Часть 2

548 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

A

Б

Рис. 12.19. Множественная миелома. А — рентгенограмма черепа (боковая проекция). Хорошо заметны очаги просветления свода черепа штампованного вида. Б — аспират костного мозга. Нормальные клетки костного мозга в значительной степени замещаются плазматическими клетками (в том числе, атипичными многоядерными с хорошо различимыми ядрышками и цитоплазматическими включениями, содержащими иммуноглобулин)

ная инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и иногда печени. Также иногда обнаруживают инфильтраты в других органах, особенно при прогрессировании заболевания (состоят из лимфоцитов, плазматических клеток и плазмоцитоподобных лимфоцитов промежуточной степени дифференцировки). Остальные формы плазмоклеточных дискразий представлены в других главах (например, первичный амилоидоз; см. главу 5), редкие формы в данной книге не описаны.

Клинические проявления. Симптомы плазмоклеточных дискразий различны. Они обусловлены деструкци-

ей различных тканей при опухолевой инфильтрации, а также образованием патологических иммуноглобулинов. При множественной миеломе преобладают патологические эффекты пролиферации опухолевых плазматических клеток, тогда как большинство проявлений лимфоплазмоцитарной лимфомы связано с макроглобулинемией IgM.

Пик заболеваемости множественной миеломой приходится на возраст 50–60 лет. Главные клиникоморфологические особенности этого заболевания следующие.

Очень часто больные предъявляют жалобы на боли в костях, связанные с их инфильтрацией опухолевыми плазматическими клетками. Очаговая деструкция и диффузная резорбция костей приводит к патологическим переломам и гиперкальциемии. Гиперкальциемия может вызывать неврологические нарушения, например расстройства сознания и летаргию; а также способствует повреждению почек. Анемия обусловлена как замещением костного мозга, так и подавлением гемопоэза опухолевыми клетками. Рецидивирующие бактериальные инфекции (например, вызванные Staphylococcus aureus,

Streptococcus pneumoniae и Escherichia coli) затрудняют лечение больных. Они связаны с глубоким угнетением нормальной выработки иммуноглобулинов. В результате избыточного образования аномальных миеломных белков может развиться синдром повышенной вязкости крови (более характерный для лимфоплазмоцитарной лимфомы). Почечную недостаточность обнаруживают, по меньшей мере, у 50% пациентов. Развитию этого осложнения способствуют многие нарушения, в том числе рецидивирующие бактериальные инфекции и гиперкальциемия, однако наиболее выраженный повреждающий эффект на тубулярный эпителий оказывают белки Бенс-Джонса. Амилоидоз развивается в 5–10% случаев.

Диагноз множественной миеломы предполагают при наличии характерных очагов просветления костной ткани при рентгенологическом исследовании, особенно если поражается позвоночник или свод черепа. Электрофорез сыворотки и мочи — важный диагностический метод. В 99% случаев при исследовании сыворотки и/или мочи обнаруживают моноклональный «пик» полного иммуноглобулина или его легкой цепи. В 1% случаев моноклональные иммуноглобулины выявляют лишь в опухолевых плазматических клетках. Такие опухоли иногда называют несекретирующими миеломами. Для подтверждения опухолевого роста плазматических клеток требуется изучение костного мозга.

Лимфоплазмоцитарная лимфома, как правило, развивается упожилых людей, с пиком заболеваемости между 60 и 70 годами. Большинство клинических симптомов этой болезни объясняют высоким уровнем IgM (макроглобулина). В связи с большим размером макроглобулины значительно увеличивают вязкость крови. Это приводит к развитию синдрома повышенной вязкости крови (макроглобулинемии Вальденстрема), который характеризуется следующими изменениями.

•Нарушения зрения связаны с формированием извитых перерастянутых вен сетчатки; возможны ретинальные кровоизлияния и экссудаты.

•В результате замедления тока крови и сладжфеномена развиваются неврологические симптомы —

головные боли, головокружение, шум в ушах, нарушения сознания (оглушенность или ступор).

•Повышенная кровоточивость обусловлена формированием комплексов из макроглобулинов и факторов свертывания крови, а также нарушениями функций тромбоцитов.

•Возможны проявления криоглобулинемии (в связи с осаждением макроглобулинов при низких температурах), такие как феномен Рейно и холодовая

крапивница.

Множественная миелома — прогрессирующее заболевание, медиана выживаемости составляет 4–5 лет. Медиана выживаемости при лимфоплазмоцитарной лимфоме незначительно превышает 4–5 лет. Несмотря на попытки применения «жестких» протоколов лечения этих заболеваний, в настоящее время их считают неизлечимыми.

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина — особая группа опухолей, практически всегда поражающих одиночный лимфатический узел или несколько их групп (характеризуются последовательным распространением на соседние лимфатические узлы). Выделение в отдельную группу связано с рядом причин. Во-первых, опухоль имеет патогномоничную морфологическую особенность — наличие неопластических гигантских клеток Рид—Штернберга (Рид—Березовского—Штернберга) в сочетании с реактивными воспалительными (неопухолевыми) клетками. Во-вторых, для лимфомы Ходжкина характерен своеобразный клинический синдром, включающий системные проявления, например лихорадку. В-третьих, особенности прогрессирования позволяют использовать тактику лечения, отличную от терапии большинства других лимфоидных опухолей. Несмотря на своеобразие лимфомы Ходжкина, с помощью молекулярных исследований доказали, что она принадлежит к В-клеточным опухолям.

