Часть 2

и проведение дифференциальной диагностики требует идентификации грибов (с помощью ШИК-реакции с Шифф-йодной кислотой или методом серебрения). Клинические признаки напоминают грипп с местными проявлениями. У ослабленных людей развивается хроническое легочное заболевание с кавернами (преимущественно в верхних долях легкого), напоминающее вторичную форму туберкулеза. При данных грибковых заболеваниях нередко формирование

вприкорневой зоне легкого очагов поражения, которые радиологически напоминают бронхогенную карциному. На данной стадии заболевания иногда возникает кашель, кровохарканье и даже одышка, а также боль

вгруди.

У маленьких детей или иммуносупрессивных взрослых, особенно с ВИЧ-инфекцией, может развиться генерализованное заболевание (аналогичное милиарному туберкулезу). При этом в тканях не обнаруживают сформированных гранулем. Вместо этого в органах (включая печень, селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта и костный мозг) мононуклеарной фагоцитарной системы выявляют скопления фагоцитов, наполненных грибами (в форме дрожжей). Надпочечники и мягкие мозговые оболочки могут также вовлекаться в пато-

логический процесс, в некоторых случаях образуются язвы в носу, полости рта, на языке или в гортани. Генерализованная болезнь характеризуется гектической лихорадкой с гепатоспленомегалией, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Кожные поражения, вызванные бластомицетами, часто вызывают эпителиальную гиперплазию (ее нередко принимают за плоскоклеточную карциному).

Пневмония при иммуносупрессии

Легочный инфильтрат и признаки инфекции (например, лихорадка) — одни из самых распространенных и серьезных осложнений, диагностируемых у людей с иммунодефицитными заболеваниями, иммуносупрессией в связи с пересадкой органов, опухолевыми процессами или облучением. Различные так называемые оппортунистические агенты (многие из них редко вызывают заболевание у здоровых людей) могут стать причиной пневмонии, часто обусловленной несколькими возбудителями. К оппортунистическим агентам, способным вызвать пневмонию, относят бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium spp., Legionella pneumophila и Listeria monocytogenes), вирусы (цитомегаловирус и герпесвирус) и грибы (Pneumocystis jiroveci,

Candida spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans). В данном разделе представлена информация об инфекциях, вызванных цитомегаловирусом и P. jiroveci, а также рассмотрены оппортунистические грибковые инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) — член семейства герпесвирусов. Клинические проявления болезни варьируют, частично в зависимости от возраста больного и в большей степени от его иммунного статуса. Клетки, зараженные вирусом, отличаются гигантизмом с увеличением как размеров всей клетки, так и ядра. В ядре обнаруживают крупное включение, окруженное светлым ореолом («глаз совы»); именно этот феномен обусловил появление термина «цитомегалия» (так называют заболевание, диагностируемое у новорожденных). Хотя классическая цитомегалия характеризуется поражением многих органов, однако цитомегаловирусная пневмония представляет серьезную проблему при ЦМВ-инфекции у иммуносупрессивных взрослых, особенно у пациентов со СПИДом, а также у реципиентов аллогенных трансплантатов костного мозга.

Существует несколько путей передачи ЦМВ (в зависимости от возрастной группы).

•Инфицирование зародыша происходит трансплацентарно от недавно инфицированной или страдающей первичной инфекцией матери («врожденная цитомегалия»).

•Вирус также нередко передается зародышу через цервикальный или влагалищный секрет при рождении или при грудном вскармливании (через грудное молоко) от матери, имеющей активную инфекцию («перинатальная цитомегалия»).

•Дети дошкольного возраста, особенно в детских садах, могут заразиться воздушно-капельно (через слюну). Зараженные таким образом малыши легко передают вирус своим родителям.

•У молодых взрослых (старше 15 лет) венерический маршрут является доминирующим способом передачи, но распространение может также происходить воздушно-капельным и фекально-оральным путями.

•Ятрогенная передача может произойти в любом возрасте при пересадке органов или переливании крови.

