УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Примечание. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой (2007 г.)

Трансплантацияаллогенных гемопоэтических клеток может быть рекомендована больным ОЛЛ в период второй и последующих ремис сий, а также первой ремиссии больных с плохим прогнозом. Аутологическая трансплантация может рассматриваться в качестве целесообразного

361

терапевтического подходалишь у больных в период второй и последующих ремиссий и больных Рh-позитивным ОЛЛ во время первой ремиссии в случае достижения у них молекулярной ремиссии. Главное условие для проведения трансплантации – полная клиникогематологическая ремиссия.

Противопоказания для трансплантации костного мозга (ТКМ): возраст старше 60 лет, наличие сопутствующей патологии.

Вспомогательная терапия.

Выделяют два основных направления вспомогательной терапии –

профилактика осложнений и их лечение. К основным профилактическим мерам относят: обеспечение сосудистого доступа, профилактику синдрома массивного лизиса опухоли (водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол, особенно при гиперлейкоцитозах), профилактику флебита, если не используют центральный венозный катетер (обеспечение правильного введения цитостатических и других препаратов), тошноты, рвоты, геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов (при нормальной температуре тела их уровень в периферической крови должен быть не ниже 20×109/л, при ее повышении – 30×109/л), анемического синдрома (заместительные трансфузии эритроцитарной массы, при этом следует иметь в виду, что в отсутствие признаков кислородной недостаточности – одышки при физической нагрузке, выраженной тахикардии, головной боли, головокружений, обморочных состояний при содержании гемоглобина 75 - 80 г/л трансфузии эритроцитов не требуются, электролитных нарушений (особенно на фоне применения калийвыводящих препаратов – амфотерицина В, диуретиков), коагуляционных нарушений (викасол для внутривенного введения – на фоне длительного применения беталактамных антибиотиков, угнетающих нормальную флору кишечника и, соответственно, изменяющих метаболизм витамина К, свежезамороженная плазма и постоянная инфузия гепарина при гиперкоагуляционных состояниях), инфекционных осложнений (селективная деконтаминация, желательно направленного действия в соответствии с результатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработки полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия).

В качестве вспомогательных средств терапии используются ростовые гемопоэтические факторы. Доказано, что эти факторы не влияют на пролиферацию лейкемических клеток (показатели безрецидивной выживаемости и продолжительности полной ремиссии не ухудшаются). Кроме того, они существенно сокращают период миелотоксического агранулоцитоза (в среднем 3-5 дней), что в свою очередь приводит к снижению частоты развития инфекционных осложнений, а также продолжительности применения антибиотиков и противогрибковых средств. Помимо этого, ростовые гемопоэтические факторы применяют в качестве «прайминга» - увеличения чувствительности лейкемических

362

клеток к последующему цитостатическому воздействию благодаря выведению покоящихся лейкемических клеток в клеточный цикл.

Критерии ремиссии.

Результаты лечения ОЛ в период индукции оцениваются по определенным критериям. Ремиссия характеризуется следующими показателями, сохраняющимися на протяжении не менее 1 месяца:

-в костном мозге число бластных клеток не превышает 5%, представлены все линии кроветворения с нормальными признаками созревания (их соотношение приближается к норме), мегакариоциты обнаруживаются, клеточность костного мозга более 20%;

-в периферической крови - абсолютное число нейтрофилов более или равно 1,0×109/л, тромбоцитов более или равно 100×109/л, бластные клетки не обнаруживаются;

-отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкемического роста (включая отсутствие нейролейкемии). Указанные изменения должны наблюдаться в течение 1 мес. и более.

Следует отметить, что в случае, если в пунктате костного мозга содержится менее 5% бластных клеток, но выявляются клетки с палочками Ауэра, полную ремиссию не диагностируют.

Выделяют 3 основных типа полной морфологической ремиссии (ПР): цитогенетическая (ПРц), молекулярная (ПРм), с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда количество нейтрофилов менее 1×109/л, тромбоцитов менее 100×109/л (ПРн).

Цитогенетическая ремиссия- полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом с помощью стандартного цитогенетического исследования не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотипдолжен быть нормальным, а количество проанализированных метафаз - не менее 20.

Молекулярная ремиссия- это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся с помощью ПЦР молекулярных маркеров ОЛ (дважды проведенный анализ).

Частичная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, которое не соответствует критериям полной ремиссии, однако регистрируется значительное снижение количества бластных клеток (более 50% от исходного, при этом их процент в пунктате костного мозга не должен превышать 25) и нормализация показателей периферической крови с незначительными отклонениями от необходимых параметров (не обнаруживаются бластные клетки, количество тромбоцитов не менее 50×109/л, но не более 100×109/л и т.д.).

Резистентная форма ОЛ - отсутствие полной ремиссии после завершения индукционной терапии (обычно это два курса химиотерапии при ОМЛ и 2 фазы индукции при ОЛЛ), а также если после первого индукционного курса количество бластных клеток в пунктате костного мозга составляет 5% и менее без полноценного восстановления показателей периферической крови и после проведения первого курса

363

консолидации процент бластных клеток превышает 5. Отсутствие эффекта (полной ремиссии) к концу индукционной терапии расценивается как первичная резистентность и является основанием для перехода к другой цитостатической программе.

