Часть 2

молекулярные перестройки, что и в аденокарциномах (например мутация KRAS).

По современной классификации ВОЗ, бронхиолоальвеолярный рак (БАР) входит в состав группы аденокарцином. БАР, как правило, развивается в периферических отделах легких либо отдельным опухолевым узлом, либо в виде нескольких диффузно расположенных узлов, которые могут сливаться и образовывать очаг в легких, напоминающий пневмонию. Основной чертой БАР считают его характерный рост вдоль анатомических структур и сохранение альвеолярного строения (см. рис. 13.46 Б). Опухолевые клетки растут монослоем на вершине альвеолярной перегородки, которая служит для них «площадкой» (этот феномен получил название «lepidic» — ползущий рост, при котором опухолевые клетки напоминают бабочек, сидящих на перегородке). БАР характеризуется сохранением альвеолярной структуры и отсутствием стромальной инвазии с десмоплазией, в отличие от чистых аденокарцином. Выделяют два типа БАР: муцинозный (характеризуется наличием высоких клеток цилиндрического эпителия с выраженным цитоплазматическим и внутриальвеолярным содержанием муцина) и немуцинозный. Как и в толстом кишечнике, в ряду аденома — карцинома некоторые аденокарциномы легких, предположительно, могут возникать последовательно — атипическая железистая гиперплазия, бронхиолоальвеолярный рак, инвазивная аденокарцинома. Тем не менее следует подчеркнуть, что таким образом развиваются не все аденокарциномы, и без лечения в инвазивную стадию переходят не все БАР. Все еще не известно, из каких клеток возникает периферическая аденокарцинома легкого. До недавнего времени считали, что она образуется из тех же клеток, что и центральный плоскоклеточный рак (плоскоклеточная метаплазия эпителия главного бронха) и мелкоклеточный рак (из нейроэндокрин-

ных клеток, см. ниже). В последних исследованиях поражения легких на мышах обнаружена популяция мультипотентных клеток в зоне бронхиолоальвеолярного перехода, названных бронхиолоальвеолярными стволовыми клетками (БАСК). При дальнейшем повреждении легких мультипотентная стволовая клетка начинает пролиферировать, замещая расположенные в этом месте нормальные клетки (бронхиолярные клетки Клара и альвеолярные клетки),

итем самым усиливает регенерацию эпителия.

Как предполагают, основные онкогенные изменения развиваются в бронхиолоальвеолярных стволовых клетках (например, соматические мутации K-RAS), что позволяет этим клеткам уклоняться от нормальных механизмов контроля клеточного роста, приводя к возникновению аденокарциномы легких.

Крупноклеточный рак — злокачественная эпителиальная опухоль, в которой отсутствуют признаки рака с мелкоклеточной и железистой или плоскоклеточной дифференцировкой. Обычно такие клетки имеют большое ядро с выраженным ядрышком

иумеренным количеством цитоплазмы. Возможно, крупноклеточные раки представляют собой низкодифференцированные плоскоклеточные раки или аденокарциномы, которые уже невозможно различить на светооптическом уровне. Тем не менее зачастую в этих опухолях ультраструктурно прослеживается железистая или плоскоклеточная дифференцировка.

Мелкоклеточные карциномы обычно имеют вид бледно-серых центрально расположенных образований (уже на ранних стадиях вовлекающих лимфатические узлы корня легкого и средостения), которые распространяются в легочную паренхиму. Такие опухоли построены из клеток округлой и веретенообразной формы, со скудной цитоплазмой и мелкогранулярным хроматином, видны редкие фигуры митоза (рис. 13.47 A). Несмотря на то что такую опу-

A

Б

Рис. 13.47. Мелкоклеточный рак легкого. A — гнезда и тяжи клеток различной формы от округлых до полигональных, со скудной цитоплазмой, гранулированным хроматином и невыраженным ядрышком. Обратите внимание на митотические фигуры в центре. Б — цитологический препарат случая мелкоклеточного рака, демонстрирующий компрессию ядер («спрессованные ядра») прилежащих клеток (стрелки). Этот признак полезен для диагностики мелкоклеточного рака легкого в препаратах, полученных в результате бронхиолоальвеолярного лаважа или тонкоигольной аспирационной биопсии

холь называют мелкоклеточной, ее клетки обычно

в2 раза больше покоящихся лимфоцитов. Также

вней неизменно определяют очаги некроза (ино-

гда довольно протяженные). Клетки неоплазии в небольших биоптатах сильно фрагментированы, и в них определяют артефакты раздавливания клеток («crush artifact»). Другой характерной чертой мелкоклеточного рака (лучше визуализируемой в цитологических препаратах) считают особую форму ядра, образующуюся в результате плотного расположения опухолевых клеток со скудной цитоплазмой (рис. 13.47 Б). Эта опухоль образуется из нейроэндокринных клеток легких и поэтому экспрессирует различные маркеры нейроэндокринной дифференцировки (см. табл. 13.9), а также полипептидные гормоны макроорганизма, что нередко проявляется паранеопластическим синдромом (см. ниже). Следует отме-

ГЛАВА 13. Легкие 639

тить, что в небольшом проценте случаев при бронхогенном раке легкого можно выявить несколько линий дифференцировки опухолевых клеток (см. табл. 13.8), которые предположительно образуются из мультипотентной прогениторной клетки.

