Часть 2

крови системы Болезни .12 ГЛАВА 538

крови системы Болезни .12 ГЛАВА

540 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

некоторые редкие синдромы, имеющие отличительные клинико-морфологические характеристики.

Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников B- и Т-клеток

Это агрессивные опухоли, представленные незрелыми лимфоцитами (лимфобластами), поражающие преимущественно детей и молодых взрослых. Различные варианты лимфобластных лимфом неотличимы морфологически и часто сопровождаются сходными признаками и симптомами. Поскольку клинические проявления и морфология новообразований из предшественников B- или Т- клеток сходны, их следует рассматривать вместе.

Пре-B-лимфобластные опухоли возникают в костном мозге (где в норме развиваются предшественники В-клеток) и распространяются по периферической крови, то есть протекают как лейкозы. Аналогично пре-T-лимфобластные опухоли обычно первоначально поражают тимус, где Т-клетки в норме проходят ранние стадии дифференцировки. Зачастую пре-Т-клеточные лимфомы быстро переходят в лейкемическую фазу, в ряде случаев к моменту диагностики оказывается вовлеченным лишь костный мозг. Таким образом, как пре-B-, так и пре-T-лимфобластные опухоли обычно на определенной стадии клинически представляют собой острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). ОЛЛ составляет 80% всех случаев лейкозов у детей, пик заболеваемости приходится на 4-летний возраст, значительно чаще диагностируют пре-В-лимфобластный вариант. Пре-Т-лимфобластные опухоли преобладают у лиц мужского пола в возрасте 15–20 лет.

ОЛЛ и ОМЛ (острый миелобластный лейкоз — второй основной тип острых лейкозов) характеризуются сходными патофизиологическими и клиническими особенностями, а также лабораторными показателями. Прежде чем охарактеризовать ОЛЛ, рассмотрим общие особенности острых лейкозов.

Патофизиология. Хотя острые лейкозы относят к быстро растущим опухолям, нормальные костномозговые клетки-предшественники пролиферируют с еще большей скоростью. Один из важнейших компонентов патогенеза острых лейкозов — блокирование дифференцировки на определенном этапе. При этом в костном мозге накапливаются незрелые бласты, подавляющие функцию нормальных гемопоэтических камбиальных элементов за счет их вытеснения (и других до конца не ясных воздействий). В результате развивается недостаточность костного мозга, лежащая в основе значительной части клинических симптомов острых лейкозов. Таким образом, цель противоопухолевой терапии — подавление лейкозного клона до такой степени, пока не произойдет восстановление нормального гемопоэза.

Клинические проявления. Острые лейкозы имеют следующие особенности.

•Острое тяжелое начало. Большинство пациентов госпитализируют в течение 3 месяцев после развития первых симптомов.

•Признаки угенетения функции костного мозга. Отмечают слабость (в значительной степени из-за анемии), лихорадку (отражение инфекционных процессов, воз-

никающих в отсутствие зрелых лейкоцитов) и геморрагический синдром (на фоне тромбоцитопении), включающий петехии и экхимозы на коже и слизистых оболочках, эпистаксис (носовое кровотечение), кровоточивость десен.

•Болезненность и боль в проекции костей обусловлены расширением границ костного мозга и инфильтрацией поднадкостничной клетчатки.

•Генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия отражают распространение бластных клеток; более ярко выражены у больных с ОЛЛ, чем с ОМЛ.

•Симптомы со стороны центральной нервной системы

(головная боль, рвота и параличи черепно-мозговых нервов) связаны с инфильтрацией мозговых оболочек; чаще наблюдают у детей, особенно при ОЛЛ (реже при ОМЛ).

•Лабораторные показатели при острых лейкозах.

Диагноз острого лейкоза основан на выявлении бластных форм в периферической крови и костном мозге. Количество белых кровяных клеток варьирует: иногда превышает 100 000 клеток в 1 мкл, однако приблизительно в 50% случаев обнаруживают менее 10 000 клеток в 1 мкл. Практически у всех больных развивается анемия, регистрируют снижение количества тромбоцитов обычно до 100 000 клеток в 1 мкл, реже возникает нейтропения. В редких случаях в периферической крови наблюдают панцитопению при отсутствии бластов (алейкемический лейкоз); при этом диагноз можно поставить лишь после исследования костного мозга.