Морфология

Гистологически следует принимать во внимание характерное увеличение размеров клеток. В железистых органах поражаются паренхиматозные эпителиальные клетки, в головном мозге — нейроны, в легких — альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки, а в почках — тубулярный эпителий и эндотелий почечных клубочков. Пораженные клетки значительно увеличиваются в размерах, имеют диаметр около 40 мкм, приобретают признаки клеточного и ядерного полиморфизма. Выраженные базофиль-

ГЛАВА 13. Легкие 629

Рис. 13.41. Легкое при цитомегаловирусной инфекции. Видны типичные хорошо различимые внутриядерные и нечеткие цитоплазматические включения. [Любезно предоставлено доктором Arlene Sharpe, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.]

ные внутриядерные включения, занимающие половину ядерного диаметра, обычно отделяются от ядерной мембраны ореолом просветления (рис. 13.41). В цитоплазме таких клеток также можно заметить базофильные включения меньших размеров.

Цитомегаловирусный мононуклеоз. У здоровых маленьких детей и взрослых болезнь почти всегда протекает бессимптомно. Согласно данным мировой статистики, 50–100% взрослого населения имеют анти-ЦМВ- антитела в сыворотке крови, что указывает на предыдущий контакт с вирусом. Самым распространенным

клиническим проявлением ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных людей (за исключением новорожденных) считают болезнь, подобную инфекционному мононуклеозу, с лихорадкой, атипичной формой лимфоцитоза, увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией, которая, судя по тестам, сопровождается нарушением функций печени и умеренным гепатитом. Большинство людей выздоравливает от ЦМВ-мононуклеоза без каких-либо осложнений, хотя выделение вируса с секретами тела может продолжаться в течение многих месяцев и даже лет. Независимо от наличия или отсутствия симптомов инфекционного заболевания, однажды заразившись, человек становится серопозитивным на всю жизнь. Вирус сохраняется в латентной форме в лейкоцитах, служащих его главным резервуаром.

ЦМВ при иммуносупрессии. Обнаруживают у трех групп пациентов.

•Реципиентов органов при трансплантации (сердца, печени, почек) от серопозитивных доноров. Эти люди получают иммуносупрессивную терапию, а также одновременно ЦМВ из донорского органа (также может произойти реактивация до этого момента латентного собственного ЦМВ).

630 ГЛАВА 13. Легкие

•Реципиентов аллогенных трансплантатов костного мозга. У таких пациентов иммуносупрессия возникает не только в результате приема препаратов, но также и из-за болезни «трансплантат против хозяина». В этой ситуации обычно отмечают реактивацию латентного ЦМВ реципиента.

•Больных СПИДом. У таких иммуносупрессивных пациентов происходит реактивация латентного вируса, а также они могут заразиться от сексуальных

партнеров. ЦМВ — самый распространенный оппортунистический вирусный болезнетворный микроорганизм, обнаруживаемый при СПИДе.

Во всех этих ситуациях тяжелые, опасные для жизни, генерализованные формы ЦМВ-инфекции протекают, прежде всего, с поражением легких (пневмонит), желудочно-кишечного тракта (колит) и сетчатки (ретинит); центральная нервная система обычно не вовлекается. В легочной ткани определяют интерстициальный мононуклеарный инфильтрат с очагами некроза и типичными крупными клетками с характерными включениями. Пневмонит может прогрессировать с развитием полномасштабного острого респираторного дистресс-синдрома. В кишечнике нередко возникает некроз и распространенный язвенный процесс, приводящие к формированию «псевдомембран» (см. главу 15) и развитию изнурительной диареи. ЦМВринит, безусловно представляющий самую частую форму оппортунистической ЦМВ-болезни, может возникать самостоятельно или в сочетании с поражением легких и кишечника. Диагностика ЦМВ-инфекций основана на демонстрации характерных морфологических изменений в тканевых срезах, получении вирусной культуры, возрастающем титре антивирусных антител и качественном или количественном обнаружении вирусной ДНК (с помощью ПЦР). Последний метод позволил реконструировать мониторинг пациентов после трансплантации.