При всех этих опухолях происходит метастазирование в последовательные цепи лимфатических узлов грудины, средостения, а затем и области шеи (около лестничной мышцы), и ключицы; в конце концов возникают отдаленные метастазы. Особенно характерно вовлечение левого надключичного лимфатического узла (вирховский узел), что иногда привлекает внимание к недиагностированной первичной опухоли.

Рак легкого в запущенной стадии часто распространяется в перикардиальную и плевральную полости, приводя к развитию в них воспаления и выпота. Также опухоли могут сдавливать или прорастать в верхнюю полую вену, что приводит либо к венозному полнокровию, либо к развитию выраженного синдрома верхней полой вены (см. главу 10). Опухоли, расположенные апикально, могут инвазировать плечевое или шейное симпатическое сплетение, обусловливая сильные боли по ходу иннервации локтевого нерва или возникновение синдрома Горнера (ипсилатеральный энофтальм, птоз, миоз и ангидроз). В ряде случаев такие апикально расположенные раки легкого называют опухолями Панкоста, а сочетание клинических симптомов называют синдромом Панкоста. Нередко при опухоли Панкоста происходит разрушение первого и второго ребра, а иногда и грудных позвонков. Как и при других злокачественных образованиях, при раке легкого для обозначения размера первичной опухоли и метастазирования была разработана классификация TNM.

Клинические проявления. Зачастую на ранних стадиях рака легкого отсутствуют какие-либо симптомы, а клинические признаки появляются при метастазировании (когда опухоль уже неоперабельна). В некоторых случаях внимание врача привлекает хронический продуктивный кашель, который может служить симптомом еще не распространившегося и поэтому операбельного новообразования. С течением времени, когда возникают такие симптомы, как хриплость голоса, боли

вгрудной клетке, синдром верхней полой вены, выпот

вперикард или в плевру, непроходящий ателектаз или пневмонит в одном из легочных сегментов, прогноз становится неблагоприятным. Зачастую симптомами опухоли служат признаки метастатического поражения головного мозга (психические и неврологические изменения), печени (гепатомегалия), костей (боли). Симптом Аддисона или надпочечниковая недостаточность не характерны для рака легкого, тем не менее надпочечники могут практически полностью замещаться метастазами. Это объясняют способностью сохранных островков клеток коры поддерживать функцию надпочечников.

640 ГЛАВА 13. Легкие

В общем, НМРЛ прогностически более благоприятен, чем МРЛ. В случаях, если НМРЛ (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) диагностирован до метастазирования или местного распространения, то возможно его успешное хирургическое лечение (лобэктомия или пневмонэктомия). С другой стороны, МРЛ к моменту его выявления уже обязательно распространен, даже если образование представлено небольшим и локализованным очагом первичной опухоли. Поэтому при МРЛ эффективнее проводить не хирургическое лечение, а химиотерапию, к которой данный вариант новообразрвания достаточно чувствителен. Но излечение не всегда возможно, и даже при лечении средняя продолжительность жизни пациентов составляет 1 год.

По данным разных авторов, у 3–10% пациентов с раком легкого развивается клинически выраженный паранеопластический синдром. В состав комплекса признаков паранеопластического синдрома входят гиперкальциемия (вызванная секрецией подобного паратиреоидному гормону пептида; гиперкальциемия также может возникать в результате остеолизиса, но в таком случае ее нельзя считать проявлением паранеопластического синдрома) (см. главу 6), синдром Кушинга (повышенный синтез адренокортикотропного гормона), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, нейромышечные синдромы (в том числе синдром миастении, периферической нейропатии и полимиозит), утолщение пальцев (в виде «барабанных палочек») и гипертрофическая легочная остеоартропатия, гематологические изменения (включая мигрирующий тромбофлебит, абактериальный эндокардит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Также в ходе исследований установили возможность секреции опухолью кальцитонина и других гормонов, но это не приводит к развитию выраженных клинических синдромов. Гиперкальциемию чаще диагностируют при плоскоклеточном раке легкого, а гематологические синдромы — при аденокарциноме. Остальные синдромы более характерны для мелкоклеточного рака, хотя бывают исключения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого

•Существуют четыре основных гистологических типа рака легкого: аденокарцинома (самая распространенная опухоль), плоскоклеточный, крупноклеточный и мелкоклеточный рак

(МРЛ). Первые три типа рака легкого объединяют в группу немелкоклеточного рака легкого

(НМРЛ).