Морфология

Так как ОЛЛ и ОМЛ имеют разную чувствительность к химиотерапии, в клинической практике крайне важно дифференцировать эти заболевания. Диагностический критерий ОЛЛ — наличие среди клеток костного мозга более 25% бластных форм. Ядра лимфобластов, окрашенных по Райту—Гимзе, содержат относительно крупнодисперсный (конденсированный) хроматин и одно или два ядрышка (рис. 12.14 А). Для миелобластов характерен более диспергированный хроматин и лучше развитая цитоплазма, нередко содержащая гранулы (рис. 12.14 Б). Цитоплазма лимфобластов часто содержит крупные ШИК-позитивные включения, в то время как миелобласты могут давать позитивную реакцию на миелопероксидазу.

Ниже приведена характеристика лимфобластного лейкоза/лимфомы, варианты ОМЛ будут рассмотрены далее.

Иммунофенотипирование. Иммуногистохимическое (цитохимическое) исследование — крайне ценный метод для выделения типов лимфобластных опухолей и дифференциальной диагностики с ОМЛ. Терминальная дезоксирибонуклеотидилтрансфераза (TdT) — фермент, специфично экспрессируемый (более чем в 95% случаев) унипотентными предшественниками лимфоцитов (пре-B и пре-Т-клетками). Дальнейшее под-

разделение ОЛЛ основано на выявлении ряда маркеров дифференцировки, таких как CD19 (В-клетки) и CD3 (Т-клетки). Хотя годы успешного применения иммунофенотипирования подтвердили его прогностическую ценность, еще большую чувствительность и специфичность имеет исследование кариотипа опухоли.

Кариотипирование. Приблизительно у 90% пациентов

слимфобластным лейкозом/лимфомой обнаруживают устойчивые аномалии кариотипа. Наиболее частое нарушение в случае пре-В-клеточных опухолей — гипердиплоидия (более 50 хромосом на клетку) в сочетании с криптической хромосомной транслокацией t (12; 21), затрагивающей гены TEL1 и AML1. Наличие данных аберраций коррелирует с благоприятным исходом. Пре-В-клеточные опухоли, несущие транслокации

свовлечением гена MLL в локусе 11q23 или имеющие филадельфийскую (Ph) хромосому, характеризуются менее благоприятным прогнозом. Пре-Т-клеточные лейкозы/лимфомы связаны с совершенно иными хромосомными нарушениями, ни одно из которых не имеет существенного прогностического значения.

Активирующие мутации гена NOTCH1. NOTCH1 — трансмембранный рецептор, от его активности зависит нормальное развитие Т-клеток. Сигналы от NOTCH1 способствуют пролиферации и выживанию пре-Т- лимфоцитов, а также могут индуцировать образование последних из циркулирующих стволовых клеток вне тимуса. В 55–60% случаев пре-Т-лимфоцитарных опухолей обнаруживают точечные активирующие мутации гена NOTCH1, что свидетельствует о ключевой роли этого гена в развитии значительной части пре-T ОЛЛ. Случаи первичного поражения костного мозга без вовлечения тимуса также объясняют стимулирующим влиянием NOTCH1 на дифференцировку стволовых клеток в пре-Т-клетки на периферии.

Прогноз. Терапия лимфобластных опухолей у детей за последние годы достигла значительных успехов. Наилучший прогноз отмечают при развитии опухо-

ли у детей от 2 до 10 лет (в большинстве случаев происходит полное излечение). Прогноз менее благоприятен для других возрастных групп. К факторам, указывающим на худший прогноз, относят мужской пол, возраст до 2 лет или старше 10 лет, а также значительный лейкоцитоз на момент постановки диагноза. Эту корреляцию можно объяснить наличием специфических для определенного периода онтогенеза изменений кариотипа. До 2 лет и у взрослых больных обычно обнаруживают соответственно транслокации MLL и Ph-хромосом (оба варианта аномалий сочетаются с худшим прогнозом). Опухоли, несущие «благоприятные» хромосомные аберрации, такие как t (12; 21) и гипердиплоидия, наиболее распространены в возрастной группе от 2 до 10 лет.

Мелкоклеточная лимфома/хронический лимфоцитарный лейкоз

Эти заболевания характеризуются идентичной морфологией, фенотипом и генотипом, их различают лишь по содержанию опухолевых клеток в периферической крови. На практике используют условный критерий: если лимфоцитоз превышает 4000 клеток в 1 мм3, ставят диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ); в противном случае — лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ). В большинстве случаев картина заболевания соответствует критериям ХЛЛ — самой распространенной формы лейкоза, диагностируемой у взрослой популяции развитых стран. Напротив, доля ЛМЛ составляет всего 4% всех неходжкинских лимфом. По неясным причинам ХЛЛ и ЛМЛ значительно реже регистрируют в странах Азии.

