Часть 2

Примечание

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз.

ранее, подобный механизм может лежать в основе пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Прогноз сомнительный (ухудшается при высоком содержании бластов в костном мозге на момент постановки диагноза, а также при цитогенетических нарушениях); медиана продолжительности жизни составляет от 9 до 29 месяцев.

Хронические миелопролиферативные заболевания

Эта патология характеризуется усиленной пролиферацией неопластических миелоидных клетокпредшественников, сохраняющих способность к дифференцировке (в результате в периферической крови увеличивается содержание одного или нескольких видов форменных элементов). Неопластические клетки-предшественники обычно заселяют вторичные органы гемопоэза (селезенку, печень и лимфатические узлы), что сопровождается гепатоспленомегалией и умеренной лимфаденопатией. Общее нарушение при этих заболеваниях — мутации гена тирозинкиназы, приводящие к возникновению устойчивых интенсивных сигналов, способствующих пролиферации и выживанию миелоидных клеток. Помимо объяснения избыточного образования миелоидных клеток, этот факт имеет практическое значение, так как в настоящее время разработаны лекарственные средства, подавляющие тирозинкиназу.

Существует четыре основные клинические группы хронических миелопролиферативных заболеваний: хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия, первичный миелофиброз и эссенциальная тромбоцитемия. ХМЛ от остальных заболеваний отличает наличие химерного гена BCR — ABL. Другие миелопролиферативные нарушения характеризуются

сходными генетическими нарушениями и клиническими проявлениями. Частота выявления мутаций JAK2-киназы составляет более 90% в случае истинной полицитемии, 50% — при первичном миелофиброзе, 30% — при эссенциальной тромбоцитемии. Редкие формы миелопролиферативных заболеваний обусловлены мутациями генов других тирозинкиназ, например, в α- и β-рецепторах тромбоцитарного фактора роста. Таким образом, подавляющее большинство (если не все) миелопролиферативных нарушений связано с аномальным повышением активности одной из тирозинкиназ (имитирующих действие факторов роста). В настоящей главе рассмотрены ХМЛ, истинная полицитемия и первичный миелофиброз, так как эссенциальная тромбоцитемия и другие миелопролиферативные нарушения регистрируют крайне редко.

Хронический миелоидный лейкоз

Преимущественно заболевают взрослые в возрасте от 25 до 60 лет (пик заболеваемости приходится на четвертое и пятое десятилетия жизни); распространенность этой опухоли составляет 15–20% всех лейкозов.

Патофизиология. При ХМЛ всегда обнаруживают химерный ген BCR — ABL. Приблизительно у 95% больных ген образуется в результате транслокации гена ABL с хромосомы 9 на смежный с геном BCR участок хромосомы 22 — t (9; 22). Аномальную хромосому 22 часто называют филадельфийской или Ph (по названию города в США, где ее впервые описали). В остальных 5% случаев слияние генов BCR и ABL происходит

врезультате более сложных и малоизученных перестроек, затрагивающих более двух хромосом. У пациентов с ХМЛ химерный ген BCR — ABL обнаруживают

впредшественниках гранулоцитов, эритроцитов, мега-

кариоцитов, В-лимфоцитов (а иногда и Т-лимфоцитов). Эти данные подтверждают происхождение опухолевых элементов из плюрипотентной стволовой клетки. Белковый продукт гена BCR — ABL состоит из фрагментов BCR и домена тирозинкиназы ABL, ответственного за неконтролируемый рост аномальных клеток (см. главу 6). Хотя наличие Ph-хромосомы высокоспецифично для ХМЛ, ее также выявляют при других лейкозах у взрослых (в 25% случаев ОЛЛ и иногда при ОМЛ).

В норме выживание и пролиферация миелоидных клеток-предшественников поддерживается за счет сигналов от рецепторов факторов роста (необходимо связывание с лигандами), при ХМЛ эти процессы практически автономны. Потеря зависимости от регуляторных влияний связана с тирозинкиназной активностью химерного белка BCR — ABL, устойчивые сигналы от которого имитируют активацию рецепторов фактора роста. Хотя BCR — ABL обнаруживают во многих типах клеток, по неясным причинам изменения в наибольшей степени затрагивают предшественников гранулоцитов. Значительное повышение содержания гранулоцитов в костном мозге и периферической крови при ХМЛ отражает сохранение способности к дифференцировке у пролиферирующих неопластических клетокпредшественников.

Морфология

Изменения периферической крови весьма характерны: число лейкоцитов увеличивается (часто превышает 100 000 клеток в 1 мкл), преобладают нейтрофилы, метамиелоциты и миелоциты (рис. 12.26), однако также повышается абсолютное количество базофилов и эозинофилов. Иногда обнаруживают циркулирующие миелобласты (обычно менее 5% клеток в мазке), нередко отмечают тромбоцитоз. В костном мозге наблюдают гиперплазию (за счет пролиферации предшественников гранулоцитов и мегакариоцитов), слабо выраженное увеличение содержания миелобластов, а зачастую большое количество макрофагов. Селезенка значительно увеличивается; в связи с выраженным экстрамедуллярным гемопоэзом ее красная пульпа микроскопически напоминает костный мозг. Пролиферация клеток нередко приводит к местным нарушениям кровотока и осложняется инфарктами селезенки.