Критерии рецидива.

Ранним считают рецидив, возникший менее чем через 1 год от момента достижения полной ремиссии, поздним - зарегистрированный через 1 год и более. Рецидивом также является внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. В таблице44представлены основные подходы к определениюминимальной остаточной популяции опухолевых клеток.

Таблица 4-4

Методы определения минимальной остаточной популяции лейкемических клеток

Примечание:минимальная резидуальная болезнь, или минимальная остаточная болезнь - небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается с помощью более

364

тонких методов исследования, позволяющих выявить одну лейкемическую клетку на 104-106 исследуемых(В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, 2007).

Цитогенетический рецидив ОЛконстатируют при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, обнаруживающихся в дебюте заболевания, на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярный рецидив- появление в костном мозгеисходно определявшихся молекулярных маркеров ОЛ, обнаруженных в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени), на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности лечения ОЛ является построение кривых выживаемости больных, которым проводили ту или иную терапию. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратный показатель - вероятность развития рецидива).

365

ГЛАВА 5. ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛО - И ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопро-

лиферативное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы, характеризующиеся реципрокной хромосомной транслокацией t (9;22) (q34;q11.2), которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы (Ph) и химерного гена BCR-ABL.

Заболеваемость составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Пик заболеваемости: возраст 30-50 лет, 30% составляют больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение 1:1,5).

Возможные этиологические факторы:

Ионизирующая радиация. Спорный вопрос:

1.Малые дозы радиации.

2.Слабые электромагнитные излучения.

3.Гербициды, инсектициды и т.д.

4.Химические агенты – бензол.

Патогенетические аспекты ХМЛ.

Главное патогенетическое событие - соматическая мутация,

возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Уникальная особенность ХМЛ – наличие специфического маркера в

опухолевых клетках: транслокация t(9:22), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно химерного гена BCR-ABL. При возникновении филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22, в результате чего на 22 хромосоме образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого, белок р 210, является тирозинкиназой с повышенной активностью (тирозинкиназы – энзимы, катализирующие перенос фосфата от АТФ к тирозину на специ фических клеточных белках, участвующих в передаче регулирующих сигналов к ядру клетки).

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL в гемопоэтических предшественниках:

-нарушение нормального функционирования клетки; -злокачественная трансформация; -нарушение контроля над пролиферацией, адгезией и апоптозом; -вытеснение нормальных стволовых клеток.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, акселерации

(переходную), терминальную или фазу бластной трансформации (бластный криз).

Методы диагностики ХМЛ.

Жалобы, анамнез, объективный статус (размер печени и селезенки).

366

Морфологическое исследование крови и пунктата костного мозга. Кариологическое исследование костного мозга (стандартное

цитогенетическое исследование и метод флюоресцентной гибритизации insitu-FISH).

ПЦР – для диагностики и мониторирования минимальной остаточной болезни в процессе терапии (выявление химерного BCR-ABL транскрипта).Выявление Ph-хромосомы либо химерного гена BCR-ABL является ОБЯЗАТЕЛЬНЫМ для установления диагноза ХМЛ.

Диагностика ХМЛ.

Предположить наличие ХМЛ возможно на основании следующих клинико-гематологических данных: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, эозинофильно-базофильная ассоциация, анемия, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гепато- и спленомегалия. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования крови и костного мозга, выявляющие Ph-хромосому и/или слитный ген BCR-ABL, позволяют окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ. Важно помнить, что в случае отсутствия молекулярно -генетических маркеров заболевания диагноз ХМЛ не может быть подтвержден, даже при сходной клинической картине заболевания. Дальнейшая таргетная терапия ИТК обоснована только при наличии мишени воздействия.

Клиническая картина.

Симптомы ранней хронической фазы ХМЛ не специфичны и случайны. Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье (как правило, обусловленные спленомегалией), появляются лишь при развернутой клинической картине заболевания сначала лишь при физической нагрузке, позже и в покое.

При выраженной спленомегалии обычно увеличена и печень, но всегда в меньшей степени.

В стадии акселерации нет характерных клинических симптомов (состояние пациентов остается удовлетворительным) – небольшие немотивированные подъемы температуры, усталость при выполнении обычной физической нагрузки, снижение веса, можно прощупать селезенку, которую ранее не удавалось пальпировать, склонность к инфекционным простудным заболеваниям.

В терминальной стадии (бластный криз) – внезапноеизменение клинической картины: быстрый рост селезенки (инфаркты селезенки) – острые боли в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повышение температуры тела до 37,5-38,5 С, иногда – тошнота, рвота, высокая лихорадка (при исключении очагов инфекции), сильные боли в костях, суставах, геморрагичеого синдрома, развитие плотных очагов саркомного роста в коже, лимфатических узлах (чаще наблюдается увеличение лимфатических узлов одной группы). Очаги саркомного роста могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его ф ункции, а также в костной ткани.