Пневмоцистная пневмония

Pneumocystis jiroveci (прежде известная как P. carinii) — оппортунистический инфекционный агент, который долго относили к простейшим животным. В настоящее время пневмоцист рассматривают как микроорганизмы, наиболее близкие к грибам. По данным серологических исследований, фактически все люди контактируют с пневмоцистами в течение первых нескольких лет жизни, но в большинстве случаев инфекция остается скрытой. Реактивация инфекта и клинически значимая болезнь развиваются почти исключительно

уиммуносупрессивных людей. Действительно, инфекция, вызванная P. jiroveci, чрезвычайно распространена

улюдей со СПИДом, а также после тяжелых заболеваний у гипотрофичных младенцев и иммуносупрессивных людей (особенно после трансплантации органов или у лиц, принимающих цитостатические химиопрепараты или глюкокортикоиды). У пациентов со СПИДом риск инфицирования P. jiroveci увеличивается прямо пропорционально сокращению количества CD4+ Т-лимфоцитов до уровня менее 200 клеток в 1 мм3 (это имеет прогностическую ценность).

A

Б

Рис. 13.42. Пневмоцистная пневмония. А — альвеолы заполнены характерным пенистым экксудатом, имеющим вид «сахарной ваты». Б — окраска серебрением визуализирует цисты в форме чаши в составе экссудата

Инфекционный пневмоцистоз в значительной степени ограничен легкими, где развивается интерстициальная пневмония (пневмонит).

Морфология

При микроскопическом исследовании в пораженных участках легкого обнаруживают характерный внутриальвеолярный пенистый, окрашиваемый

врозовый цвет при окраске гематоксилином и эозином экссудат (экссудат в виде «сахарной ваты») (рис. 13.42 А), а также утолщенные за счет отека и небольшого мононуклеарного инфильтрата альвеолярные перегородки. Специальные методы окраски позволяют визуализировать микроорганизм или в форме трофозоита, или в инкапсулированной форме. Серебрение тканевых срезов визуализирует стенки кист в форме чаши (диаметром 5–8 мкм)

вальвеолярном экссудате (рис. 13.42 Б). При получении мокроты трофозоиты (диаметром 4 мкм) с длинным филоподиями выявляют приблизительно у 50% пациентов при окрашивании по Гимзе или метиленовым синим.

Пневмоцистную пневмонию следует подозревать у каждого иммуносупрессивного человека с дыхатель-

ными и радиологическими симптомами. Лихорадка, сухой кашель и одышка развиваются у 90–95% пациентов, имеющих типичные двусторонние инфильтративные изменения в перипортальных и базальных зонах. Гипоксия представляет распространенный симптом; функциональные исследования показывают рестриктивные изменения легких. Самый чувствительный и эффективный метод диагностики — обнаружение микроорганизма в бронхиолоальвеолярной лаважной жидкости или в ткани при трансбронхиальной биопсии. Помимо упомянутых ранее диагностических гистологических окрасок, в клинической практике используют также ПЦР и иммунофлуоресцентные методы детекции. Если лечение начато до генерализации инфекции, прогноз благоприятен (и пациент выздоравливает); однако, в связи с высокой вероятностью резидуальных микроорганизмов, которые, вероятно, остаются в организме человека (особенно у больных СПИДом), часто развиваются рецидивы (пока не будет подкорректирована иммуносупрессия или терапия).

Оппортунистическая грибковая инфекция

Кандидоз

Candida albicans — самый распространенный возбудитель грибковых заболеваний; является нормальным обитателем ротовой полости, желудочно-кишечного тракта и влагалища у многих людей. Несмотря на то что генерализованный кандидоз (сочетанный с пневмонией) диагностируют в основном у иммуносупрессивных пациентов, в этом разделе будут рассмотрены разносторонние проявления вариантов данного заболевания.