Патофизиология. Опухолевый рост сопровождается угнетением функции нормальных B-клеток, что часто приводит к гипогаммаглобулинемии (механизм ее неизвестен). Парадоксально, но приблизительно у 15% пациентов обнаруживают антитела к собственным эритроцитам (и реже другие аутоантитела). Последние

542 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

вырабатываются неопухолевыми В-лимфоцитами (признак общего нарушения функции иммунной защиты). Постепенно опухолевые клетки замещают нормальные элементы костного мозга, приводя к развитию анемии, нейтропении и иногда тромбоцитопении.

Морфология

При ХЛЛ/ЛМЛ участки мелких и округлых лимфоцитов перемежаются с плохо определяющимися (нечетко очерченными) фокусами из больших, активно делящихся клеток, диффузно распределенных в вовлеченных лимфоузлах (рис. 12.15 А). Преобладают мелкие компактные покоящиеся лимфоциты с гиперхромными ядрами округлой формы и слабо развитой цитоплазмой; отмечают незначительный полиморфизм (рис. 12.15 Б). Очаги активно делящихся клеток называют пролиферативными центрами (их наличие патогномонично для ХЛЛ/ЛМЛ). Фигуры митозов обнаруживают редко (за исключением пролиферативных центров), клеточный атипизм выражен слабо или отсутствует. В подавляющем большинстве случаев, помимо лимфатических узлов, поражается костный мозг, селезенка и печень. Как правило, отмечают абсолютный лимфоцитоз за счет мелких лимфоцитов с признаками зрелости. Опухолевые лимфоциты легко разрушаются в процессе изготовления мазков (именно поэтому при исследовании мазков наблюдают характерные «размазанные» клетки). В мазках периферической крови также обычно обнаруживают крупные активированные лимфоциты (число которых варьирует).

Иммунофенотипирование, кариотипирование и молекулярная характеристика. ХЛЛ/ЛМЛ — опухоли из зрелых В-лимфоцитов, экспрессирующих «пан-В-клеточные» маркеры (CD19, CD20 и CD23), поверхностные иммуноглобулины (тяжелые и легкие цепи), а также CD5 (анти-

ген преимущественно Т-клеток; вторая В-клеточная опухоль, для которой характерен этот феномен, — лимфома зоны мантии). Приблизительно в 50% случаев выявляют аномалии кариотипа, к наиболее распространенным относят трисомию 12, делеции хромосомы 11 и хромосомы 12; в отличие от других лимфоидных опухолей, хромосомные транслокации регистрируют редко. В большинстве случаев ХЛЛ/ЛМЛ обнаруживают соматические гипермутации в последовательностях иммуноглобулинов, что свидетельствует о происхождении опухоли из В-лимфоцитов, покинувших фолликулярные центры (возможно из клеток памяти). Реже источником служат «наивные» В-лимфоциты, не прошедшие дифференцировку в фолликулярных центрах; прогноз при таком варианте заболевания хуже.

Клинические проявления. ХЛЛ/ЛМЛ протекают практически бессимптомно. Симптомы неспецифичны

ивключают утомляемость, снижение массы тела и анорексию. В 50–60% случаев развивается генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. Общее количество лейкоцитов может незначительно увеличиваться (при ЛМЛ), однако в ряде случаев превышает 200 000 клеток в 1 мкл. Более чем у половины пациентов отмечают гипогаммаглобулинемию (обычно на поздних стадиях заболевания), лежащую в основе повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям. Реже развивается аутоиммунная гемолитическая анемия

итромбоцитопения. Течение и прогноз крайне вариабельны. Медиана продолжительности жизни составляет 4–6 лет, многие пациенты после постановки диагноза живут более 10 лет и умирают от не связанных с этой опухолью причин. С течением времени ХЛЛ/ЛМЛ могут трансформироваться в более агрессивные опухоли, напоминающие пролимфоцитарный лейкоз или диффузную лимфому из крупных В-клеток (после чего медиана продолжительности жизни не превышает 1 год).

Фолликулярная лимфома

Эта относительно распространенная опухоль составляет 40% всех неходжкинских лимфом, регистрируемых

в США у взрослых. Как и ХЛЛ/ЛМЛ, фолликулярную лимфому значительно реже диагностируют в странах Азии.

Морфология

Нормальные структуры лимфатических узлов замещаются характерными фолликулоподобными пролифератами из опухолевых клеток, напоминающих нормальные В-лимфоциты фолликулярных центров (рис. 12.16 A). Обычно большая часть их представлена «центроцитоподобными клетками», которые несколько крупнее покоящихся лимфоцитов и имеют ядра неправильной, «расщепленной» формы с хорошо различимыми инвагинациями и линейными складками (рис. 12.16 Б). Ядра содержат крупнодисперсный конденсированный хроматин, ядрышки трудно различимы. Помимо мелких расщепленных неопластических лимфоцитов, обнаруживают небольшое количество крупных «центробластоподобных» клеток, содержащих зернистый хроматин, несколько ядрышек и слабо развитую цитоплазму. В большинстве случаев число митозов невелико, отсутствуют клетки в состоянии апоптоза. Это позволяет отличать неопластические и реактивные фолликулы (для последних характерно обилие фигур митозов и апоптозных телец). Редко в опухоли преобладают центробластоподобные клетки, что коррелирует с более агрессивным ее течением.