Классификация. Выделяют пять вариантов лимфомы Ходжкина: (1) с нодулярным склерозом, (2) смешанноклеточную, (3) с преобладанием лимфоцитов, (4) богатую лимфоцитами и (5) лимфоцитистощенную (последние два подтипа обнаруживают редко, поэтому они отдельно в данной главе не описаны). Перед обсуждением особенностей остальных трех вариантов, приведем описание морфологии клеток Рид— Березовского—Штернберга (и их разновидностей), а также классификацию клинических стадий.

Морфология

Обязательноеусловие для постановкидиагнозалимфомы Ходжкина — наличие клеток Рид—Березовского— Штернберга, имеющих большие размеры (15–45 мкм в диаметре), крупное дольчатое ядро и хорошо различимые ядрышки, а также развитую (обычно слабо эозинофильную) цитоплазму (рис. 12.20). В типичных клетках содержится пара «зеркально отражающихся»

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 549

Таблица 12.9. Клиническая классификация (АннАрбор) лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом по стадиям*

IПоражение одной группы

сограниченным поражением близлежащих нелимфоидных органов или тканей (IIE)

IIIВовлечение лимфатических узлов

собеих сторон от диафрагмы (III),

свовлечением селезенки (IIIS), близлежащих нелимфоидных

органов/тканей (IIIE) или сочетание этих поражений (IIIES)

Примечания

*Все клинические стадии дополнительно подразделяют на бессимптомные (A) и симптоматические (B) со следующими системными проявлениями: тяжелой лихорадкой, ночной потливостью, необъяснимой потерей более 10% первоначальной массы тела.

Из «Carbone PT, et al.: Symposium (Ann Arbor): staging in Hodgkin disease. Cancer Res 31:1707, 1971».

ядер (или долей одного ядра), каждое из которых содержит большое (напоминающее включение) ацидофильное ядрышко, окруженное характерной зоной просветления (клетки в виде «совиного глаза»); ядро имеет четко очерченные границы. Вышеописанные «классические» клетки Рид—Березовского—Штернберга преобладают при смешанно-клеточном варианте, но их редко обнаруживают при нодулярном склерозе

илимфоме Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (в случае последних двух подтипов преимущественно визуализируют клетки Рид—Березовского— Штернберга с другой морфологией). Определение стадий лимфомы Ходжкина (табл. 12.9) имеет практическое значение, поскольку ответ на терапию, клиническое течение и прогноз зависят от распространенности опухоли.

Критериями для морфологической классификации лимфомы Ходжкина (с выделением формы с преобладанием лимфоцитов, нодулярно-склеротического

исмешанно-клеточноговарианта)служатгистологиче- ская картина, иммунофенотип, доля неопластических элементов (клеток Рид—Березовского—Штернберга), а также характер реактивных изменений.

Рис. 12.20. Лимфома Ходжкина. Двуядерная клетка Рид— Березовского—Штернберга с крупными (напоминающими включения) ядрышками и хорошо развитой цитоплазмой, окруженная лимфоцитами; в нижней части поля зрения виден эозинофил. [ПрепаратлюбезнопредоставлендокторомРобертомМакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Нодулярный склероз — наиболее распространенная форма лимфомы Ходжкина. Лица мужского и женского пола заболевают одинаково часто, как правило, опухоль вовлекает шейные, надключичные и медиастинальные лимфатические узлы. Большинство больных — подростки и взрослые молодого возраста, прогноз в целом благоприятен. Характерны следующие гистологические особенности.

•Наличие крупных лакунарных клеток (особого варианта клеток Рид—Березовского—Штерн- берга) с одним дольчатым ядром и множеством мелких ядрышек, хорошо развитой слабо окрашивающейся цитоплазмой (рис. 12.21).

Рис. 12.21. Лимфома Ходжкина (нодулярный склероз). Среди лимфоцитов в полости, образованной за счет ретракции цитоплазмы, располагается характерная «лакунарная клетка» с мультилобулярным ядром, содержащим множество мелких ядрышек. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-меди- цинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Образование пустот (лакун) вокруг клеток объясняется сжатием их цитоплазмы при формалиновой фиксации ткани.

•Разрастание пучков коллагеновых волокон, разделяющих лимфоидную ткань на ограниченные узелки (рис. 12.22).

•Фиброз может быть незначительным или выраженным, клеточный инфильтрат состоит из различного количества лимфоцитов, эозинофилов,

гистиоцитов и лакунарных клеток.