Морфология

В тканевых срезах C. albicans представлена дрожжеподобной формой (бластоконидиальная форма), псевдогифами и истинными гифами (рис. 13.43 А). Псевдогифы — важный диагностический признак C. Albicans — имеют вид почкующихся дрожжевых клеток, связанных друг с другом «конец в конец» (моделируют таким образом истинные грибковые гифы). Организмы можно визуализировать при рутинной окраске гематоксилином и эозином, но существуют и множественные специальные окраски для выявления грибов (серебрение по Гомори, ШИК-реакция), которые обычно используют для лучшей визуализации болезнетворных грибов.

Клинические синдромы. При кандидозе могут поражаться слизистые оболочки, кожа и внутренние органы (инвазивный кандидоз).

•Самая распространенная форма кандидоза — поверхностная инфекция слизистых оболочек полости рта (кандидозный стоматит). Цветущая пролиферация грибов приводит к образованию псевдомембран грязноватого серо-белого цвета, построенных из вещества грибкового происхождения и воспалительного детрита. Глубоко под поверхностью обнаруживают гиперемию и воспаление слизистой оболочки. Эту форму кандидоза наблюдают у новорожденных, истощенных пациентов и детей, получающих глюкокортикоиды при астме, а также после курса антибиотиков широкого спектра действия, разрушающих конкурирующую нормальную бактериальную флору. Другая главная группа риска включает ВИЧположительных пациентов; больным с кандидозным

632 ГЛАВА 13. Легкие

стоматитом, возникшим в отсутствие дополнительных причин, необходимо выполнить диагностику ВИЧ-инфекции.

•Вагинальный кандидоз — чрезвычайно распространенная форма влагалищной инфекции у женщин, особенно у страдающих диабетом, беременных или использующих пероральные противозачаточные средства. Клинически болезнь проявляется интенсивным зудом и густыми, творожистыми выделениями.

•Кандидозный эзофагит распространен среди пациентов со СПИДом и у больных, страдающих злокачественными опухолями кроветворной и лимфоидной ткани. Эти пациенты жалуются на дисфагию (болезненное глотание) и загрудинные боли; при эндоскопии обнаруживают белые бляшки и псевдомембраны в слизистой оболочке пищевода, напоминающие таковые при кандидозном стоматите.

•Кожный кандидоз представлен различными формами, включая инфекцию ногтевого ложа (онихомикоз), ногтевого валика (паронихия), волосяных фолликулов (фолликулит), мокнутия и опрелости кожи подмышек, межпальцевых промежутков и стоп (интертриго), кожи пениса (баланит). Раздражение кожи от пеленок — частая кожная форма кандидоза (обнаруживают у младенцев в промежности — в области контакта кожи с влажными подгузниками).

•Хронический слизисто-кожный кандидоз — хроническое рефрактерное заболевание с поражением слизистых оболочек, кожи, волос и ногтей; обусловлено лежащими в его основе Е-клеточными дефектами. Сопутствующая патология включает эндокринопатии (обычно гипопаратиреоидизм и болезнь Аддисона) и наличие аутоантител. Распространенный кандидоз редок при этой болезни.

•Инвазивный кандидоз связан с гематогенной диссеминацией микроорганизмов в различные ткани или органы. Общие проявления включают почечные абсцессы, миокардиальные абсцессы и эндокардит, патологию центральной нервной системы (часто менингит, микроабсцессы вещества головного мозга), эндофтальмит (фактически вовлекаться могут любые структуры глаза), абсцессы печени и кандидозную пневмонию (обычно представлена двусторонними нодозными инфильтратами, напоминающими пневмоцистную пневмонию) (см. выше). Пациенты с острыми лейкемиями, имеющие тяжелую постхимиотерапевтическую нейтропению, наиболее предрасположены к развитию системной болезни. Кандидозный эндокардит — самый распространенный грибковый эндокардит, возникающий обычно у пациентов с протезированными сердечными клапанами или у внутривенных наркоманов.

Криптококкоз

Криптококкоз, вызванный Cryptococcus neoformans, редко поражает здоровых людей. Это почти исключительно оппортунистическая инфекция, диагностируемая у иммуносупрессивных лиц, особенно у больных СПИДом или злокачественными опухолями гемопоэтической и лимфатической ткани.