Клинические проявления. ХМЛ обычно развивается медленно, ранние симптомы, как правило, неспецифичны (например, слабость и утомляемость, снижение массы тела). Иногда в начале заболевания пациенты отмечают ощущение тяжести в левом подреберье, что обусловлено характерной резко выраженной спленомегалией. Необходимо дифференцировать ХМЛ с лейкемоидными реакциями (характеризуются резким нарастанием количества гранулоцитов на фоне инфекций, стресса, иммунопатологических процессов и некоторых опухолей). Наиболее достоверным признаком, свидетельствующим о ХМЛ, считают наличие

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 559

Рис. 12.26. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). Мазок периферической крови богат зрелыми нейтрофилами, в поле зрения видны отдельные метамиелоциты и один миелоцит. [Препарат любезно предоставлен доктором Робертом МакКенна, кафедра патологии, Юго-западная военномедицинская школа Университета штата Техас, г. Даллас]

филадельфийской хромосомы, которую не обнаруживают при лейкемоидных реакциях, а также других хронических миелопролиферативных заболеваниях. Дополнительный метод — измерение активности щелочной фосфатазы в лейкоцитах; ее практически не выявляют в гранулоцитах при ХМЛ. Активность этого фермента повышается при лейкемоидных реакциях и других миелопролиферативных нарушениях (таких как истинная полицитемия).

ХМЛ прогрессирует медленно; даже в отсутствие лечения медиана продолжительности жизни составляет 3 года. Приблизительно в 50% случаев через некоторое время (значительно варьирует) ХМЛ переходит в фазу акселерации, характеризующуюся снижением чувствительности к терапии, развитием тромбоцитопении и усугублением анемии, а также появлением новых цитогенетических аномалий. В фазе исхода картина заболевания начинает напоминать острый лейкоз (называют бластным кризом). У остальных 50% больных бластный криз наступает резко, без промежуточной фазы акселерации. Примечательно, что у 30% пациентов при бластном кризе обнаруживают неопластические пре-В-лимфоциты, что также свидетельствует о происхождении ХМЛ из плюрипотентной стволовой клетки. В 70% случаев бластный криз напоминает ОМЛ. Подобно другим миелопролиферативным нарушениям (особенно миелоидной метаплазии с миелофиброзом), ХМЛ иногда заканчивается распространенным фиброзом костного мозга.

Подходы к лечению ХМЛ постоянно изменяются. Ранее, как правило, проводили паллиативную («щадящую») химиотерапию, не предупреждавшую развитие бластного криза. Хотя в настоящее время пересадка костного мозга остается наиболее радикальным методом (и приводит к стойкой ремиссии в 70% случаев), при неполной тканевой совместимости или пожилом возрасте высок риск летального исхода. Назначение препарата иматиниб (гливек♠), подавляющего BCR —

560 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

ABL-тирозинкиназу, во время стабильной фазы ХМЛ обычно приводит к продолжительной ремиссии. При этом, по сравнению с «классическими» противоопухолевыми средствами, токсические эффекты выражены в значительно меньшей степени. Рецидив ХМЛ у больных, принимающих иматиниб, обычно связан с появлением в активной зоне BCR — ABL новых мутаций, предотвращающих связывание молекул лекарственного средства с тирозинкиназой (что в очередной раз подчеркивает целенаправленность действия этого препарата). Гливек считают препаратом выбора при невозможности трансплантации костного мозга, в настоящее время исследуют возможность достижения полного выздоровления при помощи этого препарата.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза— Ослера)

Истинная полицитемия характеризуется избыточной неопластической пролиферацией и созреванием эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных элементов с развитием панмиелоза. Хотя содержание тромбоцитов и гранулоцитов увеличивается, основные клинические признаки и симптомы обусловлены

абсолютным повышением числа эритроцитов. Это заболевание необходимо отличать от относительной полицитемии, связанной со сгущением крови. В отличие от реактивных форм абсолютной полицитемии, истинная полицитемия развивается на фоне низкого уровня эритропоэтина в сыворотке (что отражает повышение чувствительности опухолевых клеток к этому гормону и факторам роста). По данным последних исследований, в большинстве случаев истинной полицитемии неопластические клетки несут специфическую мутацию гена JAK2, кодирующего тирозинкиназу сигнального пути от рецепторов эритропоэтина и других факторов роста. Мутация представляет собой замену валина на фенилаланин в положении 617 и приводит к повышению чувствительности клеток (экспрессирующих соответствующие рецепторы) к эритропоэтину.

Морфология

Основные морфологические изменения у больных с истинной полицитемией обусловлены увеличением объема циркулирующей крови и повышением ее вязкости. Характерно выраженное застойное полнокровие (плетора) всех тканей и органов. Отмечают увеличение печени (часто содержащей очаги экстрамедуллярного кроветворения) и приблизительно в 75% случаев селезенки (до 250–300 г). Повышение вязкости крови и стаз способствуют тромбозу с развитием инфарктов, главным образом, миокарда, селезенки и почек. Приблизительно у трети больных развиваются кровотечения (вероятно, в результате перерастяжения кровеносных сосудов и нарушения функции тромбоцитов), обычно затрагивающие желудочно-кишечный тракт, ротоглотку или головной мозг. Кровотечения обычно возникают после незначительной травмы, хирургической манипуля-

ции или (реже) спонтанно. Функция тромбоцитов, образованных из неопластических предшественников, часто нарушена (проявляется усилением тромбообразования либо, напротив, повышенной кровоточивостью). Как и при ХМЛ, в периферической крови часто увеличивается содержание базофилов.

В костном мозге наблюдают гиперплазию эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения. Миелофиброз (различной степени выраженности) обнаруживают у 10% пациентов на момент постановки диагноза, нередко развивается в исходе заболевания (характеризуется замещением костного мозга фибробластами и коллагеном).