•МРЛ и НМРЛ отличаются как клинически, так и генетически. МРЛ характеризуется ранним метастазированием (к моменту выявления опухоли почти всегда присутствуют метастазы), поэтому данный тип неоплазии лучше поддается химиотерапии. Напротив, лечение НМРЛ лучше проводить хирургическими методами

(особенно, если опухоль ограничена только легкими).

•Самым главным фактором риска развития рака легкого служит курение; аденокарциномы чаще возникают у женщин и у некурящих лиц.

•Предраковым изменением для плоскоклеточного рака является плоскоклеточная метаплазия, а для некоторых аденокарцином — атипическая аденоматозная гиперплазия.

•Бронхиолоальвеолярный рак — подтип аденокарциномы — характеризуется отсутствием стромальной инвазии и разрастания вдоль анатомических структур. Рак легкого, особенно МРЛ, приводит к развитию паранеопластического синдрома.

КАРЦИНОИДЫ БРОНХОВ

Как полагают, карциноиды бронхов развиваются из выстилающих слизистую оболочку бронха клеток Кульчицкого (нейроэндокринных клеток); их строение напоминает карциноиды кишечника (см. главу 15). Опухолевые клетки содержат в цитоплазме плотные нейросекреторные гранулы и, в некоторых случаях, могут секретировать гормонально активные полипептиды. Обычно карциноиды возникают в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии (см. главу 20). Опухоль чаще диагностируют у мужчин молодого возраста (средний возраст — 40 лет), она составляет примерно 5% всех новообразований легких. В отличие от МРЛ (представляет родственную карциноиду злокачественную нейроэндокринную патологию) карциноиды, как правило, хорошо поддаются хирургическому лечению.

Морфология

Большинство карциноидов легких развиваются в главных бронхах. Выделяют два типа роста карциноида: экзофитный (образование имеет вид полиповидной сферической массы, выступающей в просвет бронха) (рис. 13.48 А) и эндофитный (карциноид имеет вид плоского новообразования, расположенного на слизистой оболочке бронха и пенетрирующего ее, веерообразно распространяясь в перибронхиальную ткань, — так называемые очаги в форме запонок). Но даже такая эндофитно растущая опухоль врастает в легкое широким фронтом и поэтому хорошо отграничена от окружающей ткани. Отдаленные метастазы обнаруживают редко, хотя при первичном осмотре в 5–15% случаев выявляют распространение в лимфатические узлы корня легкого. Гистологически карциноиды легкого, как и карциноиды кишечника, представляют собой образования, построенные из гнезд одинаковых клеток с четкими округлыми ядрами, с эу- и гетерохро-

A

Б

Рис. 13.48. A — бронхиальный карциноид. Имеет вид растущего сферического бледного образования (стрелка), выступающего в просвет бронха. Б — гистологический вид бронхиального карциноида. Карциноид построен из мелких, округлой формы мономорфных клеток

матином (напоминающим «соль с перцем») митозы визуализируют редко или они отсутствуют вовсе, характерен клеточный плеоморфизм (рис. 13.48 Б). Следует отметить, что все же некоторые опухоли характеризуются более высокой митотической активностью, повышенной цитологической вариабельностью и фокальными некрозами. В таком случае новообразование расценивают как атипичный карциноид. Атипические карциноиды, в отличие от типичных, чаще возникают в лимфатических узлах и отдаленно метастазируют, что ухудшает прогноз. В 20–40% случаев в атипичных карциноидах выявляют мутацию гена p53. Типичные карциноиды, атипичные карциноиды и мелкоклеточный рак легкого можно рассматривать как прогрессию гистологической агрессивности опухоли и ее злокачественного потенциала в пределах спектра легочных нейроэндокринных новообразований.

Большинство карциноидов бронхов характеризуются симптомами, связанными с обструкцией дыхательных путей (вызывают кашель, кровохарканье и повторные инфекции бронхов и легких). В некоторых случаях опухоль бессимптомна, ее обнаружи-

ГЛАВА 13. Легкие 641

вают случайно при рентгенографии грудной клетки. Карциноидный синдром (характеризуется приступообразными атаками диареи, приливов и цианоза) развивается редко. Установлено, что 10-летняя выживаемость при типичных карциноидах составляет более 85%, тогда как при атипичных карциноидах этот показатель варьирует от 35 до 56%. И только 5% пациентов, страдающих самой агрессивной нейроэндокринной опухолью легких, — МРЛ, живут в течение 10 лет.

ПАТОЛОГИЯ ПЛЕВРЫ

Патология плевры, как правило, развивается вторично как осложнение других заболеваний легких. Вторичные инфекции и плевральные спайки особенно часто обнаруживают при вскрытии трупов. К важнейшим первичным заболеваниям плевры относят первичные плевральные бактериальные инфекции и первичную неоплазию плевры (злокачественную мезотелиому).