Классические клетки Рид—Березовского—Штерн- берга обнаруживают редко. Лакунарные и классические клетки Рид—Березовского—Штернберга имеют идентичный иммунофенотип: экспрессируют CD15

Рис. 12.22. Лимфома Ходжкина (нодулярный склероз). При малом увеличении обнаруживаются хорошо различимые эозинофильные пучки коллагеновых волокон, разделяющие группы опухолевых клеток с образованием узелков. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Рис. 12.23. Лимфома Ходжкина (смешанно-клеточный вариант). Среди полиморфного инфильтрата (образованного эозинофилами с ярко-красной цитоплазмой, лимфоцитами и гистиоцитами) обнаруживается диагностическая «классическая» двуядерная клетка Рид—Березовского—Штернберга. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Рис. 12.24. Лимфома Ходжкина (вариант с лимфоидным преобладанием). Визуализируются единичные крупные, слабо окрашенные клетки Рид—Березовского—Штернберга лимфогистиоцитарного типа («popcorn»-клетки), окруженные многочисленными зрелыми лимфоцитами. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военно-медицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

и CD30 и обычно не окрашиваются на специфические антигены B- и Т-лимфоцитов.

Смешанно-клеточная лимфома Ходжкина — наиболее распространенный вариант у лиц старше 50 лет (среди всех гистологических форм составляет приблизительно 25% случаев). Преимущественно заболевают мужчины. Гетерогенный инфильтрат содержит большое количество классических клеток Рид— Березовского—Штернберга, мелкие лимфоциты, эозинофилы, плазматические клетки и неопухолевые гистиоциты (рис. 12.23). По сравнению с другими основными вариантами, чаще происходит диссеминация и развиваются системные проявления.

Лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием составляет приблизительно 5% всех случаев и характеризуется наличием большого количества мелких покоящихся лимфоцитов в сочетании с неопухолевыми гистиоцитами (рис. 12.24), зачастую формирующих округлые скопления с нечеткими границами. Другие реактивные элементы (эозинофилы, нейтрофилы и плазматические клетки) — единичные или отсутствуют, классические клетки Рид—Березовского—Штернберга обнаружить чрезвычайно сложно. Среди реактивного инфильтрата располагаются клетки Рид—Березовского— Штернберга лимфогистиоцитарного типа, с характерными светлыми мультилобулярными ядрами (содержащими мелкодисперсный хроматин), части которых напоминают зерна воздушной кукурузы («popcorn»-клетки). Образование фолликулоподобных структур при лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием послужило причиной выдвижения гипотезы о происхождении этой опухоли из фолликулярных В-лимфоцитов еще до появления молекулярных методов диагностики. Детальное изучение фенотипа показало, что клетки Рид— Березовского—Штернберга лимфогистиоцитарно-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 551

го типа экспрессируют В-лимфоцитарные маркеры (например, CD20). Более того, в этих клетках удалось выявить перестройку и соматическую гипермутацию генов IgH, что служит существенным доводом в пользу их происхождения из фолликулярных В-лимфоцитов. При данной форме заболевания в большинстве случаев первоначально происходит изолированное поражение шейных или подмышечных лимфатических узлов, прогноз благоприятный. Лимфому Ходжкина отличает разнообразие вариантов гистологического строения, некоторые формы (с выраженным фиброзом, большим количеством эозинофилов, нейтрофилов и плазматических клеток) могут производить впечатление реактивного воспалительного процесса. Обязательным морфологическим критерием для постановки диагноза служит наличие классических клеток Рид— Березовского—Штернберга (или их вариантов) в сочетании с характерным реактивным компонентом. Иммунофенотипирование позволяет значительно облегчить дифференциальную диагностику лимфомы Ходжкина, реактивных гиперплазий и других лимфом.

При всех вариантах со временем в патологический процесс могут вовлекаться селезенка, печень, костный мозг и другие органы, при этом в них формируются узелки из клеток Рид—Березовского—Штерн- берга и реактивных элементов (гистологическая картина аналогична изменениям в лимфатических узлах). В запущенных случаях за счет опухолевого роста развивается гепатоспленомегалия.

Этиология и патогенез. Определение происхождения неопластических клеток Рид—Березовского—Штерн- берга при лимфоме Ходжкина представляет трудную задачу для современной морфологии (это отчасти объясняют их небольшим количеством и трудностью выделения из реактивного воспалительного инфильтрата). Относительно давно продемонстрировали, что клетки Рид—Березовского—Штернберга лимфогистиоцитарного типа (обнаруживаемые при лимфоме Ходжкина

снодулярным лимфоидным преобладанием) экспрессируют В-лимфоцитарные маркеры. Напротив, происхождение клеток Рид—Березовского—Штернберга при других вариантах лимфомы Ходжкина долгое время оставалось загадкой для патологов, так как эти клетки не экспрессируют ни один из известных цитоспецифичных лимфоидных маркеров. Благодаря исследованию случаев лимфомы Ходжкина с нодулярным склерозом и смешанно-клеточного варианта

свыделением (при помощи микродиссекции) отдельных клеток Рид—Березовского—Штернберга эту проблему, наконец, удалось решить. Путем секвенирования амплифицированных последовательностей ДНК из изолированных клеток продемонстрировали, что все клетки Рид—Березовского—Штернберга, полученные от одного пациента, несут одинаковые перестройки генов иммуноглобулинов (соматические гипермутации). Таким образом, в настоящее время общепризнан-

ным считают факт происхождения лимфомы Ходжкина из В-лимфоцитов герминативных центров.