Иммунофенотипирование и молекулярная характеристика. При фолликулярной лимфоме наблюдают экспрессию пан В-лимфоцитарных маркеров (CD19, CD20 и CD10) а также BCL6 — транскрипционного фактора, отвечающего за образование светлых (герминативных) центров фолликулов. Кроме того, эту опухоль отличает позитивная реакция на белок BCL2 (отсутствующий у нормальных фолликулярных В-лимфоцитов). Как и при других B-клеточных опухолях, обычно обна-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 543

руживают соматические гипермутации генов иммуноглобулинов.

Кариотипирование. В большинстве случаев можно выявить характерную транслокацию t (14; 18), приводящую к слиянию генов BCL2 (локус 18q21) и IgH (на хромосоме 14). При этом происходит неадекватное усиление экспрессии белка BCL2, предотвращающего апоптоз (см. главу 6).

Клинические проявления. Фолликулярную лимфому чаще диагностируют у лиц старших возрастных групп (опухоль редко возникает у лиц моложе 20 лет), с практически одинаковой распространенностью среди мужчин и женщин. Первым признаком обычно служит безболезненная лимфаденопатия (нередко генерализованная). Внутренние органы вовлекаются редко, однако к моменту постановки диагноза костный мозг практически всегда содержит опухолевые клетки. Медиана продолжительности жизни составляет 7–9 лет. Тем не менее фолликулярная лимфома плохо поддается лечению, что в целом характерно для большинства медленно (индолентно) текущих лимфоидных опухолей. Вероятно, устойчивость к терапии отчасти связана с повышенной экспрессией онкогена BCL2 (защищающего опухолевые клетки от воздействия химиопрепаратов). Приблизительно в 40% случаев, независимо от проводимого лечения, фолликулярная лимфома трансформируется в диффузную крупноклеточную В-лимфоцитарную лимфому. Необходимо отметить, что прогноз при таких вторичных опухолях значительно хуже, чем в случае развившихся de novo диффузных лимфом из крупных В-клеток (см. далее).

Лимфома зоны мантии

Опухоль представлена В-лимфоцитами, напоминающими нормальные клетки мантийной зоны лимфоидных фолликулов. Доля этих новообразований составляют приблизительно 4% всех неходжкинских лимфом; заболевают главным образом пожилые мужчины.

544 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Морфология

Лимфомы зоны мантии характеризуются диффузным (или близким к фолликулярному) характером поражения лимфатических узлов. Опухолевые клетки обычно несколько крупнее нормальных лимфоцитов, ядра имеют неправильную форму с трудно различимыми ядрышками. В редких случаях клетки имеют еще больший размер и напоминают лимфобласты. Как правило, вовлекается костный мозг, приблизительно в 20% случаев — периферическая кровь. Характерная особенность этого заболевания — поражение желудочно-кишечного тракта, иногда с образованием в подслизистом слое множественных узелков, напоминающих полипы (лимфоматоидный полипоз).

Иммунофенотипирование. Опухолевые клетки обычно экспрессируют поверхностные IgM и IgD, пан-В- лимфоцитарные антигены (CD19 и CD20), а также CD5 (как и ХЛЛ/ЛМЛ). От последних лимфому зоны мантии отличает отсутствие пролиферативных центров и позитивная реакция на циклин D1.

Кариотипирование и молекулярная характеристика. Большинство (а возможно и все) опухоли несут транслокацию t (11; 14), которая сопровождается слиянием гена циклина D1 (на хромосоме 11) и локуса IgH (на хромосоме 14). При этом нарушается регуляция экспрессии циклина D1 (отвечающего за клеточный цикл) (см. главу 6) в сторону усиления образования белкового продукта. Соматические гипермутации локусов иммуноглобулинов не обнаруживают, что свидетельствует о происхождении опухоли из наивных В-лимфоцитов.