Плевральные выпоты и плевриты

Плевральным выпотом называют накопление жидкости в плевральной полости; выделяют транссудат

иэкссудат. Накопление в плевральной полости транссудата называют гидротораксом. Хроническая сердечная недостаточность служит самой распространенной причиной гидроторакса. Экссудат в плевральной полости — характеризуется наличием белка (более 2,9 г/дл) и клеток воспаления — признак плеврита. Известны четыре основные причины плеврального выпота: микробная инвазия путем прямого распространения из ткани легкого или путем гематогенного отсева (гнойный плеврит или эмпиема плевры), злокачественные опухоли (бронхогенная карцинома, метастазы злокачественных опухолей в легкие или плевру, мезотелиома), легочные инфаркты и вирусный плеврит. Другими, менее частыми причинами экссудативного плеврита считают системную красную волчанку, ревматоидный артрит, уремию и последствия хирургических вмешательств на грудной клетке. О злокачественной опухоли как основной причине плеврита следует думать каждый раз при обследовании пациентов старше 40 лет, у которых отсутствуют боли и лихорадка

иполучен отрицательный результат туберкулинового теста. Характерно, что такие выпоты бывают массивными и носят геморрагический характер (геморрагический плеврит). При цитологическом исследовании экссудата можно выявить опухолевые и воспалительные клетки.

Вне зависимости от причин, транссудат и серозный экссудат обычно резорбируются без остаточных эффектов при устранении причины или купировании острого процесса. Напротив, фибринозный, геморрагический

игнойный экссудаты могут подвергаться организации (замещению соединительной тканью), приводя к образованию спаек, фиброзированию и утолщению плевры, а также иногда к кальцификации (от минимальных очагов до массивных отложений кальция).

642 ГЛАВА 13. Легкие

Пневмоторакс, гемоторакс и хилоторакс

Пневмоторакс определяют как накопление воздуха или другого газа в плевральной полости. Данное состояние может возникнуть у молодых лиц, обычно у здоровых взрослых мужчин, при отсутствии любой известной легочной болезни (простой, или спонтанный, пневмоторакс), а также вторично при некоторых заболеваниях грудной клетки или легкого (вторичный пневмоторакс), таких как эмфизема или перелом ребра. Вторичный пневмоторакс возникает при разрыве любого патологического очага в легком, расположенного близко к плевральной поверхности, что позволяет вдыхаемому воздуху проникать и накапливаться в плевральной полости. Патологии легких, осложняемые пневмотораксом, включают эмфизему, абсцессы легкого, туберкулез, карциному и многие другие, менее распространенные болезни. Механическая вентиляционная поддержка с высоким давлением может также осложниться вторичным пневмотораксом.

Существует несколько возможных осложнений пневмоторакса. Вентильный клапанный механизм может привести к развитию напряженного пневмоторакса с распространением на средостение. Может возникнуть нарушение легочного кровообращения (иногда фатальное). В случае герметизации места разрыва и при отсутствии расправления легочной ткани в течение нескольких недель (спонтанно или после медицинского или хирургического вмешательства) может произойти фиброзирование легкого, что делает невозможным повторное полное расправление легочной ткани. В этих случаях серозная жидкость накапливается в плевральной полости, что приводит к формированию гидропневмоторакса. При длительном существовании коллапса легкого оно становится уязвимым для инфекции, которая опосредует поддержание свища между пораженной тканью легкого и плевральной полостью. Эмпиема — важное осложнение пневмоторакса (пиопневмоторакс). Вторичный пневмоторакс при невозможности устранения его причины имеет тенденцию к рецидивированию. Менее понятен факт рецидивирования простого пневмоторакса.

Гемоторакс — накопление крови (в отличие от геморрагического экссудата) в плевральной полости. Гемоторакс может осложнить разрыв аневризмы грудного отдела аорты (как правило, фатальное состояние). При гемотораксе в полости плевры обнаруживают кровяные сгустки (в отличие от геморрагического плеврита).

Хилоторакс — накопление в плевральной полости лимфы (имеет вид молока), содержащей микроглобулы липидов. Даже при небольшом объеме жидкости хилоторакс всегда относят к тяжелым осложнениям, так как чаще всего эта патология возникает в результате обструкции путей внутригрудного лимфатического оттока внутригрудными злокачественными опухолями (например, первичными или вторичными опухолями средостения, такими как лимфома).

Злокачественная мезотелиома

Злокачественная мезотелиома — редкая злокачественная опухоль из клеток мезотелия, возникающая обыч-

но в париетальной или висцеральной плевре и намного реже в брюшине и перикарде. Данная неоплазия имеет большое значение, так как связана с профессиональным контактом с асбестом. Приблизительно у 50% людей, страдающих мезотелиомой, существуют указания на контакт с асбестом в анамнезе. Люди, работающие непосредственно с асбестом (например, рабочие верфей и шахтеры, производящие изоляционный материал), имеют самый высокий риск развития злокачественной мезотелиомы. Тем не менее лица, проживающие вблизи фабрик по переработке асбеста, или родственники контактирующих с асбестом рабочих также имеют повышенный риск развития данной опухоли. Длительный латентный период (составляет от 25 до 40 лет с момента первого контакта с асбестом) позволяет предположить наличие в клетках мезотелия множественных соматических генетических перестроек, предшествующих их злокачественной трансформации и составляющих туморогенез. Как описано ранее,

сочетание курения сигарет и контакта с асбестом значительно увеличивает риск бронхогенной карциномы, но при этом вероятность развития злокачественной мезотелиомы не повышается.