Многие вопросы все еще не решены. В клетках Рид— Штернберга наблюдают анеуплоидию, но не обнаруживают хромосомных транслокаций, характерных для других В-клеточных лимфом, происходящих из герминативных центров. Кроме того, механизмы экспрессии ряда генов существенно отличаются от таковых в нормальных В-лимфоцитах. Причины трансформации этих клеток и изменений их внешнего вида, а также программ экспрессии генов остаются нераскрытыми. Несколько гипотез объясняет данные процессы участием вируса Эпштейна—Барр. Геном этого вируса в клетках Рид—Березовского— Штернберга обнаруживают, по меньшей мере, у 70% больных со смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина (несколько реже при нодулярном склерозе). Еще более важной находкой считают идентичное расположение последовательностей вируса в геноме всех клеток Рид—Березовского—Штернберга из одной опухоли, указывающее на предшествование инфицирования (и, соответственно, возможно, служащее причиной) трансформации. Таким образом, как и в случае лимфомы Беркитта (а также В-клеточных лимфом, возникающих на фоне иммунодефицита), инфицирование вирусом Эпштейна—Барр, вероятно, представляет один из этапов развития лимфомы Ходжкина, особенно смешанно-клеточного варианта.

Если допустить, что вирус Эпштейна—Барр играет роль этиологического фактора, существуют ли общие для позитивных и негативных по вирусу опухолей онкогенные сигналы? Существуют данные о повышении уровня активированного фактора транскрипции NF-κB (в норме способствующего пролиферации и предотвращающего апоптоз В-лимфоцитов) в клетках Рид—Штернберга при классических формах лимфомы Ходжкина, вне зависимости от их инфицирования. В позитивных по вирусу клетках Рид— Штернберга обнаруживают ряд вирусных белков, активирующих NF-κB. Во многих негативных клетках Рид—Березовского— Штернберга выявлены соматические мутации IκB (важного ингибитора NF-κB), приводящие к нарушению

функции этого регуляторного белка. Таким образом, патологическая активация NF-κB может служить центральным звеном механизмов трансформации, роста и выживания клеток Рид—Штернберга.

Образование характерного воспалительного инфильтрата из неопухолевых клеток, очевидно, связано с выделением клетками Рид—Березовского—Штернберга различных цитокинов, в том числе ИЛ-5 (ответственного за миграцию и активацию эозинофилов), трансформирующего фактора роста β (способствующего фиброзу) и ИЛ-13 (вероятно, стимулирующего клетки Рид—Штернберга посредством аутокринного механизма). В свою очередь, воспалительные элементы не только сопутствуют опухоли, но и секретируют факторы (например, лиганд CD30), позволяющие поддерживать рост и выживание клеток Рид—Березовского—Штернберга, а также способствуют нарастанию реактивных изменений.

Клинические проявления. В отличие от неходжкинских лимфом, первым симптомом лимфомы Ходжкина обычно служит увеличение лимфатических узлов, не сопровождающееся болевым синдромом. Хотя окончательный диагноз можно установить только с помощью гистологического исследования биоптатов лимфатических узлов, о наличии лимфомы Ходжкина также свидетельствуют некоторые клинические показатели (табл. 12.10). На ранних клинических стадиях (I или II) заболевание чаще диагностируют у пациентов молодого возраста, при этом системные проявления обычно отсутствуют, а опухоль имеет благоприятный вариант гистологического строения. Поздним стадиям (III и IV) с диссеминацией, как правило, соответствуют менее благоприятные варианты новообразования; кроме того, они сопровождаются системными проявлениями, такими как лихорадка, необъяснимая потеря массы тела, кожный зуд и анемия. Прогноз для этого заболевания (в том числе и при диссеминации) после проведения агрессивной лучевой и химиотерапии в целом благоприятен. На современном уровне развития методов лечения наиболее значимый прогностический показатель — клиническая стадия. 5-летняя выживаемость больных с лимфомой Ходжкина на стадии IA или IIA приближается к 100%; даже при запущенном

заболевании (стадии IVA или IVB) она составляет порядка 50%. Необходимо отметить, что эффективные методы принесли и новые проблемы. По прошествии времени среди выживших больных, получавших курсы лучевой терапии, отмечают значительное повышение риска развития некоторых злокачественных опухолей, например рака легкого, молочной железы и меланомы. В настоящее время совместные усилия клиницистов и фармакологов направлены на разработку менее «генотоксичных» (и безопасных в плане развития осложнений), но в то же время эффективных протоколов терапии.

Смешанные лимфоидные опухоли

Из множества включенных в классификацию ВОЗ нозологических единиц лимфоидных опухолей в настоящей главе будут рассмотрены наиболее клинически значимые.

