Часть 2

Некротизированные альвеоциты 1 типа

Отечная

жидкость

Клеточный

детрит

Секвестрация

и миграция

нейтрофилов

в просвет

альвеолы

Гиалиновая

мембрана

дение альвеолярного эпителия и поддерживающих воспалительный каскад реакций. Содружественное повреждающее воздействие на эндотелий и эпителий усугубляет повышение сосудистой проницаемости

ипотерю сурфактанта, что приводит к неспособности альвеол расширяться. Необходимо отметить, что провоспалительные агенты, секретируемые нейтрофилами, подавляют продукцию эндогенных антипротеаз, антиокислителей и антиподстрекательских цитокинов (например, ИЛ-10), которые могли бы противодействовать их разрушительному действию. В конце концов баланс между разрушительными и защитными факторами определяет степень повреждения легочной ткани

иклиническую тяжесть ОРДС.

Морфология

Вострой фазе ОРДС легкие темно-красного цвета, плотные, безвоздушные и тяжелые. При микроскопическом исследовании обнаруживают полнокровие капилляров, некроз альвеолярного эпителия, отек и кровоизлияния в интерстиций и просвет альвеол, а также (особенно выражено при сепсисе) скопления нейтрофилов в капиллярах. Самый характерный морфологический признак — наличие гиалиновых мембран, выстилающих расширенные альвеолярные ходы (рис. 13.4). Такие мембраны состоят из богатой фибрином отечной жидкости, к которой примешиваются остатки некротизированных эпителиальных клеток. В целом, картина очень напоминает таковую при респираторном дистресс-синдроме новорожденных (см. главу 7).

Встадии организации отмечают значительную пролиферацию альвеолоцитов II типа, за счет нее происходит репарация (восстановление) альвеолярной выстилки. Разрешения экссудата обычно не происходит; более характерна организация фибринозного экссудата и как результат внутриальвеолярный фиброз. Значительное утолщение альвеолярных перегородок вызвано пролиферацией интерстициальных клеток и накоплением коллагена.

Клинические проявления. Приблизительно у 85% пациентов клинические признаки синдрома острого повреждения легкого или ОРДС развиваются в течение 72 ч после инициирующего воздействия. Прогноз при ОРДС неблагоприятный, уровень смертности приближается к 100%. Несмотря на совершенствование методов поддерживающей терапии, уровень смертности среди 150 000 пациентов с ОРДС (диагностируют ежегодно) все еще составляет приблизительно 60%. Показателями плохого прогноза при ОРДС считают пожилой возраст, наличие бактериемии (сепсиса) и развитие полиорганной недостаточности (особенно сердечной, почечной или печеночной). Если пациент переживает острую стадию, то у него может развиться диффузный интерстициальный фиброз и прогрессирующая дыхательная недостаточность. Однако у большинства больных, переживших острую стадию и избежавших хронических послед-

ГЛАВА 13. Легкие 579

A

Б

Рис. 13.4. A — диффузное альвеолярное повреждение при остром повреждении легкого и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Часть альвеол находится в спавшемся состоянии, другие — расширены. Многие покрыты гиалиновыми мембранами ярко-розового цвета (стрелка). Б — стадия организации ОРДС: визуализируется резорбция гиалиновых мембран с утолщением альвеолярных перегородок, содержащих клетки воспалительного инфильтрата, фибробласты и коллаген. На данной стадии обнаруживаются многочисленные атипичные альвеолоциты II типа (стрелки), обеспечивающие регенерацию и репарацию легочной ткани

ствий, дыхательная функция легких восстанавливается в течение 6–12 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

•ОРДС — клинический синдром прогрессирующей дыхательной недостаточности, вызванной диффузным альвеолярным повреждением (может развиться в ходе сепсиса, тяжелой травмы и диффузных легочных инфекций).

•В основе развития ОРДС лежит дисбаланс про-

иантивоспалительных медиаторов, что приводит к повреждению альвеолярного эпителия

иэндотелия капилляров.

Примечание

* Особенность хронического бронхита (см. текст).

и группу из трех–пяти ацинусов называют долькой. Существует четыре основных вида эмфиземы легких: центроацинарная, панацинарная, дистальная ацинарная и иррегулярная. Только при первых двух типах развивается клинически значимая обструкция воздухопроводящих путей. Центроацинарную

ПРОСТОЙ ХРОНИЧЕСКИЙ БРОНХИТ

Большие дыхательные пути (трахея, бронхи)

•Гиперсекреция слизи

•Воспаление

•(Хронический бронхиолит)

Малые дыхательные пути (бронхиолы)

• Перибронхиолярный фиброз

• Обструкция бронхиол

• (Хронический бронхиолит)

эмфизему диагностируют примерно в 20 раз чаще, чем панацинарную.