Клинические проявления. Истинная полицитемия обычно поражает лиц среднего возраста, прогрессирует медленно. Характерен плеторический синдром — гиперемия кожных покровов и слизистых оболочек, иногда с цианозом. Чрезмерная выработка гистамина опухолевыми базофилами может сопровождаться кожным зудом (нередко интенсивным) или образованием язвы желудка. Другие симптомы связаны с усиленным тромбообразованием и кровоточивостью, а также с артериальной гипертензией. Часто больные предъявляют жалобы на головную боль, головокружение, боли в животе, гематемезис (рвота кровью или с примесью крови) и мелену (кровь в стуле). Из-за высокой скорости обновления клеток крови у 5–10% больных развивается подагра,

востальных случаях часто выявляют бессимптомную гиперурикемию.

Диагноз, как правило, ставят в лаборатории. Количество эритроцитов обычно составляет 6–10×106 клеток в 1 мкл, гематокрит часто достигает 60%. Также отмечают признаки гиперплазии других клеток миелоидного ряда: содержание гранулоцитов может превышать 50 000 клеток в 1 мм3, тромбоцитов — 400 000 клеток в 1 мм3, часто повышено количество базофилов. В крови нередко обнаруживают гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов; функция тромбоцитов также нарушена. Приблизительно в 30% случаев заболевание осложняется тромбозом сосудов головного мозга или сердца. Редкое тяжелое осложнение — тромбоз печеночных вен, приводящий к развитию синдрома Бадда—Киари (см. главу 16). Угрожающие жизни кровотечения развиваются у 5–10% больных, менее опасные (носовые, десневые) возникают значительно чаще. В отсутствие лечения смерть от сосудистых осложнений наступает

втечение нескольких месяцев с момента постановки диагноза; при коррекции содержания эритроцитов с помощью кровопусканий, средняя продолжительность жизни составляет около 10 лет.

При длительном течении истинной полицитемии (через 10 лет с момента первичной диагностики, в 10–15% случаях) заболевание переходит в «фазу истощения», которая характеризуется клиническими и морфологическими признаками первичного миелофиброза. При этом костный мозг прогрессивно замещается фиброзной тканью, а гемопоэз переключается на селезенку (которая значительно увеличивается). Также воз-

можна трансформация в «бластный криз» с клинической картиной ОМЛ (значительно реже, чем при ХМЛ). В настоящее время проводят испытания таргетных препаратов, подавляющих JAK2-тирозинкиназу.

Первичный миелофиброз и миелоидная метаплазия

При этом хроническом миелопролиферативном нарушении «фаза истощения» с фиброзом костного мозга наступает в начале заболевания, часто после кратковременного периода повышения содержания лейкоцитов

итромбоцитов в периферической крови. Перемещение гемопоэза из фиброзированного костного мозга в селезенку, печень и лимфатические узлы приводит к резко выраженной гепатоспленомегалии. Так как экстрамедуллярный гемопоэз в таких случаях неупорядочен

инеэффективен, обычно развивается среднетяжелая или тяжелая анемия и тромбоцитопения.

Хотя фиброз костного мозга — характерное морфологическое изменение при данном заболевании, фибробласты (ответственные за отложение коллагена) имеют неопухолевое происхождение. Вышеуказанный процесс развивается вторично в связи с патологией гемопоэтических клеток, главным образом мегакариоцитов. Предполагают, что пролиферация фибробластов обусловлена митогенными эффектами тромбоцитарных

факторов роста, а также трансформирующего фактора роста β, секретируемого неопластическими мегакариоцитами. К моменту обращения за врачебной помощью обычно развивается фиброз костного мозга и выраженное экстрамедуллярное кроветворение. Реже в начале заболевания наблюдают лишь незначительный фиброз, а симптомы напоминают клиническую картину других «гиперпластических» миелопролиферативных нарушений.

Приблизительно в половине случаев первичного миелофиброза выявляют характерную для истинной полицитемии мутацию JAK2 (замена 617-го аминокислотного остатка валина на фенилаланин) — потенциальную «мишень» для терапии. Это же нарушение практически так же часто обнаруживают и при первичном тромбоцитозе, что подчеркивает родство миелопролиферативных заболеваний. Наличие различных клинических вариантов опухолей, обусловленных одной и той же мутацией, не получило на данный момент объяснения. Выдвигают гипотезу, что мутация JAK2 при первичном миелофиброзе поражает другой тип стволовых клеток, кроме того, различия, возможно, связаны со случайным появлением у некоторых больных дополнительных, неизвестных на данный момент, мутаций, приводящих к быстрому наступлению фазы истощения.

Морфология

Основной орган экстрамедуллярного кроветворения при миелоидной метаплазии с первичным миелофиброзом — селезенка, которая значительно увеличивается (вес иногда достигает 4000 г). Выраженная спленомегалия (любой природы) часто сопровождается развитием множественных субкапсулярных инфарктов. Гистологически в селезенке обнаружи-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 561

Рис. 12.27. Миелофиброз с миелоидной метаплазией (мазок периферический крови). В поле зрения видны два предшественника эритроцита (с ядрами) и несколько каплевидных эритроцитов (дакриоцитов). В других полях зрения визуализируются незрелые миелоидные клетки. Аналогичная картина может наблюдаться и при других состояниях, сопровождающихся нарушением гемопоэза и фиброзом костного мозга

вают нормобласты, предшественники гранулоцитов и мегакариоциты (последние хорошо заметны в связи с их большим количеством и причудливым строением). Иногда один из трех основных ростков кроветворения непропорционально гиперплазирован.