Клинические проявления. Большинство пациентов обращается за медицинской помощью в связи со слабостью и увеличением лимфатических узлов, к моменту постановки диагноза обычно развивается генерализованный процесс с вовлечением костного мозга, селе-

Рис. 12.17. Диффузная крупноклеточная лимфома из В-клеток. Опухолевые клетки содержат крупные ядра с мелкодисперсным хроматином и хорошо различимыми ядрышками. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

зенки, печени и (часто) желудочно-кишечного тракта. Лимфома зоны мантии отличается агрессивностью и устойчивостью к терапии; средняя продолжительность жизни больных составляет 3–5 лет.

Диффузная крупноклеточная лимфома из В-клеток

Это группа неходжкинских лимфом, которые объединяет В-клеточный фенотип опухолевых клеток, диффузный тип роста и агрессивное течение; представляют

наиболее распространенный вариант лимфомы у взрослых (приблизительно 50% всех неходжкинских лимфом).

Морфология

Опухолевые В-лимфоциты содержат крупные полиморфные ядра (по крайней мере, в 3–4 раза превышающие ядра покоящихся лимфоцитов). Зачастую преобладают клетки, сходные с «центробластами» (характерными для реактивных лимфоидных фолликулов) и имеющие ядра округлой, неправильной или расщепленной формы, мелкодисперсный хроматин, несколько хорошо различимых ядрышек

итонкий ободок светлой цитоплазмы (рис. 12.17). В других случаях опухолевые клетки имеют крупные округлые или сегментированные вакуолизированные ядра с одним или двумя ядрышками в центре

ихорошо развитую светлую (или хорошо окрашивающуюся) цитоплазму. Такие лимфоциты напоминают «иммунобласты» — активированные антигенами лимфоциты, в норме расположенные в паракортикальной зоне лимфатических узлов.

Иммунофенотипирование и молекулярная характеристика. Опухоли представлены зрелыми В-лимфоцитами, экспрессирующими пан-В-антигены (такие как CD19

иCD20). Зачастую обнаруживают позитивную реакцию на мембранные иммуноглобулины (IgM и/или IgG). Иногда часть клеток вырабатывает и другие антигены (например, CD10). Во всех случаях можно выявить соматические гипермутации генов иммуноглобулинов, что свидетельствует о происхождении опухоли из В-клеток фолликулярных центров или постфолликулярных лимфоцитов.

Кариотипирование. Приблизительно в 30% случаев обнаруживают транслокацию t (14; 18), затрагивающую ген BCL2 (такие опухоли могут возникать в результате «трансформации» фолликулярных лимфом). Около трети новообразований имеет перестройки гена BCL6 (расположенного в локусе 3q27), еще чаще выявляют точечные мутации этого гена. Как транслокации, так

имутации, вероятно, приводят к неадекватному усилению выработки белка BCL6.

Классификация. Диффузную лимфому из крупных В-клеток подразделяют на несколько клиникоморфологических вариантов. На фоне синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) и ятрогенной иммуносупрессии (например, после трансплантации) причиной лимфомы из крупных В-лимфоцитов служит инфицирование вирусом Эпштейна—Барр. У реципиентов органов или тканей вирус Эпштейна—

Барр первоначально индуцирует поликлональную пролиферацию В-лимфоцитов, которая может подвергаться регрессу при восстановлении иммунитета (в противном случае развивается моноклональная лимфома из крупных В-лимфоцитов). Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV, см. также СПИД в главе 5), или (по другой номенклатуре) вирус герпеса человека типа 8 (ВГЧ-8), ответственен также за развитие редкой группы опухолей — так называемых первичных экссудативных лимфом (с накоплением выпота в полостях плевры, перикарда или брюшины). В опухолевых клетках KSHV остается

влатентном состоянии и кодирует белки, гомологичные некоторым онкогенам, в том числе циклину D1. Первичные экссудативные лимфомы обычно развиваются у иммунодефицитных лиц. Лимфома средостения из крупных В-клеток (чаще регистрируют у молодых женщин) характеризуется ранним распространением в органы брюшной полости и центральную нервную систему.

Клинические проявления. Хотя пик развития заболевания приходится на 60-летний возраст, диффузная лимфома из крупных В-лимфоцитов может возникать во всех возрастных группах (и составляет приблизительно 15% всех лимфом у детей). Больные обычно обращаются за медицинской помощью в связи с быстро растущими,частосимптоматическими,образованиями

водной или нескольких частях тела. Нередко опухоль начинает развиваться за пределами лимфатических узлов и поражает любые органы или ткани (в первую очередь, желудочно-кишечный тракт и головной мозг). В отличие от относительно медленно прогрессирующих лимфом (например, фолликулярной), поражение печени, селезенки и костного мозга на момент постановки диагноза не характерно.