Центроацинарная (центрилобулярная) эмфизема. Отличительная особенность этого вида эмфиземы — поражение центральных участков ацинусов, представленных респираторными бронхиолами, в то время

ПРОСТАЯ ЭМФИЗЕМА

Ацинус (респираторная бронхиола, альвеолярный ход и альвеолы)

•Потеря эластического каркаса

•(Эмфизема)

щимися в исходе воспалительных процессов в легких. Протекает бессимптомно, но в то же время, вероятно, представляет наиболее распространенную форму заболевания.

Патогенез. Механизмы развития двух наиболее часто диагностируемых видов эмфиземы — центроацинарной и панацинарной — до конца не поняты. Общепризнанно, что возникновение эмфиземы может быть следствем нарушения баланса факторов

вдвух основных системах: протеазно-антипротеазной и оксидантно-антиоксидантной (рис. 13.7). Дисбаланс

вэтих системах обычно развивается одновременно, вызывая повреждение тканей.

Гипотеза протеазно-антипротеазного дисбаланса основана на наблюдении пациентов с генетическим дефицитом антипротеазы α1-антитрипсина, имеющих высокий риск развития эмфиземы легких, увеличивающийся на фоне курения. Антипротеаза α1-антитрипсина является важнейшим ингибитором протеаз (преимущественно эластазы). Приблизительно у 1% всех пациентов с эмфиземой диагностируют дефицит α1-антитрипсина. В норме α1-антитрипсин обнаруживают в сыворотке, тканевых жидкостях и в макрофагах, а в очагах воспаления он секретируется нейтрофилами. α1-Антитрипсин закодирован кодоминантно экспрессирующимися генами ингибиторов протеиназы (Pi), расположенными на хромосоме 14. Местоположение Pi — чрезвычайно полиморфно, с множеством различных аллелей. У здоровых людей с нормальным фенотипом обнаруживают аллель М. Приблизительно 0,012% американского населения гомозиготны по аллели Z, связанной с заметно сниженными уровнями α1-антитрипсина в сыворотке крови. Не менее чем у 80% этих людей отмечают симптоматическую эмфизему, которая обычно развивается в более раннем возрасте и имеет более тяжелое течение, чем эмфизема курильщиков.

Предполагают следующую последовательность событий.

•Секвестрация нейтрофилов (основного источника клеточных протеаз) в периферических капиллярах, включая капилляры альвеолярных перегородок легкого.

•Повышение протеолитической активности лейкоцитов (нейтрофилов и макрофагов) под действием любого стимула путем увеличения их количества в легком или индукции секреции гранул, содержащих протеазы.

•Разрушение эластического каркаса легочной ткани

на фоне низкого уровня α1-антитрипсина в сыворотке крови и развитие эмфиземы.

Таким образом, эмфизема развивается в результате высокой протеолитической и относительно низкой антипротеазной активности. Гипотеза дисбаланса между протеазами и антипротеазами позволяет также объяснить развитие эмфиземы при курении сигарет, особенно у пациентов с центроацинарной эмфиземой с исходно нормальным уровнем α1-антитрипсина.

•У курильщиков нейтрофилы и макрофаги накапливаются в альвеолах. Механизмы развития воспаления не совсем понятны, возможно, связаны с прямым хемоаттрактантным эффектом никотина и активных форм кислорода, которые содержатся в табач-

ном дыме. Они активизируют фактор транскрипции NF-κB, который включает гены, кодирующие фактор некроза опухоли и цитокины, включая ИЛ-8. Последние, в свою очередь, привлекают и активизируют нейтрофилы.

•Скопившиеся нейтрофилы подвергаются активации и выделяют цитоплазматические гранулы, содержащие множество клеточных протеаз (нейтрофильную эластазу, протеиназу 3 и катепсин G), приводящих к повреждению ткани.

•Курение также увеличивает эластазную активность макрофагов; макрофагальная эластаза не ингиби-

584 ГЛАВА 13. Легкие

руется α1-антитрипсином и, более того, способна разрушать данную антипротеазу. Получены убедительные данные, что в дополнение к эластазе, в разрушении тканей участвуют и матриксные металлопротеазы, также продуцируемые макрофагами и нейтрофилами.