Печень обычно умеренно увеличена, с фокусами экстрамедуллярного гемопоэза. При микроскопическом исследовании подобные очаги обнаруживают

ив лимфатических узлах, но значительного их увеличения не происходит.

Характерно обеднение и диффузный фиброз костного мозга, однако в начале заболевания иногда наблюдают повышение клеточности за счет гиперплазии трех основных клеточных линий. Как на ранних, так

ина поздних стадиях заболевания мегакариоциты (их количество, как правило, увеличено) обычно имеют аномальное строение.

Клинические проявления. Гематологическая картина на начальных стадиях может напоминать истинную полицитемию или ХМЛ, однако в большинстве случаев к моменту выявления заболевания успевает развиться фиброз костного мозга. У большинства пациентов обнаруживают среднетяжелую или тяжелую анемию. Число лейкоцитов может быть нормальным, уменьшенным или значительно увеличенным. В начале заболевания содержание тромбоцитов остается в пределах нормы или повышается, позднее развивается тромбоцитопения. В мазке периферической крови наблюдают значительные патологические изменения (рис. 12.27). Вовлечение эритроидного ростка кроветворения характеризуется появлением красных кровяных телец причудливой формы (пойкилоциты, каплевидные эритроциты) и клеток-предшественников (содержащих ядро). Также обнаруживают незрелые лейкоциты (миелоциты и метамиелоциты), иногда увеличивает-

562 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

ся содержание базофилов. Наличие в периферической крови эритроидных предшественников (содержащих ядро) и незрелых лейкоцитов обозначают как лейкоэритроцитоз. Часто изменяется размер и форма тромбоцитов, нарушается их функция. Иногда клиническая и гематологическая картина напоминает ХМЛ, однако

Ph-хромосомы не обнаруживают. В связи с высокой скоростью обновления клеток часто развивается гиперурикемия и подагра (нередко маскирующие основное заболевание).

Прогноз при первичном миелофиброзе сомнителен, средняя продолжительность жизни составляет 4–5 лет. Отмечают повышенный риск развития инфекций, а также тромбоза и кровотечений (в связи с нарушением функций тромбоцитов). Характерны инфаркты селезенки. В 5–15% случаев в исходе развивается бластный криз, напоминающий картину ОМЛ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Миелоидные опухоли (заболевают, как правило, взрослые) подразделяют на три группы.

•Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ) — группа агрессивных опухолей, представленных недифференцированными миелоидными клетками (миелобластами), замещающими костный мозг с угнетением нормального гемопоэза. При ОМЛ обнаруживают различные генетические аномалии; зачастую мутации затрагивают транскрипционные факторы, приводя к блокированию дифференцировки миелоидных клеток.

•Хронические миелопролиферативные нарушения —

медленно прогрессирующие опухоли — харак-

теризуются усилением образования (на ранних стадиях заболевания) зрелых клеток крови, а также развитием экстрамедуллярного кроветворения. Обычно обусловлены приобретенными генетическими нарушениями, приводящими к устойчивой активации тирозинкиназ путем имитации сигналов от нормальных факторов роста; в терапии используют ингибиторы тирозинкиназы.

–Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — опухоль, происходящая из плюрипотентной стволовой клетки; патогенез связан с хромосомными перестройками и образованием химерного гена BCR — ABL (продукт — постоянно активированная тирозинкиназа). Заболевание сопровождается усилением гемопоэза, в основном образованием клеток гранулоцитарного и тромбоцитарного ряда; в отсутствие лечения неизбежно переходит в фазу бластного криза (клиническая картина может напоминать ОМЛ или ОЛЛ).

–Истинная полицитемия обусловлена точечными мутациями гена JAK2, приводящими к образованию аномально активной

тирозинкиназы; характеризуется усилением гемопоэза — увеличением содержания в крови лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов (последние обусловливают развитие большей части клинических симптомов).

•Миелодиспластические синдромы — группа миелоидных опухолей — сопровождаются неупорядоченным и неэффективным гемопоэзом. В большинстве случаев на ранних стадиях заболевания развивается панцитопения. Зачастую болезнь прогрессирует до состояния, идентичного ОМЛ.

–Миелофиброз с миелоидной метаплазией —

наиболее распространенный миелодиспластический синдром. Это миелоидная опухоль, возникающая из мегакариоцитов (секретируют факторы роста, стимулирующие реактивное образование коллагена фибробластами костного мозга). Прогрессирующий миелофиброз приводит к развитию панцитопении и экстрамедуллярному кроветворению (обычно проявляется значительной спленомегалией).

Гистиоцитарные опухоли

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Гистиоцитоз — собирательное понятие, используемое для обозначения различных состояний, которые характеризуются аномальной пролиферацией гистиоцитов (макрофагов). Некоторые из них (в частности, исключительно редкие гистиоцитарные лимфомы) представляют собой злокачественные опухоли, другие (например, большинство случаев усиленной гистиоцитарной пролиферации в лимфатических узлах) относят к доброкачественным реактивным изменениям. Промежуточным между этими двумя состояниями считают лангергансоклеточный гистиоцитоз

(гистиоцитоз Х) — группу относительно редких опухолей. Клетки Лангерганса (незрелые дендритические клетки) в норме обнаруживают в различных органах, наибольшее их количество локализуется в коже (см. главу 5).