Морфология

Злокачественной мезотелиоме часто предшествуют обширный плевральный фиброз и формирование бляшек, хорошо визуализируемые при компьютерной томографии. Эта опухоль возникает локально и со временем распространяется по плевре или путем контагиозного роста, или путем диффузного обсеменения плевры. При вскрытии трупа пораженное легкое покрыто желто-белым, плотным, иногда студенистого вида панцирем из опухолевой ткани, облитерирующей плевральную полость (рис. 13.49). Отдаленные метастазы редки. Неоплазия может непосредственно врастать в грудную стенку или субплевральную ткань легкого. Нормальные мезотелиальные клетки диморфны, дают начало выстилающим поверхность плевральной полости клеткам, а также клеткам подлежащей соединительной ткани. Поэтому гистологические типы мезотелиомы соответствуют одному из следующих трех вариантов: эпителиальному (при котором клетки кубической формы формируют трубчатые и микрокистозные структуры с вдающимися в них микрососочками; это самый распространенный тип опухоли, его часто путают с легочной аденокарциномой), саркоматоидному (при котором веретеновидные и иногда фибробластического типа клетки растут в виде пластов) и двухфазному (имеющему саркоматоидный и эпителиальный компоненты).

Основа канцерогенности асбеста все еще не определена. Асбест не удаляется или не метаболизируется в легком, а следовательно, его волокна остаются в ткани на всю жизнь. Таким образом, после экспозиции существует пожизненный риск развития опухоли, который не уменьшается со временем (в отличие от курения,

Рис. 13.49. Злокачественная мезотелиома. Обратите внимание на белую, плотную опухоль плевры, которая имеет вид толстого панциря и разделяет легкое пополам

когда отмечают снижение риска после прекращения). Как предполагают, волокна асбеста концентрируются около слоя мезотелия, где они генерируют реактивные кислородные радикалы, которые вызывают повреждение ДНК и потенциально опухолеродные мутации. Соматические мутации двух генов-супрессоров опухоли (p16/CDKN2A на хромосоме 9p21 и NF2 на хромосоме 22q12) обнаруживают при злокачественных мезотелиомах. В исследованиях последних лет продемонстрировано наличие последовательностей ДНК вируса SV-40 в 60–80% плевральных злокачественных мезотелиомах

ив меньшем количестве случаев брюшинных мезотелиом. Вирусный SV-40 T-антиген — мощное канцерогенное вещество, которое связывается с несколькими важными регуляторами роста (такими как p53 и R)

иинактивирует их. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, свидетельствующие, что взаимодействие асбеста и вируса SV-40 имеет этиопатогенетическое значение для мезотелиомы, и поэтому данный факт остается предметом активного изучения.

ПАТОЛОГИЯ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Острые инфекции

Острые инфекции верхних дыхательных путей — самые распространенные заболевания человека, наиболее часто представленные «простудой». Клинические проявления общеизвестны и включают гиперемию слизистой оболочки носа в сочетании с выделениями из носа, чихание, царапающие боли в горле, фарингит и небольшое повышение температуры тела, более выраженное у маленьких детей. К самым распространенным болезнетворным микроорганизмам относят риновирусы, коронавирусы, респираторные синцитиальные вирусы, вирусы парагриппа и гриппа, аденовирусы, энтеровирусы и (реже) β-гемолитический

ГЛАВА 13. Легкие 643

стрептококк группы А. В значительном количестве случаев (приблизительно 40%) причину определить не удается и, возможно, новые вирусы еще будут обнаружены. Большинство этих инфекций (диагностируют в конце зимы) — локализованные (длительность болезни составляет 1 нед или менее). В меньшем количестве случаев простуды могут осложняться бактериальным средним отитом или синуситом.

•В дополнение к симптомам обычной простуды при воспалении верхних дыхательных путей может присоединяться фарингит, воспаление надгортанника и ларингит. Острый фарингит проявляется как ангина и вызывается многими патогенами. Умеренно выраженный фарингит с минимальными физикальными симптомами часто сопровождает простуду и представляет наиболее распространенную форму фарингита. Более серьезные формы с тонзиллитом протекают с выраженной гиперемией

и экссудацией и возникают при инфекциях, вызванных β-гемолитическим стрептококком и аденовирусом. Важно вовремя диагностировать и начать раннее лечение стрептококкового тонзиллита из-за возможных осложнений, таких как перитонзиллярные абсцессы (паратонзиллярные абсцессы), постстрептококковый гломерулонефрит и ревматическая атака. Вирус Коксаки типа A приводит к образованию везикулезных высыпаний и язв в глотке (герпетическая ангина). Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна—Барр, считают одной из главных причин фарингита и называют «болезнью поцелуев» (что отражает наиболее распространенный способ передачи инфекции неинфицированным ранее

людям).