Экстранодозная лимфома маргинальной зоны

Это особая группа лимфом низкой степени злокачественности развивается из зрелых В-клеток. В патологический процесс вовлекается обычно лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MALT) и расположенная в слюнных железах, тонком и толстом кишечнике, легких; реже поражаются другие ткани (например, в глазнице и молочной железе). Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны чаще развиваются на фоне аутоиммунных заболеваний (например, синдрома Шегрена и тиреоидита Хасимото) или хронических инфекций (вызванных такими микроорганизмами, как Helicobacter pylori и Campylobacter jejuni), что позволяет предположить значительную роль длительной антигенной стимуляции в патогенезе. Эрадикация возбудителя при помощи антибиотикотерапии в случае H. pylori-ассоциированной MALTлимфомы желудка часто приводит к регрессии опухоли. Неопластическая пролиферация, вероятно, связана с выработкой специфическими Т-лимфоцитами ряда цитокинов (поддерживающих рост и выживание) против H. pylori (см. главу 6). MALT-лимфомы других локализаций нередко удается излечить при помощи хирургической резекции или облучения. У больных выявляют два цитогенетических нарушения (транслокации): t (1; 14) с вовлечением генов BCL10 и IgH и t (11; 18), затрагивающую гены MALT1 и IAP2.

Волосатоклеточный лейкоз

Эту редкую медленно прогрессирующую В-лимфо- цитарную опухоль отличает наличие неопластических клеток с характерными тонкими (напоминающими волоски) выростами цитоплазмы. Опухолевые элементы экспрессируют пан-В-маркеры (в том числе CD19

иCD20), поверхностный иммуноглобулин, а также CD11c и CD103. Последние два антигена не характерны для большинства других В-клеточных опухолей (этот факт используют в дифференциальной диагностике).

Заболевание главным образом диагностируют у мужчин пожилого возраста; его проявления в значительной степени зависят от степени инфильтрации костного мозга

иселезенки. Спленомегалия (зачастую выраженная) — типичное и иногда единственное патологическое изменение, обнаруживаемое при обследовании. Более

чем в половине случаев вследствие поражения костного мозга и усиления разрушения клеток в увеличенной селезенке развивается панцитопения. Гепатомегалию (как правило, слабо выраженную) отмечают реже, лимфаденопатия для этой опухоли не характерна. Хотя лейкоцитоз развивается лишь у 15–20% пациентов, в большинстве случаев в периферической крови удается идентифицировать «волосатые» клетки. Болезнь протекает медленно, но без лечения прогрессирует; основные осложнения связаны с панцитопенией и инфекциями. В отличие от большинства других лимфоидных новообразований низкой степени злокачественности, эта опухоль высокочувствительна к химиопрепаратам, особенно аналогам пуринов. Как правило, можно достичь продолжительной стойкой ремиссии, прогноз в целом благоприятен.

Грибовидный микоз и синдром Сезари

Это Т-клеточные лимфомы кожи, неопластическими клетками являются CD4+ Т-лимфоциты.

Грибовидный микоз обычно начинается с неспецифической кожной сыпи (эритродермическая стадия), по мере прогрессирования заболевание минует стадию бляшек

ипереходит в фазу опухолевого роста. При гистологическом исследовании наблюдают инфильтрацию эпидермиса и верхних слоев дермы опухолевыми Т-клетками, ядра которых зачастую имеют характерное строения с множеством вдавлений кариолеммы («мозговидные» ядра). По мере прогрессирования развивается диссеминация с вовлечением лимфатических узлов и внутренних органов.

Синдром Сезари — клинический вариант опухоли — характеризуется генерализованной эксфолиативной эритродермией и наличием неопластических элементов (клеток Сезари) в периферической крови. Циркулирующие опухолевые клетки также обнаруживают, по крайней мере, в 25% случаев грибовидного микоза на поздних стадиях (бляшек и опухолевого роста). Если лечение грибовидного микоза начато на эритродермической стадии, больные часто остаются в живых в течение многих лет. Выживаемость при выявлении заболевания на стадиях опухолевого роста, в случае висцеральных поражений и синдрома Сезари составляет обычно от 1 до 3 лет.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых

Эту опухоль вызывает вирус Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа (HTLV-1, ретровирус). Заболевание эндемично для южных островов Японии, стран Карибского бассейна и Западной Африки; в других регионах (в том числе на юго-востоке США) регистрируют спорадические случаи. Патогенез этой опухоли обсуждается в главе 6. Помимо индукции злокачественных лимфоидных опухолей, инфицирование HTLV-1 может приводить к развитию поперечного миелита — прогрессирующего демиелинизирующего заболевания, поражающего спинной мозг.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых характеризуется поражением кожи, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, гиперкальциемией

ивариабельным содержанием неопластических CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови. Опухолевые

554 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

клетки экспрессируют большое количество молекул CD25 (представляющих собой α-цепи рецептора ИЛ-2). Как правило, заболевание имеет крайне агрессивное течение (медиана выживаемости составляет приблизительно 8 месяцев), в 15–20% случаев протекает хронически (клиническая картина при этом неотличима от кожной Т-клеточной лимфомы).