Предполагают единый патогенез различных клинических форм гистиоцитоза Х. Пролиферирующие клетки Лангерганса экспрессируют лейкоцитарный антиген DR (HLA — DR), а также CD1-α. Характерно наличие в цитоплазме этих клеток телец X (гранул Бирбека). При электронной микроскопии обнаруживают, что тельца Х построены из упорядоченно расположенных (в виде пятислойных или трубчатых структур) палочковидных элементов, иногда имеющих расширение на конце (включения в виде «теннисной ракетки»).

Морфология клеток Лангерганса (имеют хорошо развитую, зачастую вакуолизированную, цитоплазму с везикулярными ядрами) при данном заболевании

на светооптическом уровне также значительно отличается от вида нормальных дендритических клеток.

Острый диссеминированный гистиоцитоз из клеток Лангерганса (болезнь Леттерера—Сиве) обычно диагностируют у детей до 2 лет (в отдельных случаях

иу взрослых). Основное клиническое проявление — множественные бляшки (напоминающие элементы при себорейном дерматите), в которых при микроскопии обнаруживают большое количество клеток Лангерганса. Как правило, это заболевание сопровождается гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, поражением легких и очагами остеолизиса в костях. Инфильтрация костного мозга может приводить к анемии, тромбоцитопении и повышению чувствительности к инфекциям (например, нередко развивается отит

имастоидит). Таким образом, клиническая картина диссеминированного гистиоцитоза напоминает симптомы острого лейкоза. В отсутствие лечения быстро наступает смерть; с помощью высокодозной химиотерапии удается достичь выживания 50% больных в течение 5 лет.

Очаговый гистиоцитоз из клеток Лангерганса (моноили мультифокальная эозинофильная гранулема) характеризуется очаговой пролиферацией этих клеток (обычно в костном мозге) с разрушением окружающих тканей. Помимо гистиоцитов обнаруживают эозинофилы (отдельные зрелые клетки либо их скопления в виде пластов), лимфоциты, плазмоциты и нейтрофи-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 563

лы. Могут поражаться все элементы скелета, наиболее часто в патологический процесс вовлекаются ребра, бедренные кости и свод черепа. Подобные изменения выявляют в коже, легких или желудке (изолированно или как компонент мультифокального варианта заболевания).

При монофокальном гистиоцитозе наиболее часто поражаются кости, в результате возникает болевой синдром, а иногда наблюдают патологические переломы. Однако часто эти симптомы отсутствуют. Данный вариант гистиоцитоза протекает вяло, иногда завершается спонтанным самоизлечением; значительного эффекта можно достичь при локальной резекции или облучении.

Мультифокальный гистиоцитоз из клеток Лангерганса

обычно развивается у детей. Первыми проявлениями считают лихорадку и образование распространенных элементов поражения на коже (особенно на коже головы и слуховых проходов). Заболевание часто сопровождается отитом, мастоидитом, инфекциями верхних дыхательных путей, а также лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Приблизительно в 50% случаев вовлекается нейрогипофиз и развивается несахарный диабет. Сочетание дефектов костей черепа, несахарного диабета и экзофтальма называют триадой Хенда—Шюллера—Крисчена. Заболевание характеризуется хорошим ответом на химиотерапию, нередко излечивается спонтанно.

Основным клиническим проявлением этих нарушений служат патологические кровотечения, возникающие спонтанно или после повреждения (например, травм или хирургических манипуляций). В норме гемостаз обеспечивается при участии стенки кровеносных сосудов, тромбоцитов и системы свертывания (см. главу 4); изменения любого указанного компонента могут сопровождаться повышенной кровоточивостью. Для оценки геморрагических нарушений используют различные лабораторные методы. На первом этапе обследования определяют следующие показатели.

•Время кровотечения (после стандартной кожной пункции) в норме варьирует от 2 до 9 мин (в зависимости от методики); отражает ответ тромбоцитов на повреждение сосудов малого калибра, определяется количеством и функциональным состоянием этих форменных элементов. Так как данный метод характеризуется относительно низкой специфичностью и воспроизводимостью, его постепенно вытесняют новые инструментальные исследования, позволяющие количественно оценить состояние системы гемостаза.

•Количество тромбоцитов (при использовании приборов автоматического подсчета частиц в образец

крови добавляют антикоагулянт) в норме составляет 150–450×103 клеток в 1 мкл. В случае несоответствия

полученных результатов этим пределам необходим визуальный осмотр мазка периферической крови.

•Протромбиновое время (ПВ) характеризует продолжительность коагуляции плазмы при добавлении тканевого тромбопластина (экстракта ткани мозга кроликов) и ионов кальция; служит показателем состояния систем внешнего и внутреннего путей свертывания. К удлинению ПВ приводит дефицит факторов V, VII, X, протромбина или фибриногена.

•Активированное частичное тромбопластиновое время

(АЧТВ) характеризует продолжительность образования сгустка из плазмы при добавлении каолина (для контактной активации фактора XII), кефалина (заменяющего фосфолипиды тромбоцитов) и кальция; позволяет оценить внутренний и общий пути свертывания. Увеличение АЧТВ может возникать в результате дефицита факторов V, VIII, IX, X, XI, XII, протромбина, фибриногена или подавления

внутреннего пути (обычно за счет аутоантител). Расширенное обследование пациентов включает определение уровня отдельных факторов свертывания, фибриногена и продуктов расщепления фибрина, выявление циркулирующих антикоагулянтов, а также оценку функций тромбоцитов.