• Острый бактериальный эпиглоттит преобладает у маленьких детей при поражении надгортанника Haemophilus influenzae; основные симптомы — боль

иобструкция дыхательных путей. Заболевание начинается остро. Неудачные мероприятия по поддержанию проходимости дыхательных путей могут стать фатальными для ребенка. Разработка прививки против H. influenzae значительно уменьшила уровень заблеваемости.

•Острый ларингит может возникнуть в результате воздушно-капельного попадания раздражителей или служить проявлением аллергических реакций. Ларингит иногда развивается при попадании тех же агентов, которые обычно вызывают простуду

ивовлекают зев, полость носа и гортань. Коротко следует упомянуть две необычные, но важные формы ларингита — туберкулезный и дифтерийный. Первое заболевание развивается, как правило, вследствие длительного активного туберкулеза, при котором больные выкашливают инфицированную мокроту. В настоящее время дифтерийный ларингит, к счастью, диагностируют редко в связи с широким распространением иммунизации маленьких детей против дифтерии. После вдыхания Corynebacterium diphtheriae внедряется в слизистую оболочку верхних дыхательных путей и вырабатывает высокотоксичный экзотоксин, который вызывает некроз эпителия

644 ГЛАВА 13. Легкие

слизистой оболочки. Некроз сопровождается пропитыванием (некротической зоны) густым фибринозногнойным экссудатом, который создает классическую поверхностную грязно-серую пленку — псевдомембрану (псевдомембранозное, или дифтеритическое,

воспаление). Главную опасность данной инфекции представляет слущивание и аспирация псевдомембран (вызывающие обструкцию дыхательных путей), а также абсорбция экзотоксина в кровоток (приводит к развитию миокардита, периферической нейропатии, а также другим тканевым повреждениям).

•Вирус парагриппа — самая распространенная причина ларинготрахеита у детей (заболевание больше известно как круп), который могут также вызывать

идругие инфекционные агенты (например, респираторный синцитиальный вирус). Хотя патология локализована, однако круп может вызвать пугающее стридорожное дыхание и резкий, постоянный кашель. Иногда воспаление слизистой оболочки гортани приводит к сужению просвета дыхательных путей настолько, что возникает дыхательная недостаточность (асфиксия). Вирусные инфекции верхних дыхательных путей предрасполагают к развитию вторичных бактериальных инфекций, особенно вызванных стафилококками, стрептококками

иH. influenzae.

Назофарингеальная карцинома

Данная редкая неоплазия заслуживает внимания в связи с наличием эпидемиологической связи с вирусом Эпштейна—Барр (ЭБВ) и высокой распространенностью этой формы рака в Китае (что подтверждает возможность вирусного онкогенеза на фоне генетической предрасположенности). При заражении хозяина ЭБВ первоначально мультиплицируется в носоглоточном эпителии и затем инфицирует B-лимфоциты близлежащих миндалин. У некоторых людей это приводит к трансформации эпителиальных клеток. В отличие от лимфомы Беркитта (см. главу 12) — другой ЭБВассоциированной опухоли, геном вируса найден фактически во всех назофарингеальных карциномах, включая случаи, диагностируемые вне эндемических районов Азии.

Выделяют три гистологических варианта — ороговевающую плоскоклеточную, неороговевающую плоскоклеточную и недифференцированную карциному. Последняя имеет наибольшее распространение и характеризуется максимальным сцеплением с ЭБВ.

Недифференцированная карцинома характеризуется наличием крупных раковых клеток, имеющих нечеткие границы (синцитиальный рост) и выраженные эозинофильные ядрышки. Необходимо отметить, что при инфекционном мононуклеозе ЭБВ напрямую инфицирует B-лимфоциты, затем происходит пролиферация реактивных T-лимфоцитов, вызывающая атипичный лимфоцитоз периферической крови и увеличение лимфатических узлов (см. главу 12). Также в носоглоточных карциномах обнаруживают поразительное скопление зрелых лимфоцитов. Именно поэтому данные опухоли называют лимфоэпителио-

мами (употребление этого термина неправильно, так как лимфоциты не являются частью опухолевого образования, а сами неоплазии — не доброкачественные). Наличие крупных опухолевых клеток на фоне реактивных лимфоцитов нередко придает внешнее сходство с лимфомой Ходжкина, что может потребовать выполнения иммуногистохимического окрашивания для доказательства эпителиальной природы раковых клеток. Назофарингеальные карциномы способны к местной инвазии, распространению в шейные лимфатические узлы шеи и затем к отдаленному метастазированию. Эти неоплазии радиочувствительны, и 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 50% (даже при распространенной форме рака).