Диффузные лимфомы из крупных В-клеток — агрессивные опухоли, быстро приводящие к летальному исходу при отсутствии лечения. Использование интенсивной комбинированной химиотерапии позволяет достичь полной ремиссии у 60–80% пациентов, причем приблизительно в половине случаев заболевание не проявляется в течение нескольких лет, зачастую наступает полное излечение. При отсутствии ответа на традиционную терапию применяют более агрессивные методы лечения (например, проводят высокодозное облучение и пересадку костного мозга). Молекулярное профилирование этих опухолей с использованием технологии тканевых матриц позволяет точнее предсказать реакцию на лечение, а также определить «мишени» для новых препаратов (см. главу 6).

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта эндемична для некоторых регионов Африки, в других частях мира (включая США) регистрируют спорадические случаи. Хотя гистологическое строение опухоли при африканском и неэндемическом вариантах болезни идентично, существуют некоторые различия этиологии и клинических признаков. Связь этих заболеваний с вирусом Эпштейна—Барр обсуждается в главе 6.

Рис. 12.18. Лимфома Беркитта. Опухолевые клетки и их ядра мономорфны, именно поэтому гистологическая картина достаточно монотонна. Обратите внимание на высокую митотическую активность (фигуры митозов показаны стрелками) и хорошо различимые ядрышки. Картина «звездного неба» (лучше видна при малом увеличении) образуется за счет слабого окрашивания нормальных макрофагов, окруженных более темными лимфоидными элементами. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Морфология

Опухолевые клетки мономорфны, имеют средний размер и содержат круглые или овальные ядра, а также от 2 до 5 хорошо различимых ядрышек (рис. 12.18). Размер ядер практически такой же, как у нормальных макрофагов (обнаруживаемых и в опухоли). Цитоплазма (базофильная или амфофильная) развита умеренно, часто содержит мелкие вакуоли, заполненные липидами. Характерна как высокая митотическая активность, так и распространенный апоптоз, благодаря чему появляется большое количество макрофагов с фагоцитированными фрагментами ядер. Поскольку неопухолевые макрофаги часто окружены зоной просветления, создается картина «звездного неба».

Иммунофенотипирование и молекулярная характеристика. Помимо пан-В-лимфоцитарных маркеров (CD19, CD20 и CD10), эти опухоли экспрессируют поверхностный IgM, κ- или λ-легкие цепи. Обнаруживают соматические гипермутации генов иммуноглобулинов, что свидетельствует о происхождении опухоли из В-лимфоцитов фолликулярных центров.

Кариотипирование. Во всех случаях лимфомы Беркитта выявляют транслокации, затрагивающие ген MYC на хромосоме 8. Как правило, при этом происходит слияние генов MYC и IgH (на хромосоме 14), реже вовлекаются локусы κ- или λ-легких цепей (на хромосоме 2 и хромосоме 22 соответственно). В итоге любого вышеуказанного варианта перестроек происходит нарушение регуляции экспрессии белка MYC (с усилением синтеза белка). Онкогенная роль MYC обсуждалась в главе 6.

546 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Клинические проявления. Как при эндемических, так и неэндемических формах заболевание диагностируют преимущественно у детей и взрослых лиц молодого возраста. Лимфома Беркитта составляет приблизительно 30% всех неходжкинских лимфом, регистрируемых у детей в США. При обеих формах заболевание обычно возникает за пределами лимфатических узлов (экстранодально). У жителей Африки первоначально поражается верхняя или нижняя челюсть, в Северной Америке — чаще наблюдают абдоминальную локализацию (с поражением кишечника, забрюшинной клетчатки и яичников). Хотя клиническую картину лейкоза отмечают редко (особенно при эндемической форме), необходима дифференциальная диагностика с острыми лимфобластными лейкозами (требующими других схем лечения). Лимфома Беркитта — опухоль высокой степени злокачественности (одна из самых быстро растущих опухолей человека); однако применение высокодозной химиотерапии позволяет достичь ремиссии в большинстве случаев.

Множественная миелома и плазмоклеточные дискразии

Общий признак, характерный как для множественной миеломы, так и для плазмоклеточных дискразий, — выработка одного полноценного иммуноглобулина или его цепей клоном В-лимфоцитов (которые дифференцировались в плазматические клетки). Поскольку сыворотка обычно содержит чрезмерное количество иммуноглобулинов, эти нарушения также называют

моноклональными гаммапатиями, а патологический иммуноглобулин часто обозначают как М-компонент. Хотя наличие М-компонента указывает на злокачественное новообразование из В-лимфоцитов, его достаточно часто обнаруживают у относительно здоровых пожилых людей при так называемой моноклональной гаммапатии неопределенного значения. Эти заболевания ответственны в общей сложности приблизительно за 15% смертельных исходов при гемобластозах (их чаще регистрируют у лиц среднего и пожилого возраста).