Периферические Т-клеточные лимфомы

Эта гетерогенная группа опухолей составляет приблизительно 15% всех неходжкинских лимфом, диагностируемых у взрослых. Хотя среди периферических Т-клеточных лимфом можно выделить несколько редких разновидностей, имеющих отличительные особенности, большинство этих опухолей не поддается классификации. Периферические Т-клеточные лимфомы довольно агрессивны, рано диссеминируют и плохо поддаются лечению.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лимфоидные опухоли

•Классификация основана на происхождении и степени дифференцировки неопластических клеток. Наиболее распространенные типы опухолей у детей включают острые лимфобластные лейкозы и лимфомы из B- и Т-клеточных предшественников.

•Лимфоидные опухоли — крайне агрессивные; первые клинические симптомы могут быть связаны с недостаточностью костного мозга или быстро растущими объемными образованиями. В основе развития этих опухолей лежат генетические нарушения, приводящие к блокированию дифференцировки. При этом накапливаются незрелые бласты, не способные обеспечивать иммунную защиту.

•У взрослых чаще развиваются неходжкинские лимфомы, происходящие из В-лимфоцитов герминативных центров. Эти опухоли могут быть индолентными (например, фолликулярная лимфома) или агрессивными (например, диффузная лимфома из крупных В-клеток). Иногда опухоли нарушают работу иммунной системы за счет влияния на функцию неопухолевых B- и Т-клеток (например, при хроническом лимфоцитарном лейкозе и множественной миеломе). Нередко обнаруживают хромосомные транслокации или точечные мутации с вовлечением генов (таких как BCL2 и BCL6), отвечающих за дифференцировку и выживание нормальных зрелых В-лимфоцитов.

•Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников B- и Т-клеток. Это агрессивные опухоли, происходящие из пре-B- или пре-Т- лимфоцитов, диагностируемые во всех возрастных группах (преимущественно заболевают дети и молодые взрослые). В большинстве случаев первые проявления связаны с панцитопенией, обусловленной замещением костного мозга бластными клетками.

•Мелкоклеточная лимфома/хронический лимфоцитарный лейкоз. Эта опухоль образуется из зрелых В-клеток, в большинстве случаев поражает костный мозг и лимфатические узлы. Прогрессирует медленно, обычно ее развитие сопровождается повышенной восприимчивостью к инфекциям и аутоиммунными реакциями.

•Фолликулярная лимфома. Опухолевые клетки растут подобно нормальным В-лимфоцитам герминативных центров; более чем в 80% случаев выявляют транслокацию t (14; 18), приводящую к сверхэкспрессии подавляющего апоптоз белка BCL2.

•Лимфома мантийной зоны. Опухоль (состоит из зрелых В-лимфоцитов) обычно диагностируют на поздних клинических стадиях, когда происходит вовлечение лимфатических узлов, костного мозга и экстранодальных структур (например, кишечника). Наибольшее значение в патогенезе имеет транслокация t (11; 14), приводящая к сверхэкспрессии циклина D1 (регулирующего клеточный цикл).

•Крупноклеточная диффузная лимфома из В-клеток. Это гетерогенная группа опухолей (представляют наиболее распространенный вид лимфом) из зрелых В-лимфоцитов, имеющих сходную гистологическую картину (преобладание крупных клеток) и протекающих агрессивно. Развитие опухоли связано с перестройками или мутациями гена BCL6; в 30–35% случаев опухоли возникают в результате прогрессирования фолликулярных лимфом и несут транслокацию t (14; 18).

•Лимфома Беркитта. Крайне агрессивная опухоль из зрелых В-лимфоцитов, обычно возникающая за пределами лимфатических узлов. Во всех случаях обнаруживают транслокации, затрагивающие протоонкоген c-MYC. Зачастую новообразование развивается на фоне латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна— Барр.

•Множественная миелома. Опухоль из плазматических клеток, основные клинические проявления в большинстве случаев включа-

ют образование множественных литических очагов в костях, патологические переломы и гиперкальциемию. Неопластические плазматические клетки вырабатывают нефротоксичные цепи иммуноглобулинов, а также способны подавлять нормальный гуморальный иммунитет.

•Лимфома Ходжкина. Особая лимфоидная опухоль, представленная неопластическими клетками Рид—Штернберга/Рид—Березовского— Штернберга (происходящими из В-лимфоцитов, доля которых составляет обычно незначительную часть популяции) и преобладающим реактивным компонентом (лимфоцитами, макрофагами и стромальными клетками).

См. также табл. 2.8, где представлены особенности других опухолей.

Миелоидные опухоли

Миелоидные опухоли происходят из гемопоэтических стволовых клеток и обычно представляют моноклональный пролиферат, замещающий нормальный костный мозг. Выделяют три основных группы миелоидных опухолей — острые миелобластные лейкозы (ОМЛ), хронические миелопролиферативные заболевания и миелодиспластические синдромы. При ОМЛ опухолевые элементы образуются вследствие блокирования дифференцировки миелоидных клеток. Бласты

(иногда несущие признаки гранулоцитарной, эритроцитарной, моноцитарной или мегакариоцитарной дифференцировки) накапливаются в костном мозге, замещая нормальные элементы, а также часто циркулируют в периферической крови. Хронические миелопролиферативные нарушения характеризуются сохранением у опухолевого клона способности к дальнейшей дифференцировке. При этих заболеваниях происходит общее или непропорциональное увеличение содержания в периферической крови зрелых элементов (эритроцитов, тромбоцитов и/или гранулоцитов). Особенность миелодиспластических синдромов — неэффективный гемопоэз (новообразованные клетки завершают свою дифференцировку), сопровождающийся появлением диспластичных миелоидных клеток-предшественников и цитопениями.