Морфология

Дрожжевой гриб размерами 5×10 мкм, с толстой желатинозной капсулой размножается путем почкования (рис. 13.43). В отличие от Candida, не образует псевдогифов и гифов. Капсула служит неоценимым диагностическим признаком. При рутинной окраске гематоксилином и эозином сама капсула невидима, но часто удается визуализировать светлый окружающий каждый гриб «ореол», соответствующий области, занятой капсулой. При окрашивании тушью или с помощью ШИК-реакции можно обнаружить грибы; капсульный полисахаридный антиген представляет субстрат для латексного теста агглютинации криптококка (который положителен более чем у 95% зараженных грибом пациентов).

Клинические проявления. У человека криптококкоз обычно проявляется как легочное заболевание, патология центральной нервной системы или генерализованная болезнь. Криптококки, наиболее вероятно, попадают в организм воздушно-капельным путем из почвы или из птичьего помета. Гриб первоначально локализуется в легких и затем распространяется

вдругие области организма, особенно в мягкие мозговые оболочки. В очагах поражения наблюдают разнообразные типы тканевых реакций от выраженной пролиферации желеобразных масс гриба с минимальным воспалительным инфильтратом (у страдающих иммуносупрессией) или без него до гранулематозной реакции (у людей с сохранной реактивностью). У иммуносупрессивных пациентов грибы растут в виде студенистых масс в пределах мягких мозговых оболочек или распространяются по периваскулярным пространствам Вирхова—Робена, формируя образования

ввиде так называемых мыльных пузырей.

Оппортунистические инфекции

Мукороз (мукоромикоз) и агрессивный аспергиллез — редкие инфекции, почти всегда возникающие у иммуносупрессивных хозяев, особенно среди страдающих злокачественными опухолями системы кроветворения

илимфопоэза, пациентов с тяжелой нейтропенией

ибольных, принимавших глюкокортикоиды или перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга.

Морфология

Мукороз вызывают грибы, называемые Zygomycetes. Их гифы не имеют перегородок и ветвятся под прямым углом; напротив, гифы Aspergillus снабжены перегородками и ветвятся под более острыми углами (рис. 13.43 В). Rhizopus и Mucor — грибы, входящие в состав класса Zygomycetes, значимые в медицине. Zygomycetes и Aspergillus вызывают неотличимые гнойные, иногда гранулематозные реакции, склонные к распространению в стенки кровеносных сосудов и вызывающие сосудистый некроз и инфаркт.

Клинические проявления.

•Риноцеребральный и легочный мукороз. Zygomycetes

чаще колонизируют полости или пазухи носа и затем распространяются напрямую в головной мозг, орбиту и другие структуры головы и шеи. У пациентов с диабетическим кетоацидозом с высокой вероятностью развивается фульминантная агрессивная форма риноцеребрального мукороза. Легочная патология может быть локализованной (например, каверны) или с диссеминацией милиарных очагов (обнаруживают радиологически).

•Инвазивный аспергиллез возникает исключительно у пациентов с иммуносупрессией. Гриб заселяет легкие, где развивается некротическая пневмония (см. рис. 13.43 Б). Как упомянуто ранее, аспергиллы обладают склонностью вторгаться в кровеносные сосуды, что нередко приводит к генерализации инфекции (особенно поражению головного мозга, представляющему фатальное осложнение).

•Аллергический бронхопульмональный аспергиллез обнаруживают у пациентов с астмой, при которой развивается гиперчувствительность I типа против гриба, растущего в бронхах. У этих пациентов часто обнаруживают циркулирующие антитела класса IgE против Aspergillus и эозинофилию периферической крови.

•Аспергиллома («шар гриба») формируется при колонизации грибом предсуществующих полостных образований в легком (например, бронхоэктазов или кисты легкого, а также посттуберкулезных каверн); они могут действовать как шаровые клапаны, закрывая выход из полости и таким образом предрасполагая к инфекции и кровотечению.

