ровная. Корковое вещество обычно бледно-серое («большая белая почка»), а мозговое - красноватое.

Гистологическая картина почечной ткани при световой и электронной микроскопии отражает изменения, свойственные не только нефротическому синдрому, но и основному заболеванию, явившемуся причиной развития этого синдрома (гломерулонефрит, амилоидоз и др.).

С помощью оптической микроскопии в клубочках обнаруживаются гиалиновая и жировая дистрофия клеток эпителия, очаговая пролиферация эндотелия клубочковых капилляров и эпителия капсулы Шумлянского - Боумена.

Ранние признаки нефротического синдрома: нарушения структуры подоцитов с присоединением в последующем нарушений структуры базальных мембран клубочков. При этом изменения подоцитов начинаются с исчезновения педикул (подошвенные отростки), нарушения структуры трабекул, а затем набухания тела самой клетки подоцита с последующей вакуолизацией ее цитоплазмы.

Клиническая картина.

Жалобы больных на нарастание отеков, одышку, снижение отделения мочи, резкую слабость.

Отеки наблюдаются у подавляющего большинства больных и достигают различной степени выраженности (рис.4-1, 4-2). При обследовании периферические отеки (вплоть до анасарки) – фациальные, периорбитальные, отеки ног и полостные (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Измерение АД позволяет своевременно констатировать ортостатическую гипотензию и шок.

480