Опухоли гортани

В гортани могут развиваться разнообразные неопухолевые процессы, доброкачественные и злокачественные опухоли эпителиальной и мезенхимальной природы, но наиболее распространенными и заслуживающими внимания считают певческие узелки, папиллому и плоскоклеточные карциномы голосовых связок. При всех этих патологических процессах наблюдают общий симптом — охриплость голоса.

Неопухолевые повреждения (опухолеподобные образования)

Певческие узелки голосовых связок (полипы) имеют вид гладких, полусферических выпячиваний (обычно менее 0,5 см в диаметре); как правило, располагаются на истинных голосовых связках. Узелки построены из волокнистой соединительной ткани и покрыты стратифицированной плоским эпителием слизистой оболочкой, которая обычно не повреждена, но может травмироваться при контакте с другой голосовой связкой. Данная патология возникает в основном у тяжелых курильщиков или певцов (узелки певцов), как полагают, в результате хронического раздражения или злоупотребления.

Папиллома гортани или плоскоклеточная папиллома гортани — мягкая неоплазия, расположенная обычно на истинных голосовых связках, формирующая мягкий (похожий на малину) нарост более 1 см в диаметре. Гистологически опухоль состоит из множественных, тонких, подобных пальцам выростов, имеющих центрально расположенную фиброваскулярную строму, которая покрыта зрелым, типичным, многослойным плоским эпителием. Когда папиллома располагается на свободном крае голосовой связки, она может травмироваться и изъязвляться (что нередко сопровождается кровохарканьем).

Папилломы у взрослых обычно единичны, но у детей зачастую диагностируют множественные образования, которые описывают как рецидивирующий дыхательный папилломатоз, так как они обычно имеют тенденцию рецидивировать после удаления. Эти образования вызывает вирус папилломы человека (ВПЧ), штаммы 6 и 11. Опухоли не малигнизируются и часто спонтанно регрессируют при достижении половой зрелости. Злокачественная трансформация папиллом происхо-

дит редко. Наиболее вероятной причиной возникновения папиллом у детей считают вертикальную передачу от зараженной матери во время родов. Недавно разработали вакцину против ВПЧ, которая может защитить женщин репродуктивного возраста от данных вирусных штаммов и обеспечить уникальную возможность предотвращения рецидивирующего дыхательного папилломатоза у детей.

Карцинома гортани

Карцинома гортани составляет 2% всех раковых новообразований. Развивается обычно после 40 лет и более распространена среди мужчин, чем среди женщин (7:1). Экологические факторы играют важную этиологическую роль в развитии карциномы гортани; почти все случаи опухоли регистрируют у курильщиков, алкоголиков и контактирующих с асбестом лиц.

Приблизительно 95% карцином гортани представляют типичные плоскоклеточные опухоли. Редко диагностируют аденокарциномы, которые, по-видимому, развиваются из слизистых желез. Опухоль образуется непосредственно на голосовых связках (опухоли голосовых связок) в 60–75% случаев, но может возникать выше связок (надсвязочные) в 25–40% случаев или ниже связок (подсвязочные) менее чем в 5% случаев. Главные этиологические факторы плоскоклеточных карцином гортани включают курение (как наиболее важную причину), а также алкоголь и контакт с радиацией в анамнезе. ВПЧ-последовательности были обнаружены у меньшинства больных. Плоскоклеточная карцинома гортани представлена всеми вариантами плоскоклеточной карциномы других локализаций. Ранние изменения соответствуют карциноме in situ, затем опухоль приобретает вид серо-жемчужных бляшек с морщинистой поверхностью. В конечном счете бляшки изъязвляются и становятся грибовидными (рис. 13.50). Опухоли голосовых связок — обычно ороговевающие, хорошо и умеренно дифференцированные плоскоклеточные карциномы, хотя иногда обнаруживают некератинизирующиеся малодифференцированные карциномы. Как и следовало ожидать, в случае повторных воздействий экзогенных канцерогенов в прилежащей

Рис. 13.50. Плоскоклеточная карцинома гортани (стрелка), расположенная над голосовой связкой.

ГЛАВА 13. Легкие 645

к опухоли слизистой оболочке обнаруживают плоскоклеточную гиперплазию, очаги дисплазии и карциному in situ.

Карцинома гортани клинически проявляется постоянной охриплостью голоса. Местоположение опухоли в пределах гортани существенно влияет на прогноз. Например, приблизительно 90% опухолей голосовых связок ограничены на момент постановки диагноза. Во-первых, такие опухоли нарушают подвижность голосовых связок на ранних стадиях заболевания. Во-вторых, голосовые связки имеют слабое лимфообращение, поэтому распространение опухоли вне гортани необычно. Напротив, надсвязочная гортань богата лимфатическими сосудами, и почти при 30% этих опухолей обнаруживают метастазы в регионарные (цервикальные) лимфатические узлы. Надсвязочные опухоли имеют тенденцию к бессимптомному течению; их обычно диагностируют на поздних стадиях болезни. Хирургическое лечение, радиотерапия или комбинированная терапия эффективны при лечении большинства пациентов, но приблизительно треть больных умирает в результате прогрессирования болезни. Распространенными причинами смерти считают инфекцию дистальных отделов дыхательных путей, метастазы и кахексию.