Патология легких при ВИЧ-инфекции

Легочная патология представляет ведущую причину заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных лиц. Хотя использование мощных антиретровирусных агентов и эффективной химиопрофилактики значительно уменьшило количество легочных осложнений и улучшило их исходы у зараженных ВИЧ людей, но, несмотря на это, разнообразие данной патологии чрезвычайно затрудняет диагностику и лечение. Некоторые индивидуальные микробные агенты, воздействующие на ВИЧ-инфицированных лиц, уже обсуждались ранее. В данном разделе представлены только общие принципы патологии легких при ВИЧ-инфекции.

•Несмотря на первоочередность «оппортунистических» инфекций, следует помнить, что бактериальная инфекция легкого, вызванная «обычными» болезнетворными микроорганизмами, служит одним из самых серьезных легочных осложнений при ВИЧ-инфекции и включает следующих возбудителей: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzae и грамотрицательные палочки. Бактериальные пневмонии у ВИЧ-инфицированных людей развиваются чаще, протекают тяжелее и нередко сопровождаются бактериемией.

•Не все легочные инфильтраты у ВИЧ-инфици- рованных лиц имеют инфекционную этиологию. Различные неинфекционные болезни, включая сар-

кому Капоши (см. главу 5 и главу 10), неходжкинскую лимфому (см. главу 12) и первичный рак легкого, следует исключать.

•Подсчет CD4+ T-лимфоцитов зачастую полезен для дифференциальной диагностики. По некоторым эмпирическим данным, бактериальные и туберкулезные инфекции возникают чаще при более высоких показателях CD4+ Т-лимфоцитов (более 200 клеток в 1 мм3). Пневмоцистная пневмония возникает при снижении уровня CD4+ Т-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мм3, в то время как цитомегаловирусная и микобактериальная (Mycobacterium aviumintracellulare) инфекции (комбинированные) необычны на ранних стадиях и развиваются на последних

стадиях иммунодепрессии (при уменьшении CD4+ Т-лимфоцитов менее 50 клеток в 1 мм3).

Наконец, полезно помнить, что патология легких у ВИЧ-инфицированных людей нередко обусловлена не одной причиной, и что болезни, вызванные обычными болезнетворными микроорганизмами, могут иметь нетипичные проявления. Именно поэтому диагностическое обследование таких пациентов следует проводить очень тщательно.

ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ

Первичные опухоли легких относят к распространенным заболеваниям, хотя нередко в легких развиваются метастазы злокачественных новообразований других органов. При этом источником опухолей в 95% случаев служит бронхиальный эпителий (карциномы), остальные 5% составляет смешанная группа опухолей, включающая карциноиды бронхов, мезенхимальные опухоли (например, фибросаркомы, лейомиомы), лимфомы и некоторые доброкачественные опухоли. К наиболее часто диагностируемым относят изолированную гамартому легких1 — доброкачественную опухоль небольших размеров (3–4 см), округлой формы. На рентгенограммах имеет вид штампованных очагов, построенных преимущественно из зрелой хрящевой ткани и сосудов, представленных в различных соотношениях, зачастую обнаруживают вкрапления жировой и фиброзной ткани.

Карциномы легких

В индустриальных странах рак легкого занимает первое место среди смертельных злокачественных новообразований. В течение долгого времени такую ситуацию наблюдали среди мужчин в США (приблизительно 1/3 смертей), теперь рак легкого служит одной из ведущих причин смерти и среди женщин. Так, по данным

Американского ракового общества, приблизительно у 172 570 человек в 2006 г. диагностировали рак легкого, 163 510 из них погибли от этого заболевания. Уровень смертности среди мужчин постепенно снижается, но продолжает расти среди женщин; ежегодно все

1 По классификации ВОЗ, гамартому относят к опухолеподобным образованиям. — Прим. ред.