Существует несколько механизмов усиления кровоточивости на фоне патологии сосудов. Повышенная лом-

564 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

кость сосудов может наблюдаться при тяжелом гиповитаминозе С (цинге, см. главу 8), системном амилоидозе (см. главу 5), длительном приеме глюкокортикоидов, редких наследственных заболеваниях соединительной ткани и разнообразных васкулитах (инфекционной и аллергической природы). К последним относят менингококкемию, септический эндокардит, риккетсиозы, брюшной тиф и пурпуру Шенлейна—Геноха. Некоторые указанные состояния обсуждаются в других главах. Геморрагический диатез, обусловленный исключительно хрупкостью сосудов, проявляется спонтанно возникающими (вероятно, после незначительных травм) петехиями и экхимозами на коже

ислизистых оболочках. Как правило, лабораторные показатели свертывания остаются в пределах нормы. Второй механизм — активация или повреждение эндотелия при системных нарушениях. В случае значительного повреждения выстилка всей кровеносной системы становится «плацдармом» для тромбообразования

исвертывания. Парадоксально, но при коагулопатии потребления тромбоциты и факторы свертывания расходуются быстрее (чем восполняется их запас),

что нередко приводит к тяжелым кровотечениям в связи с их дефицитом (легко обнаруживают при лабораторных исследованиях коагуляции).

Распространенная причина кровотечений — уменьшение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), нередко возникающее при различных клинических состояниях (см. далее). Другая группа нарушений — качественные дефекты функции тромбоцитов; выделяют приобретенные (на фоне уремии, употребления аспирина♠

инекоторых миелопролиферативных заболеваний)

инаследственные (болезнь Виллебранда и другие, более редкие врожденные патологии) расстройства. К клиническим симптомам неадекватной функции тромбоцитов относят склонность к появлению подкожных гематом, носовое кровотечение (эпистаксис), а также чрезмерное кровотечение при незначительной травме

именоррагии. ПВ и АЧТВ остаются в пределах нормы, однако удлиняется время кровотечения.

Геморрагические диатезы, связанные исключительно с нарушениями свертывания крови, отличаются от нарушений гемостаза, обусловленных дефектами сосудистой стенки или тромбоцитов. ПВ и/или АЧТВ удлиняется, тогда как время кровотечения остается неизменным. Обычно отсутствуют петехии и другие признаки кровотечения после незначительных поверхностных повреждений. Однако хирургические и стоматологические процедуры, а также ранения могут приводить к развитию тяжелых кровотечений. Кроме того, характерны кровоизлияния в области травмы, например, в суставы нижних конечностей. В эту группу входит несколько разновидностей гемофилии — наследственных нарушений коагуляции.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание —

наиболее распространенный вид коагулопатий потребления — характеризуется клиническими и лабораторными признаками тромбоцитопении и дефицита факторов свертывания. Болезнь Виллебранда — достаточно распространенное наследственное заболева-

ние, обусловленное нарушением адгезии тромбоцитов и (в меньшей степени) аномалиями одноименного фактора свертывания. Далее будут рассмотрены отдельные геморрагические нарушения.

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) — тромбогеморрагический синдром, возникающий вторично как осложнение различных патологических состояний (выделяют острую, подострую

ихроническую формы). Пусковой механизм — системная активация каскадов коагуляции, приводящая к распространенному тромбозу микроциркуляторного русла. Сопровождается повышенным расходом тромбоцитов

ифакторов свертывания крови, а также вторичной активацией фибринолиза. Таким образом, ДВС может приводить как к гипоксии и микроинфарктам (за счет образования множества микротромбов), так и к повышенной кровоточивости (обусловленной патологической активацией фибринолиза и истощением резервов гемостаза — коагулопатии потребления). Этот синдром, вероятно, представляет наиболее распространенную причину кровотечения (диагностируют чаще, чем все врожденные нарушения коагуляции, взятые вместе).

Этиология и патогенез. Перед обсуждением отдельных состояний, приводящих к развитию ДВС, следует рассмотреть его патогенез, тесно взаимосвязанный с физиологическими механизмами коагуляции крови (см. главу 4). Как известно, существуют два пути активации свертывания — внешний (после высвобождения тканевого фактора — тромбопластина) и внутренний (кон-

тактная активация фактора XII при взаимодействии с коллагеном или другими отрицательно заряженными молекулами), приводящие к образованию тромбина. К противосвертывающим механизмам относят быстрое удаление активированных факторов свертывания из кровотока (мононуклеарными фагоцитами или клетками печени), активацию эндогенных антикоагулянтов (например, белка C) и фибринолитических ферментов. Как правило, ДВС развивается в двух случаях: при высвобождении в кровь тканевого фактора или веществ с тромбомпластиновой активностью и при распространенном повреждении эндотелия сосудов (рис. 12.28). Вещества с тромбопластиновой активностью могут выделяться из плаценты (в случае акушерских осложнений) или опухолевых клеток (при остром промиелоцитарном лейкозе или муцинозных карциномах). Некоторые злокачественные опухоли также секретируют ряд прокоагулянтных соединений, многие из которых еще не идентифицированы (например, протеолитические ферменты) или экспрессируют тканевой фактор на клеточной мембране. При сепсисе (частая причина ДВС), обусловленном грамотрицательной или грамположительной флорой, эндоили экзотоксины вызывают усиление синтеза, поверхностную экспрессию и секрецию тканевого

фактора моноцитами. Кроме того, активированные моноциты выделяют ИЛ-1 и ФНО, стимулирующие выработку тканевого фактора эндотелиальными клетками и одновременно подавляющие образование тромбомодулина. Последний активирует протеин C, препятствующий коагуляции (см. главу 4). В итоге этих процессов развивается быстрая активация внешнего пути свертывания и подавление противосвертывающих механизмов.