367

Все эти новые проявления болезни в терминальной стадии связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона, неспособных к дифференцировке, но непрерывно пролиферирующих, вытесняющих исходный дифференцирующийся клон клеток.

Диагностические критерии хронической фазы ХМЛ.

-Сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени.

-Содержание лейкоцитов в периферической крови более 80×109/л.

-Сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством

миелобластов и промиелоцитов более 4%.

- Общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более

8%.

- В стернальном пунктате: костный мозг богат клеточными элементами, много миело - и мегакариоцитов. Красный росток сужен, белый расширен. Соотношение лейко/эритро достигает 10:1, 20:1 и более в результате увеличения гранулоцитов. Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов.

Неблагоприятными признаками для прогнозирования выживаемости больных в хронической фазе ХМЛ являются:

-размеры селезенки ≥ 5 см из-под края реберной дуги;

-процент бластных клеток в крови ≥ 3% и/или костном мозге ≥ 5%;

-уровень гемоглобина ≤ 100 г/л;

-процент эозинофилов в крови ≥ 4%.

Признаки прогрессирования заболевания (фазы акселерации): - тромбоцитопения < 100×109/л, не связанная с терапией; -количество базофилов в крови ≥ 20%;

-наличие в периферической крови, костном мозге бластных клеток до 1529%; -сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% в периферической крови и/или

костном мозге (при этом бластов <30%).

Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или в костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).

Дифференциальный диагноз.

Идиопатический миелофиброз (ИМ) (сублейкемический миелоз)

возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет. Ведущим клиническим проявлением ИМ является спленомегалия, которая определяется у 100% больных. Уже на 1-2 году заболевания наблюдается быстрый рост размеров селезенки, нижний полюс которой пальпируется на

368

10 см и более ниже края реберной дуги. Постояннный признак ИМ - нормобластоз.

Стернальная пункция при ИМ зачастую оказывается неудачной, «сухой» или дает скудный пунктат с низким содержанием миелокариоцитов.

Решающее значение имеют данные трепанобиопсии: гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения.

Острый лейкоз. Опорные пункты дифференциальной диагностики ОЛ и хронической фазы ХМЛ: наличие при ХМЛ в лейкограмме «промежуточных форм», в то время как для ОЛ характерно лейкемическое «зияние», к тому же в хроническую фазу ХМЛ бластные клетки единичны;наличие эозинофильно -базофильной ассоциации при ХМЛ, при ОЛ – эозинофильно-базофильная диссоциация ;количество тромбоцитов при ХМЛ либо нормальное, либо повышенное, между тем, при ОЛ уже с самого начала регистрируется тромбоцитопения. В костном мозге при ОЛ обнаруживается высокое число бластных клеток (>20%), пониженное количество мегакариоцитов или их отсутствие.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа (изменения в крови,

напоминающие лейкоз, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую похожи). Развитие реакций большей частью обусловлено инфекционными и токсическими причинами, менее выраженный «левый» сдвиг в лейкоцитарной формуле, появление токсической зернистости в нейтрофилах, после купирования основного процесса, вызвавшего лейкемоидные реакции, все проявления исчезают.

Лечение.

Нетрансплантационные методы лечения:

-гливек (ингибитор путей передачи сигналов);

-тирозинкиназы II поколения - нилотиниб (Тасигна), дазатиниб (Спрайсел)

-α-интерферон (восстановление интегринзависимой адгезии клетк и); -химиотерапия (гидреа).

Трансплантация костного мозга.

Терапия ХМЛ.

Цель применения ИТК (ингибиторов тирозинкиназы) в

современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Phположительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.

Терапия первой линии. В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) по 10-40 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

369

После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ИТК1 иматинибом (Гливек). Лечение может проводиться в амбулаторны х условиях, прием иматиниба можно начинать при любом числе лейкоцитов.

Иматиниб (Гливек) – наиболееэффективный препарат, который является стандартом в лечении ХМЛ. Механизм действия Гливека: блокирование активности белка р210-BCR-ABL-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула Гливека по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственной за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, Гливек нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза в клетках, содержащих BCR-ABL- тирозинкиназу, и их гибели.

Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг/сут при хронической фазе и 600 мг/сут при фазе акселерации и бластном кризе у взрослых.

Терапия второй линии. При неудаче терапии и/или непереносимости иматиниба больные должны быть переведены на терапию ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб).

Нилотиниб (Тасигна) – мощный высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы (капсулы, 200мг).

Показания: хроническая фаза и фаза акселерации в дозе 800 мг/сут (400 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов, строго натощак).

Дазатиниб (Спрайсел) – препарат широкого спектра действия (ингибирует тирозинкиназы BCR-ABL, семейство Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 иPDGFRβ–табл. по 20, 50, 70 и 100 мг).

Показания: хроническая фаза 100 мг 1 р/сут; для фазы акселерации и бластного криза – 140 мг 1 р/сут, независимо от приема приищи.

Критерии ответа на терапию при ХМЛ представлены в таблице 5-1.

370