Различия между этими категориями миелоидных опухолей иногда стираются, что можно объяснить их происхождением из стволовых гемопоэтических клеток. Признаки миелодиспластических и миелопролиферативных нарушений иногда можно обнаружить у одного пациента, нередко эти заболевания прогрессируют с появлением клинической картины ОМЛ.

Острый миелобластный лейкоз

ОМЛ чаще возникает в пожилом возрасте (медиана составляет 50 лет). Заболевание крайне гетерогенно. Клинические признаки и симптомы, напоминающие проявления ОЛЛ, обычно обусловлены недостаточностью костного мозга в связи с его замещением опухолевыми бластами. Больные, как правило, обращаются за медицинской помощью в течение нескольких недель после появления симптомов (включающих утомляемость, бледность кожных покровов и слизистых оболочек, кровотечения и инфекции). По сравнению с ОЛЛ, спленомегалия и лимфаденопатия обычно выражены

вменьшей степени. В редких случаях ОМЛ проявляется

ввиде отграниченного образования вне костного мозга (так называемая гранулоцитарная саркома или хлорома). Классификация, а также детализированный диагноз ОМЛ основан на морфологии, гистохимических свойствах, иммунофенотипе и кариотипе опухолевых клеток. С наибольшей достоверностью о прогнозе можно судить по результатам кариотипирования.

Патофизиология. Большинство ОМЛ развивается в результате нарушения нормальной дифференцировки миелоидных предшественников (с накоплением клеток

на ранних стадиях развития) в связи с приобретенными мутациями генов факторов транскрипции. Наибольший интерес представляет транслокация t (15; 17) при остром промиелоцитарном лейкозе, которая сопровождается слиянием генов рецептора α-ретиноевой кислоты RARA (расположен на хромосоме 17) и PML (локализован на хромосоме 15). Синтезируемый с нового аномального гена химерный белок PML/RARA блокирует дифференцировку миелоидных клеток (вероятно, конкурируя

снормальными рецепторами RARA) на стадии промиелоцитов. Примечательно, что ретиноевая кислота♠ (аналог витамина А, см. главу 8) в терапевтической дозировке позволяет преодолеть этот блок, обеспечивая неопластическим промиелоцитам возможность завершения дифференцировки до нейтрофилов (и последующей гибели). Поскольку средняя продолжительность жизни нейтрофилов в среднем составляет 6 ч, у большей части больных быстро наступает полная элиминация опухолевых клеток и ремиссия. Этот эффект высоко-

специфичен: в отсутствие транслокаций, затрагивающих RARA, назначение ретиноевой кислоты♠ не дает

желаемого результата. При монотерапии ретиноевой кислотой♠ заболевание рецидивирует, вероятно, в связи

сразвитием устойчивости предшественников опухолевых клеток к данному препарату (при комбинировании

схимиопрепаратами прогноз благоприятен). Это важный пример эффективной терапии, нацеленной на специфический молекулярный дефект опухолевых клеток.

Исследования на трансгенных мышах позволили предположить, что одних лишь мутаций факторов транскрипции (обнаруженных при ОМЛ) недостаточно для развития заболевания. В настоящее время идентифицировано множество мутаций, не оказывающих влияния на дифференцировку, однако способствующих усилению пролиферации и выживанию. Одну из таких мутаций (с извращением функции), затрагивающую ген FLT3 (поверхностного рецептора с тирозинкиназной активностью), выявляют при многих вариантах ОМЛ, включая острый промиелоцитарный лейкоз.

Морфология

По определению, при ОМЛ доля миелобластов или промиелоцитов составляет не менее 20% всех клеток костного мозга. Миелобласты (предшественники гранулоцитов) содержат мелкодисперсный ядерный хроматин, от трех до пяти ядрышек и тонкие азурофильные гранулы в цитоплазме (рис. 12.14 Б). В цитоплазме миелобластов и более дифференцированных клеток обнаруживают характерные удлиненные эозинофильные включения (палочки Ауэра). Наиболее часто их выявляют в промиелоцитах при остром промиелоцитарном лейкозе (рис. 12.25). Палочки Ауэра содержатся только в опухолевых миелобластах, что используют в дифференциальной диагностике. Другие варианты ОМЛ отличает преобладание монобластов, эритробластов или мегакариобластов.

556 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Рис. 12.25. Острый промиелоцитарный лейкоз (вариант M3). В мазке аспирата костного мозга определяются неопластические промиелоциты с многочисленными аномально увеличенными азурофильными гранулами. Также имеются несколько элементов с двулопастными ядрами и (в центре поля зрения) клетка, содержащая большое количество палочек Ауэра. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военномедицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас.]