ДВС при распространенном повреждении эндотелия обусловлен выделением тканевого фактора, а также обнажением расположенного под ним коллагена и фактора Виллебранда. При этом развивается агрегация тромбоцитов и активируется внутренний каскад свертывания. Даже незначительное повреждение эндотелиальных клеток может приводить к коагуляции за счет усиления ими экспрессии тканевого фактора на своей поверхности. Распространенное повреждение может быть связано с отложением комплексов антиген—антитело (например, при системной красной волчанке), воздействием температуры (при тепловом ударе или ожогах) и системными инфекционными заболеваниями (вызванными менингококками и риккетсиями). Эндотелий крайне чувствителен к циркулирующим эндотоксинам (см. главу 4), что объясняет высокую частоту развития ДВС при грамотрицательном сепсисе.

В табл. 12.12 приведены различные причины ДВС, к наиболее распространенным относят сепсис, акушерские осложнения, злокачественные новообразования и обшир-

ную травму (особенно с повреждением головного мозга). Развитие данного синдрома иногда обусловлено сочетанием нескольких пусковых механизмов. Например, в случае акушерской патологии, помимо высвобождения в кровь тканевого фактора (из плаценты, сохраняющегося в матке мертвого плода или амниотической жидкости) возможно распространенное повреждение эндотелия в связи с шоком, гипоксией и ацидозом. Так как травма головного мозга сопровождается циркуляцией жиров и фосфолипидов, может развиваться контактная активация внутреннего каскада свертывания.

Вне зависимости от причины, при ДВС развивается два процесса.

•Распространенное отложение фибрина в микроциркуляторном русле. При этом развивается ишемия наиболее чувствительных органов и гемолиз в результате повреждения эритроцитов в суженных за счет отложения фибрина сосудах (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

•Геморрагический синдром возникает вследствие истощения тромбоцитов и факторов свертывания крови, а также вторичного выделения активаторов плазминогена. Помимо расщепления фибрина (фибринолиза), плазминоген разрушает факторы V и VIII, еще более снижая их концентрацию. В процессе фибринолиза образуются продукты распада фибрина (обладающие антитромбиновой активностью), которые подавляют агрегацию тромбоцитов и полимеризацию фибрина, способствуя прогрессированию недостаточности гемостаза (рис. 12.28).

566 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Таблица 12.12. Основные состояния, приводящие к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Акушерская патология

Преждевременная отслойка плаценты Задержка мертвого плода в матке Прерывание беременности при внутриутробном

инфицировании плода Эмболия околоплодными водами Гестоз (эклампсия)

Инфекции

Сепсис (грамотрицательный и грамположительный) Менингококцемия Пятнистая лихорадка Скалистых гор Гистоплазмоз Аспергиллез Малярия

Опухоли

Рак поджелудочной железы, простаты, легкого и желудка

Острый промиелоцитарный лейкоз

Обширное повреждение ткани

Травма

Ожоги Хирургические вмешательства

Редкие причины

Острый внутрисосудистый гемолиз, укусы змей, гигантские гемангиомы, шок, тепловой удар, васкулит, аневризма аорты, печеночная недостаточность

Морфология

При ДВС микротромбы образуются преимущественно в артериолах и капиллярах почек, надпочечников, мозга, сердца, легких, печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (то есть изменения обнаруживают практически во всех органах и тканях). Образование мелких фибриновых тромбов в почечных клубочках обычно сопровождается лишь незначительным реактивным набуханием эндотелиальных клеток или развитием очагового гломерулита различной степени выраженности. Окклюзия капилляров приводит к мелким инфарктам коркового вещества почки, при тяжелом течении возможен некроз всей коры (двусторонний кортикальный некронефроз). Вовлечение надпочечников можетосложнятьсяразвитиемсиндромаУотерхауса— Фридериксена (см. главу 20). Микроинфаркты также часто обнаруживают в головном мозге (в сочетании с микроскопическими или крупноочаговыми кровоизлияниями), что сопровождается разнообразной неврологической симптоматикой. Подобные изменения развиваются в сердце, а также в передней доле гипофиза. Предполагали, что в патогенезе послеро-

дового некроза гипофиза — синдрома Шихена (см. главу 20) тоже играет роль ДВС.

В случае развития этого синдрома на фоне токсемии беременности в плаценте происходит тромбоз капилляров и иногда возникает тяжелая дегенерация сосудистой стенки. Как полагают, вышеуказанные изменения приводят к часто наблюдаемой гибели ворсин хориона.

Повышенная кровоточивость при ДВС, помимо расширения зоны кровоизлияний вокруг инфарктов, проявляется распространенными петехиями и экхимозами на коже, выстилке серозных полостей, эпикарде, эндокарде, легких и слизистой оболочке мочевого пузыря.

Клинические проявления. Нарушение баланса между свертыванием и кровоточивостью сопровождается разнообразными клиническими проявлениями. Обычно

вслучае острого ДВС (например, при акушерских осложнениях) преобладает геморрагический диатез, для хронического синдрома (например, на фоне рака) характерны явления тромбоза. Как правило, патологическое свертывание избирательно затрагивает микроциркуляторное русло, крупные сосуды поражаются лишь в отдельных случаях. Симптомы варьируют от минимальных до крайне тяжелых — шока, который сопровождается острой почечной недостаточностью, одышкой, цианозом, судорожными припадками и комой. Чаще всего ДВС удается заподозрить в связи с длительным обильным послеродовым кровотечением или появлением петехий и экхимозов на коже. Нередко обнаруживают лишь вышеуказанные симптомы, иногда отмечают кровотечения из пищеварительного тракта или мочевыводящих путей. При лабораторных исследованиях выявляют тромбоцитопении, удлинение ПВ и АЧТВ

(в связи с истощением тромбоцитов, факторов свертывания и фибриногена), а также увеличение содержания

вплазме продуктов расщепления фибрина.