Курение играет важную роль в развитии оксидантноантиоксидантного дисбаланса в патогенезе эмфиземы. В легочной ткани присутствует система антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатион), которая сводит к минимуму повреждение, вызванное активными кислородными радикалами. Табачный дым содержит настолько большое количество активных форм кислорода (свободных радикалов), что оно превышает возможности антиоксидантных механизмов защиты и тем самым приводит к повреждению ткани (см. главу 1). Вдобавок активированные нейтрофилы, расположенные в альвеолах, также продуцируют активные формы кислорода. Вслед за оксидантным повреждением тканей происходит вторичная инактивация собственных антипротеаз, приводящая к «функциональному» дефициту α1-антитрипсина даже у пациентов без наследственного дефицита фермента.

Морфология

Диагноз и классификация эмфиземы базируются в значительной степени на макроскопической картине. При развитой панацинарной эмфиземе легкие бледные, достигают огромных размеров

ипри вскрытии грудной клетки во время аутопсии нередко закрывают сердце. Макроскопические особенности центроацинарной эмфиземы менее выражены. Легкие, по сравнению с панацинарной эмфиземой, имеют более темный розовый цвет и меньшие размеры. При центроацинарной эмфиземе в большей степени поражаются сегменты верхних отделов легких по сравнению с сегментами нижних долей. При гистологическом исследовании в ткани легкого обнаруживают истончение и разрушение альвеолярных перегородок. При развитой эмфиземе соседние альвеолы сливаются, создавая большое воздушное пространство (рис. 13.8). Терминальные

иреспираторные бронхиолы могут деформироваться из-за потери перегородок, которые их растягивают и фиксируют в легочной паренхиме. С потерей эластического каркаса в прилежащих альвеолярных перегородках уменьшается радиальная тяга на бронхиолы. В результате они имеют тенденцию к развитию коллапса во время выдоха — важнейшей причины хронической обструкции при тяжелой эмфиземе. В дополнение к уменьшению количества функционирующих альвеол происходит снижение числа альвеолярных капилляров.

Клинические проявления. Одышка обычно служит первым симптомом заболевания; она развивается постепенно, но при этом неуклонно прогрессирует. Больные с хроническим бронхитом или хроническим астматическим бронхитом жалуются, в первую очередь,

Рис. 13.8. Эмфизема легких. Значительное расширение воздухоносных путей с истончением и разрушением альвеолярных перегородок. [Из учебной коллекции кафедры патологии Юго-Западной медицинской школы Техасского университета, Даллас, Техас.]

на кашель и свистящее дыхание. Характерно снижение массы тела, иногда настолько, что заставляет думать о существовании скрытой злокачественной опухоли. При проведении легочных функциональных тестов регистрируют уменьшение ОФВ1 с нормальным или почти нормальным ЖЕЛ. Следовательно, отношение ОФВ1 к ЖЕЛ уменьшается.

Классические проявления эмфиземы у больных без бронхитического компонента — бочкообразная грудь и частое поверхностное дыхание с удлиненным выдохом (пациенты обычно занимают сидячее положение, нагнувшись вперед и уперевшись локтями в колени, пытаясь с каждым выдохом выдавить воздух из легких). У этих пациентов отмечают значительное расширение воздушного пространства при уменьшенной диффузионной способности. Одышка и гипервентиляция выражены, что поддерживает газообмен и нормальное насыщение кислородом крови вплоть до поздних стадий заболевания. Из-за наличия у больных выраженной одышки при адекватном насыщении кислородом гемоглобина эти пациенты получили образное название «розовые пыхтельщики».

Полной противоположностью являются пациенты с эмфиземой и хроническим бронхитом, которые сопровождаются повторными респираторными инфекциями с отделением гнойной мокроты. У таких пациентов одышка менее выражена и гипервентиляция отсутствует, что приводит к гиперкапнии и цианозу. По не полностью ясным причинам эти больные, как правило, имеют избыточный вес. Часто они обращаются за медицинской помощью после развития хронической правожелудочковой недостаточности (легочного сердца; см. главу 11) и отеков. Пациентов с данной клинической картиной образно называют «синими отечниками».

Большинство пациентов с эмфиземой и ХОБЛ имеют клинические симптомы, свойственные каждой из описанных групп, выраженные в той или иной степени.