Список рекомендуемой литературы

American Thoracic Society/European Respiratory Society: International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias // Am.J. Respir. Crit. Care. Med. — №165. — 2002. — P. 277. [Официальная классификация интерстициальных пневмоний, представленная двумя самыми главными трансатлантическими пульмональными обществами.]

Barker A. Bronchiectasis // N. Engl.J. Med. — №18. — 2002. — P. 1383. [Клинико-патологический обзор бронхоэктазов.]

Baughman R.P. et al. Sarcoidosis // Lancet. — №361. — 2003. — P. 1111. [Обзор, в котором описывается роль генетического полиморфизма, определяющего восприимчивость к саркоидозу, а также современные подходы к лечению.]

Collard H.R., King T.E. Jr. Demystifying idiopathic interstitial pneumonia // Arch. Intern. Med. — №163. — 2003. — P. 17. [Обзор гистопатологических и клинических особенностей, отличающих интерстициальные пневмонии, особенно идиопатический легочный фиброз, от других клинически важных случаев легочного фиброза.]

Davies D. et al. Airway remodeling in asthma: new insights // J. Allergy Clin. Immunol. — №111. — 2003. — P. 215. [Обзор морфологических изменений, происходящих при бронхиальной астме, а также роль генетического полиморфизма, который предрасполагает к изменению в дыхательных путях и развитию астмы.]

Fan J. et al. Transcriptional mechanisms of acute lung injury // Am.J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — №281. — 2001. — P. L1037. [Обзор патогенеза острого повреждения легких, а также роль NFκB-опосредованной системы.]

Fraig M. et al. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smok- ers // Am.J. Surg. Pathol. — №26. — 2002. — P. 647.

646 ГЛАВА 13. Легкие

[Исследование, в котором демонстрируется наглядная роль курения в возникновении бронхиолита, а также его персистенция после прекращения курения.]

Frieden T.R. et al. Tuberculosis // Lancet. — №362. — 2003. —

а также особенностей первичной профилактики этого заболевания.]

Hogg J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. — №364. — 2004. — P. 709. [Современный обзор патогенеза хронических обструктивных болезней легких, роли в воспалении оксидативного стресса, приводящего к повреждению легких и ограничению движения воздуха.]

Jeffery P.K. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma // Chest. — №117. — 2000. — P. S251. [Сравнение гистопатологических особенностей двух обструктивных заболеваний легких, с паралелльным обсуждением патогенетических механизмов.]

Marik P.E. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia // N. Engl.J. Med. — №344. — 2001. — P. 665. [Клинически ориентированный обзор.]

Mutsaers S.E. et al. Pathogenesis of pleural fibrosis // Respirology. — №9. — 2004. — P. 428. [Обзор этиологических факторов, лежащих в основе развития плеврального фиброза, и типы клеток, принимающих участие в этом процессе.]

Peiris J.S. et al. The severe acute respiratory syndrome // N. Engl.J. Med. — №349. — 2003. — P. 2431. [Обзор современных дефиниций, эпидемиологии, патологии и клинической картины ОРДС.]

Rabinovitch M. Pathobiology of Pulmonary Hypertension. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. — Vol. 2. — 2007. — P. 369. [Современная концепция развития легочной гипертензии.]

Rimal B. et al. Basic pathogenetic mechanisms in silicosis: current understanding // Curr. Opin. Pulm. Med. — №11. — 2005. — P. 169. [Роль силикатов в возникновении заболеваний легких, а также их потенциальная роль в канцерогенезе.]

Runo J., Loyd J. Primary pulmonary hypertension // Lancet. — №361. — 2003. — P. 1533. [Современный обзор генетических факторов, патофизиологии и методов лечения легочной гипертензии.]

Sekido Y. et al. Molecular genetics of lung cancer // Annu Rev.Med. — №54. — 2003. — P. 73. [Хороший обзор молекулярных нарушений, которые лежат в основе возникновения рака легких, особенно роль дифференцированных раковых клеток НМРЛ.]

Shaw R.J. et al. The role of small airways in lung disease // Respir. Med. — №96. — 2002. — P. 67. [Обзор роли воспаления дыхательных путей в развитии астмы и других заболеваний легких.]

Walter M.J., Holtzmann M.J. A centennial history of research on asthma pathogenesis // Am.J. Respir. Cell Mol. Biol. — №32. — 2005. — P. 483. [Кратко об исследованиях, длящихся в течение 100 лет, посвященных установлению патогенеза астмы.]

Ware L.B. Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome // Semin. Respir. Crit. Care. Med. — №27. — 2006. — P. 337. [Прекрасное обсуждение патогенеза острого респираторного дистресссиндрома.]