Прогноз при ДВС зависит от вызвавшей его причины, выраженности внутрисосудистого свертывания и фибринолиза. Острый синдром зачастую представляет угрозу для жизни и требует интенсивного лечения с применением средств, подавляющих свертывание крови (например, гепарина) или коагулянтов, содержащихся в свежезамороженной плазме. Напротив, хронически протекающее диссеминированное внутрисосудистое свертывание иногда диагностируют лишь в лаборатории. Помимо коррекции гемостаза, всегда следует предпринимать меры по устранению причин этого синдрома.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Тромбоцитопения характеризуется спонтанно возникающими кровотечениями, удлинением показателя времени кровотечения при нормальном значении ПВ и АЧТВ. Основным критерием для постановки диагноза тромбоцитопении служит количество тромбоцитов менее

Таблица 12.13. Причины тромбоцитопении

Уменьшение образования тромбоцитов

Распространенное поражение костного мозга

Апластическая анемия: врожденная и приобретенная

Инфильтрация костного мозга: лейкоз, метастазы злокачественных опухолей

Избирательное подавление образования тромбоцитов

Лекарства и другие вещества: алкоголь, тиазидные диуретики, цитостатические препараты

Инфекции: корь, ВИЧ-инфекция Неэффективный мегакариопоэз

Мегалобластная анемия Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Уменьшение периода жизни (повышенное разрушение)

тромбоцитов

Иммунное разрушение

Аутоиммунное разрушение: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка

Изоиммунное разрушение: посттрансфузионная тромбоцитопения новорожденных

Разрушение, индуцированное лекарственными средствами: хинидин, гепарин, сульфаниламиды

Инфекции: инфекционный мононуклеоз, ВИЧинфекция, цитомегаловирусная инфекция

Неиммунная деструкция

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Гигантские гемангиомы Микроангиопатические гемолитические анемии

Задержка (секвестрация) в селезенке

Гиперспленизм

Гемодилюция

Примечание

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.

100 000 клеток в 1 мкл; при уровне 20 000–50 000 клеток

в1 мкл повышается риск развития посттравматических кровотечений, спонтанные кровотечения возникают при снижении этого показателя до уровня 20 000 клеток

в1 мкл и менее. Обычно кровотечения развиваются из мелких поверхностно лежащих кровеносных сосудов кожи, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, а также из других органов (при этом образуются петехии и экхимозы). Наиболее тяжелое осложнение выраженной тромбоцитопении — обширные кровоизлияния в головной мозг.

Основные причины тромбоцитопении указаны в табл. 12.13. Наибольшее клиническое значение имеют состояния, сопровождающиеся уменьшением образования или усилением распада тромбоцитов. Во втором случае, как правило, развивается компенсаторное увеличение числа мегакариоцитов (исследование костного мозга помогает дифференцировать эти основные

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 567

виды тромбоцитопении). Необходимо также отметить, что тромбоцитопения — одно из характерных гематологических проявлений ВИЧ-инфекции; может развиваться в начале заболевания. Патогенез тромбоцитопении связан с множеством факторов — разрушением тромбоцитов (в связи с осаждением иммунных комплексов и образованием аутоантител к их белкам)

иВИЧ-опосредованной супрессией пролиферации

ивыживания мегакариоцитов.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура

Выделяют первичную, или идиопатическую (развивается в отсутствие известных причин), и вторичную (возникает при некоторых патологических состояниях или после неблагоприятных воздействий) иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП). Первичная ИТП может протекать хронически (относительно распространенная форма, преимущественно поражающая женщин в возрасте от 20 до 40 лет) и остро (обычно развивается у детей после вирусных инфекций и заканчивается самостоятельным излечением).

В80% случаев хронической ИТП выявляют иммуноглобулины против гликопротеидов IIb/IIIa или комплексов Ib/IX (расположенных на мембране тромбоцитов).

Вселезенке происходит как образование значительной части аутоантител, так и разрушение тромбоцитов, покрытых IgG. Размер селезенки обычно остается в пределах нормы, обнаруживают лишь признаки повышенного разрушения тромбоцитов; таким образом, при наличии спленомегалии или лимфаденопатии следует исключить другие возможные заболевания. Тем не менее роль селезенки в патогенезе ИТП подтверждает значительный эффект спленэктомии, приводящей к полному выздоровлению с нормализацией числа тромбоцитов более чем в 60–65% случаев. В костном мозге обычно наблюдают увеличение количества мегакариоцитов, что характерно и для других форм тромбоцитопении, обусловленных повышенной деструкцией кровяных пластинок. Для исключения недостаточности костного мозга требуется его морфологическое исследование.

Хроническая ИТП развивается медленно. К наиболее частым проявлениям относят петехии, склонность к появлению экхимозов на коже или развитию кровотечений после незначительной травмы (носовых и десневых). Более опасные церебральные или субарахноидальные кровоизлияния возникают значительно реже. Этот диагноз ставят (при отсутствии данных в пользу вторичной ИТП) на основании клинической картины, наличия лабораторных признаков тромбоцитопении и результатов исследования костного мозга. Надежные тест-системы для определения антител к тромбоцитам на данный момент недостаточно широко используют в клинической практике.

Индуцированная гепарином тромбоцитопения

Это ятрогенное состояние рассматривают отдельно в связи с его клинической значимостью. Среднетяже-