Во всех случаях у пациентов постепенно развивается

вторичная легочная гипертензия, которая возникает вследствие двух причин: спазма ветвей легочной артерии (вызванного гипоксией) и редукции альвеолярного капиллярного ложа (в результате деструкции альвеолярных перегородок). Причинами смерти при эмфиземе легких служат легочная недостаточность с респираторным ацидозом, гипоксией и комой, а также правожелудочковая сердечная недостаточность (легочное сердце).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

•Эмфизема — хроническое обструктивное заболевание легких — характеризуется стойким расширением воздушных пространств дистальнее терминальных бронхиол.

•Выделяют следующие подтипы эмфиземы: центроацинарную (самую распространенную,

связанную с курением сигарет), панацинарную (обусловленную дефицитом α1-антитрипсина),

дистальную ацинарную и иррегулярную.

•Два ключевых патогенных механизма — избыток клеточных протеаз в сочетании с низкими уровнями антипротеаз (дисбаланс протеазно-антипротеазный) и избыток активных форм кислорода (дисбаланс оксидантноантиоксидантный). Аккумулированные клетки воспалительного инфильтрата служат источником протеаз и оксидантов, вместе они вызывают повреждение эластического каркаса и альвеолярных перегородок легкого и инактивируют антипротеазы.

•У большинства больных с эмфиземой отмечают одновременно и симптомы хронического бронхита (курение служит основным фактором риска для обоих заболеваний); пациентов с чистой эмфиземой образно называют «розовыми пыхтельщиками».

Патология легких, протекающая с эмфиземой. Некоторые патологические процессы напоминают по своим клиническим признакам эмфизему легких.

«Компенсаторная эмфизема» — термин, используемый для обозначения компенсаторного расширения альвеол в ответ на потерю части легкого, например в сохранной паренхиме легкого после хирургического удаления больного легкого или его доли.

Повышенная воздушность, возникающая вследствие локальной обструкции в связи с препятствием для выхода воздуха. Распространенная причина — субтотальная обструкция опухолью или инородным телом. Нередко представляет опасность для жизни в чрезвычайных ситуациях, когда поражается достаточно крупный для развития компрессии оставшегося неизмененного легкого участок.

Буллезная эмфизема может возникнуть при любом виде эмфиземы и характеризуется наличием крупных субплеврально расположенных пузырей или булл размером ≥1 см в диаметре в надутом виде (рис. 13.9). Буллы

ГЛАВА 13. Легкие 585

Рис. 13.9. Буллезная эмфизема с крупными апикальными и субплевральными буллами. [Из учебной коллекции кафедры патологии Юго-Западной медицинской школы Техасского университета, Даллас, Техас.]

располагаются в виде очаговых, чаще субплевральных, образований при любой форме эмфиземы и случайно могут разорваться, что приводит к пневмотораксу.

Медиастинальная (интерстициальная) эмфизема характеризуется накоплением воздуха в соединительнотканной строме легкого, средостении и подкожной ткани. Может развиться спонтанно при внезапном увеличении внутриальвеолярного давления (при рвоте или сильном кашле), что вызывает распространение воздуха в интерстиций. Подобное состояние возникает у детей при коклюше. Существует большая вероятность развития данного осложнения у пациентов

счастичной бронхиальной обструкцией, находящихся на искусственной вентиляции легких, или у больных

стравмами (например, переломом ребра). При распространении воздуха из интерстиция в подкожную жировую клетчатку происходит выраженное увеличение объема головы и шеи, по всей поверхности грудной клетки определяют потрескивающую крепитацию; пациент может буквально взорваться, как воздушный шар. В большинстве случаев воздух рассасывается самостоятельно после закрытия места выхода воздуха в ткани.

Хронический бронхит

Хронический бронхит распространен среди курильщиков сигарет и населения, проживающего в задымленных городах. По данным нескольких обследований мужчин в возрасте от 40 до 65 лет, 20–25% из них больны хроническим бронхитом. Диагноз хронического бронхита ставят на основании клинической картины; заболевание характеризуется наличием периодов постоянного продуктивного кашля в течение 3 месяцев, повторяющихся, по крайней мере, 2 года подряд. Существует несколько вариантов течения.

•Большинство пациентов страдают от простого хронического бронхита (характеризуется наличием продуктивного кашля со слизистой мокротой без обструкции).

•У некоторых пациентов с хроническим бронхитом наблюдают картину гиперреактивности воздухонос-

586 ГЛАВА 13. Легкие

ных путей с развитием бронхоспазма и хрипов (такое состояние получило название хронический астматический бронхит).