Существует шесть основных вариантов плазмоклеточных дискразий: множественная миелома, локализованная плазмоцитома (единичная миелома), лимфоплазмоцитарная лимфома, болезнь тяжелых цепей, первичный амилоидоз (или дискразия иммуноцитов с амилоидозом) и моноклональная гаммапатия неопределенного значения. При всех формах дискразий в опухолевых клетках и нормальных В-лимфоцитах, вышедших из фолликулярных центров, наблюдают множественные соматические мутации генов иммуноглобулинов. Вначале будет представлена краткая характеристика каждого из указанных нарушений, а затем — приведено морфологическое описание наиболее распространенных форм.

Множественная миелома — наиболее распространенная злокачественная форма плазмоклеточных дискразий (результат клональной пролиферации опухолевых плазматических клеток в костном мозге) — обычно сопровождается образованием множественных литических очагов в костях. Пролиферация опухолевых

плазматических клеток (называемых также миеломными клетками) поддерживается за счет выработки фибробластами и макрофагами стромы костного мозга цитокина ИЛ-6. Уже изученные при других злокачественных новообразованиях из В-лимфоцитов хромосомные транслокации, затрагивающие локус IgH (тяжелых цепей Ig) хромосомы 14, недавно были обнаружены и при многих случаях миеломной болезни. Идентифицированы гены-партнеры, участвующие в слиянии: циклин D1, рецептор фактора роста фибро- бластов-3 и циклин D3. Со временем могут возникать транслокации MYC. Как можно предположить исходя из списка генов, затрагиваемых при хромосомных транслокациях, ведущая роль в развитии множественной миеломы принадлежит нарушению регуляции циклинов D.

Как правило, М-компонент представляет собой IgG (в 60% случаев), реже — IgA ( в 20—25% случаев), и крайне редко — IgM, IgD или IgE. В остальных 15–20% случаев плазматические клетки производят только κ- или λ-легкие цепи. Из-за низкого молекулярного веса большое количество циркулирующих легких цепей выделяется с мочой, при этом их называют белками Бенс-Джонса. Еще чаще опухолевые плазматические клетки вырабатывают как полные молекулы иммуноглобулинов, так и их легкие цепи (М-компонент и белки Бенс-Джонса). Как будет описано далее, поражение почек и другие изменения при множественной миеломе обусловлены главным образом циркуляцией легких цепей иммуноглобулинов.

Солитарная плазмоцитома представляет собой изолированное поражение скелета или мягких тканей. При плазмоцитоме скелета чаще в патологический процесс вовлекаются те же кости, что и при множественной миеломе; внекостные поражения обычно возникают в верхних дыхательных путях (пазухи носа, носоглотка, гортань). У некоторых пациентов наблюдают умеренное повышение уровня М-белков. У больных с единичной плазмоцитомой скелета обычно обнаруживают скрытый процесс в другой части тела, у большинства из них в течение 5–10 лет развивается множественная миелома. Плазмоцитома мягких тканей (внекостная) диссеминирует реже, резекция обычно заканчивается излечением.

Лимфоплазмоцитарная лимфома представлена смешанным пролифератом из В-лимфоцитов (от мелких круглых элементов до плазматических клеток). Ее биологическое поведение сходно с медленно прогрессирующими В-клеточными лимфомами; к моменту обращения за медицинской помощью возникает распространенное поражение лимфатических узлов, костного мозга и селезенки. Опухоль относят к плазмоклеточным дискразиям в связи с выработкой М-компонента, который, в отличие от множественной миеломы, в большинстве случаев представлен IgM. Зачастую увеличение концентрации IgM приводит к повышению вязкости крови и развитию синдрома макроглобулинемии Вальденстрема (см. далее). Другие симптомы связаны с инфильтрацией опухолевыми клетками различных тканей, особенно костного мозга. Синтез тяжелых

и легких цепей иммуноглобулинов остается сбалансированным, благодаря чему циркуляцию свободных легких цепей и протеинурию Бенс-Джонса не наблюдают. В отличие от миеломной болезни, для лимфоплазмоцитарной лимфомы не характерны литические поражения костей.

Болезнь тяжелых цепей представлена не одним синдромом, а группой пролиферативных нарушений, при которых вырабатываются лишь тяжелые цепи иммуноглобулинов, обычно IgA. Для болезни тяжелых α-цепей (ее можно рассматривать как вариант MALTлимфомы) характерно поражение лимфоидных тканей, в норме вырабатывающих IgA (например, тонкого кишечника и дыхательных путей). Реже диагностируют болезнь тяжелых γ-цепей (в основном проявляется диффузной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией), гистологически сходную с лимфоплазмоцитарной лимфомой.