Классификация. Острые миелобластные лейкозы различают по генетическим нарушениям, преобладающему направлению дифференцировки и степени зрелости клеток. Последние две характеристики лежат в основе ранее широко используемой Пересмотренной франко-америко-британской (FAB) классификации

(табл. 12.11 A). Анализ накопленных наблюдений показал, что классификация FAB имеет ограниченную прогностическую ценность, исход в большей степени зависит от наличия некоторых стереотипных хромосомных аномалий и анамнеза (прием химиопрепаратов или предшествующий миелодиспластический синдром). С учетом вышеизложенного, эксперты ВОЗ предложили новую классификацию; «старые» категории FAB используют для случаев, когда прогностически значимые показатели не удается установить (см. табл. 12.11 Б).

Гистохимия. Предшественники гранулоцитов обычно содержат фермент миелопероксидазу (выявляют с помощью инкубации опухолевых клеток с хромогенными субстратами). Палочки Ауэра ярко окрашиваются на пероксидазу, что позволяет обнаружить даже незначительное их количество. Признак моноцитарной дифференцировки — наличие неспецифических лизосомальных эстераз.

Иммунофенотипирование. Острые миелобластные лейкозы существенно различаются по составу экспрессируемых опухолевыми клетками маркеров; в большинстве случаев обнаруживают сочетание антигенов миелоидной дифференцировки, таких как CD13, CD14, CD15, CD64 или CD117 (cKIT). Молекулы CD33 содержатся на плюрипотентных стволовых клетках, но исчезают на стадии коммитированных миелоидных клетокпредшественников. Определение этих маркеров позволяет различать ОМЛ и ОЛЛ (рис. 12.14), а также

выделять ОМЛ из примитивных клеток (например, вариант M0). Для диагностики острого мегакариобластного лейкоза (вариант М7) применяют моноклональные антитела к антигенам тромбоцитов.

Прогноз. ОМЛ — тяжелое заболевание. При назначении традиционных схем химиотерапии вероятность длительной ремиссии в случае опухолей с «благоприятными» аномалиями кариотипа (t (8; 21), inv (16)) составляет 50%, в среднем — лишь 15–30%. Все чаще при ОМЛ применяют агрессивные методы лечения, например трансплантацию аллогенного костного мозга (от неродственного донора).

Миелодиспластические синдромы

Эти заболевания характеризуются полным или частичным замещением костного мозга клоном потомков полипотентной стволовой клетки (сохраняющих способность к дифференцировке до эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов), неупорядоченностью и неэффективностью гемопоэза. Таким образом, несмотря на увеличение или неизменное содержание клеток в костном мозге, в периферической крови развивается цитопения (по одному или нескольким типам клеток). Аномальный клон стволовой клетки в костном мозге генетически нестабилен, что приводит к появлению дополнительных мутаций и трансформации в ОМЛ. Большинство случаев развивается идиопатически, иногда после химиотерапии с применением алкилирующих средств или воздействия ионизирующей радиации.

По данным цитогенетических исследований, у 70% больных в костном мозге возникает клон клеток с одинаковой хромосомной аномалией. К наиболее распространенным аберрациям кариотипа относят приобретенную моносомию по хромосоме 5 или хромосоме 7, а также делеции их длинного плеча (5q или 7q). При микроскопическом исследовании наблюдают замещение костного мозга патологическими незрелыми клетками, например, мегалобластоидными предшественниками эритроцитов (напоминают элементы при мегалобластных анемиях), эритроидными клетками (содержат отложения железа в митохондриях — кольцевидные сидеробласты), предшественниками гранулоцитов (с патологическими гранулами или признаками нарушения созревания ядер) и мелкими мегакариоцитами (с одним небольшим ядром).

В большинстве случаев заболевание развивается в возрасте от 50 до 70 лет; у 10–40% больных переходит в ОМЛ. Проявляется частыми затяжными инфекциями, анемией и повышенной кровоточивостью (вследствие нарушения гемопоэза). Обычно плохо отвечает на химиотерапию, что свидетельствует о поражении стволовой клетки как основной причине миелодиспластического синдрома. Необходимо отметить, что иногда заболевание развивается на фоне апластической анемии; в редких случаях при миелодиспластическом синдроме эффективны препараты, подавляющие Т-лимфоциты. Вероятно, подавление нормальных гемопоэтических клеток Т-лимфоцитами способствует выживанию аномального клона. Как обсуждалось

M5 Острый 10 моноцитарный лейкоз

M6 Острый эритролейкоз/ 5 эритромиелоз, болезнь Ди Гульельмо

Опухолевые клетки представлены монобластами и незрелыми моноцитами (негативными на миелопероксидазу и позитивными

на неспецифическую эстеразу); палочки Ауэра обычно отсутствуют. Болезнь чаще развивается

встарших возрастных группах; для этого варианта более характерна гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и опухолевые инфильтраты

вразличных тканях; выделяют два подтипа — M5a (в периферической крови присутствуют лишь незрелые клетки) и M5b (преобладают моноциты с признаками зрелости)

Обычно происходит разрастание клона диспластичных эритроидных предшественников; более 20% остальных клеток костного мозга составляют миелобласты, иногда содержащие палочки Ауэра; обычно диагностируют в пожилом возрасте или после воздействия мутагенов (например, химиотерапии)