•У субпопуляции пациентов с бронхитом, особенно у курильщиков, развивается хроническая обструк-

ция на выдохе, обычно с яркими признаками эмфиземы (в таком случае ставят диагноз хронического обструктивного бронхита).

Патогенез. Отличительная особенность хронического бронхита — гиперпродукция слизистой мокроты (начинается в крупных бронхах). Хотя основной причиной развития бронхита служит курение сигарет, однако загрязнители воздуха, например диоксиды серы

иазота, могут способствовать развитию болезни. Эти отравляющие вещества (содержатся в окружающей среде) вызывают гипертрофию желез слизистой оболочки трахеи и главных бронхов, что приводит к значительному увеличению продуцирующих слизь бокаловидных клеток в поверхностном эпителии мелких бронхов и бронхиол. Кроме того, отравляющие вещества вызывают воспаление с инфильтрацией CD8+ T-клетками, макрофагами и нейтрофилами. В отличие от бронхиальной астмы, эозинофилы не участвуют в процессе до тех пор, пока у пациента не разовьется астматический бронхит. Принимая во внимание тот факт, что определяющей характеристикой хронического бронхита (гиперпродукция слизи) является, прежде всего, отражение вовлечения в процесс больших бронхов, морфологические изменения, ведущие к обструкции при хроническом бронхите, возникают в периферических отделах и развиваются вследствие так называемой «маленькой болезни воздушных путей» (вызванной метаплазией бокаловидных клеток

исопровождающейся образованием слизистых пробок в просвете бронхиол, воспалением и фиброзом в стенке бронхиол) и сопутствующей эмфиземой. Полагают, что в отличие от «маленькой болезни воздушных

Рис. 13.10. Хронический бронхит. В верхней части рисунка представлен просвет бронха. Отмечается значительное утолщение слизистого железистого слоя (приблизительно в 2 раза по сравнению с нормой) и плоскоклеточная метаплазия легочного эпителия. [Из учебной коллекции кафедры патологии Юго-Западной медицинской школы Техасского университета, Даллас, Техас.]

путей» (также известной как хронический бронхиолит), представляющей важный компонент развития ранней и относительно умеренной обструкции, хронический бронхит со значительной обструкцией почти всегда сопровождается эмфиземой. Установлено, что многие воздействия отравляющих веществ окружающей среды на эпителий респираторного тракта (например, гиперпродукция слизи) спровоцированы локальным действием цитокинов, таких как ИЛ-13, продуцируемых T-клетками. Транскрипция муцинового гена и нейтрофильной эластазы MUC5AC, активность которой повышается вследствие воздействия табачного дыма и in vitro, и in vivo (в экспериментальных моделях), частично спровоцирована через цепочку реакций, включающих рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР/EGF). Часто присутствует бактериальная инфекция, но она имеет вторичное значение, в основном поддерживая воспаление и обострение процесса.

Морфология

Макроскопически слизистая оболочка крупных бронхов гиперемирована и отечна (с нее стекает отечная жидкость). Часто она покрыта слизистым или слизисто-гнойным секретом. Более мелкие бронхи и бронхиолы также могут быть заполнены подобным секретом. Гистологически диагностическим признаком хронического бронхита в трахее и больших бронхах служит увеличение слизь-продуцирующих желез (рис. 13.10). Степень увеличения в объеме определяется отношением толщины подслизистого железистого слоя к толщине подслизистого слоя бронхиальной стенки (индекс Reid, в норме составляющий 0,4). Зачастую в бронхиальной слизистой оболочке наблюдают разную степень плотности воспалительных клеток, в большей степени представленных мононуклеарами (иногда перемежаются с нейтрофилами). Нейтрофильная инфильтрация ткани заметно усиливается при обострениях бронхита. Существуют исследования, показывающие связь между интенсивностью нейтрофильной инфильтрации и тяжестью болезни. Обнаруживают также и хронический бронхиолит

(«маленькая болезнь воздушных путей»), который характеризуется метаплазией бокаловидных клеток, образованием слизистых пробок, воспалением и фиброзом. В наиболее тяжелых случаях происходит полная облитерация просвета в результате фиброза (облитерирующий бронхиолит). Как было отмечено ранее, именно перибронхиолярный фиброз и сужение просвета приводит к развитию обструкции воздушных путей.

Клиническая картина. У пациентов с хроническим бронхитом постоянно присутствуют кашель (на него обращают внимание) и продукция мокроты, которые могут существовать неопределенно долго без дыхательной дисфункции. Однако, как отмечено ранее, у некоторых пациентов развивается тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с обструк-