Первичный амилоидоз или дискразия иммуноцитов с амилоидозом. Как уже указывалось, патогенез этой формы амилоидоза обусловлен моноклональной пролиферацией плазматических клеток, секретирующих свободные легкие цепи иммуноглобулинов (см. главу 5). Отложения AL-амилоида состоят из частично разрушенных легких цепей иммуноглобулинов.

Под моноклональными гаммапатиями неопределенного значения понимают бессимптомные моноклональные гаммапатии. В сыворотке 1–3% практически здоровых людей старше 50 лет обнаруживают М-белок (именно поэтому рассматриваемое состояние считают самой распространенной формой плазмоклеточных дискразий). Вопреки названию, накапливается все больше данных, позволяющих рассматривать моноклональные гаммапатии неопределенного значения как раннюю стадию неоплазии. У пациентов с данным заболеванием ежегодно на 1% повышается вероятность развития симптоматической плазмоклеточной дискразии (миеломной болезни, лимфоплазмоцитарной лимфомы или амилоидоза). Кроме того, у лиц с моноклональной гаммапатией неопределенного значения в аномальных плазмоцитах зачастую обнаруживают те же хромосомные транслокации, что и при множественной миеломе. Таким образом, постановка диагноза требует определенной настороженности и исключения других форм моноклональных гаммапатий (особенно множественной миеломы). У пациентов с моноклональными гаммапатиями неопределенного значения сывороточный уровень моноклонального белка составляет менее 3 г/дл, а протеинурия Бенс-Джонса не характерна.

Морфология

Множественная миелома характеризуется множественным деструктивным поражением костей всего скелета. В патологический процесс могут вовлекаться любые кости, однако в ходе большого количества наблюдений установили следующее распределение. Поражение позвоночника развивается в 66% случаев, ребер — в 44% случаев, черепа — в 41% случаев.

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 547

Вовлечение костей таза происходит у 28% пациентов, бедренных костей — у 24% больных. Поражение ключицы и лопатки обнаруживают в 10% случаев. Эти поражения обычно начинаются с костного мозга: происходит разрушение сначала губчатого вещества, а затем и коркового. Выделение цитокинов миеломными клетками (например, ИЛ-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли) способствует резорбции кости. Эти соединения стимулируют выработку другого цитокина — лиганда RANK-рецептора, стимулирующего дифференцировку и активирующего остеокласты (см. главу 21). Образование очагов из плазматических клеток может осложняться патологическими переломами

(чаще всего позвоночного столба). Поражения костей рентгенологически обычно проявляются в виде очагов просветления, имеющих диаметр 1–4 см (рис. 12.19 А);

внекоторых случаях наблюдают диффузную деминерализацию костей. При микроскопическом исследовании костного мозга определяют увеличение количества плазматических клеток, доля которых в мазке составляет 10–90%. Опухолевые клетки могут напоминать нормальные зрелые плазматические клетки, однако чаще обнаруживают характерные патологические изменения (рис. 12.19 Б): увеличение числа ядрышек и аномальные цитоплазматические включения, содержащие иммуноглобулин. При прогрессировании заболевания инфильтраты из плазматических клеток могут развиваться в селезенке, печени, почках, легких, лимфатических узлах, а также принимать генерализованный характер. В терминальной стадии заболевание иногда протекает подобно лейкозам.

Поражение почек (миеломная нефропатия) — характерная особенность множественной миеломы. В дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках образуются цилиндры (большинство их состоит исключительно из белка Бенс-Джонса, но цилиндры могут также содержать полные иммуноглобулины, белок Тамма—Хорсфолла и альбумин). Некоторые цилиндры дают позитивную окраску на амилоид. Это объясняется образованием AL-амилоида из белка Бенс-Джонса (см. главу 5). Цилиндры обычно окружены многоядерными гигантскими клетками, образованными в результате слияния мигрировавших макрофагов. Зачастую эпителиальные клетки, выстилающие заполненные цилиндрами канальцы, подвергаются атрофии или некрозу из-за токсического действия белка Бенс-Джонса. Гиперкальциемия (возникающая в результате резорбции костной ткани) может приводить к метастатическому обызвествлению. Генерализованный амилоидоз сопровождается поражением клубочков почек. За счет повышения восприимчивости к бактериальным инфекциям иногда развиваться пиелонефрит. Реже

винтерстиции почек обнаруживают инфильтраты из опухолевых плазматических клеток.

В отличие от множественной миеломы, лимфоплазмоцитарная лимфома не сопровождается литическими поражениями скелета. Характерна диффуз-