634 ГЛАВА 13. Легкие

Таблица 13.8. Гистологическая классификация злокачественных эпителиальных опухолей легких

Плоскоклеточный рак

Аденокарцинома (ацинарная, папиллярная, солидная, бронхиолоальвеолярная и смешанная)

Крупноклеточный рак

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

Мелкоклеточный рак

Комбинированный мелкоклеточный рак

Железисто-плоскоклеточная карцинома Плеоморфная карцинома, карцинома

с саркоматоидным или саркоматозным элементами Веретеноклеточный рак Гигантоклеточный рак

Карциноид

Типичный, атипичный

Карциномы слюнных желез Неклассифицируемая карцинома

больше женщин погибает не от рака молочной железы, а от рака легкого (по сравнению с 1987 г.). Такая статистика обусловлена причинно-следственной связью курения и рака легкого. Пик заболеваемости приходится на 5-ю и 6-ю декаду жизни. К моменту постановки диагноза более 50% больных уже имеют отдаленные метастазы, причем у 25% пациентов поражены регионарные лимфатические узлы. Прогноз рака легкого неблагоприятный: общая 5-летняя выживаемость для всех стадий рака легкого составляет 15%. Для локализованной стадии (опухоль не распространяется вне легких) рака легкого этот показатель составляет 45%.

Выделяют четыре основных гистологических типа рака легкого: аденокарцинома, плоскоклеточный, мелкоклеточный и крупноклеточный рак (табл. 13.8). В некоторых случаях данные гистологические типы могут сочетаться (например, комбинированный мелкоклеточный рак, железисто-плоскоклеточный рак). За последние годы аденокарцинома по не совсем ясным причинам (возможно, в связи с изменением характера табачного дыма и курения) сместила плоскоклеточный рак

спозиций самого распространенного первичного рака легкого. Аденокарцинома однозначно является самой распространенной первичной опухолью легких у женщин, лиц моложе 45 лет и не куривших людей. Прежде чем отдельно описать каждый гистологический тип рака, необходимо рассмотреть некоторые общие принципы классификации опухолей легких.

Рак легкого разделяют на две обширные группы в связи

сразличными принципами лечения: мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и немелкоклеточный рак легкого

(НМРЛ). К последней группе относят плоскоклеточный рак, аденокарциному и крупноклеточный рак. Основной причиной такого разделения служит наличие метастазов МРЛ к моменту диагностики (а следовательно, и трудностей хирургического лечения). Именно поэтому лучше использовать химиотерапию

вместе с лучевой терапией (или без нее). НМРЛ, напротив, плохо отвечает на химиотерапию, а хирургическое лечение намного эффективнее, чем при МРЛ.

Помимо различий морфологического строения, иммунофенотипических характеристик и подходов к лечению МРЛ и НМРЛ (табл. 13.9), существуют также и генетические различия данных групп опухолей. К примеру, в большинстве случаев рака легкого в клеточном цикле отсутствует контрольная точка, регулирующая переход G1 — S (это достигается с помощью различных генетических механизмов); так, при МРЛ это происходит за счет высокой частоты мутаций гена RB, тогда как для НМРЛ более характерна инактивация гена p16/CDKN2A. Подобным образом активация KRAS и мутации онкогена EGFR (РЭФР рецептор эпидермального фактора роста) обнаруживают при НМРЛ (причем только в аденокарциномах) и редко при МРЛ. Этиология и патогенез. Как и при опухолях других локализаций, рак легкого возникает вследствие постепенного накопления генетических мутаций, приводящих в конечном счете к трансформации бронхиального эпителия в опухолевые клетки. Данная последовательность молекулярных изменений совсем не случайна, поэтому она сопровождается определенными изменениями и на гистологическом уровне при прогрессии в рак. Достаточно рано происходит инактивация предполагаемых генов-супрессоров опухолевого роста, расположенных на хромосоме 3p, позднее развиваются мутации в гене p53 или возникает активация онкогена KRAS. Важно отметить, что некоторые генетические изменения, например, утрату материала хромосомы 3p (делецию), обнаруживают у больных раком легкого даже в здоровом бронхиальном эпителии и также

вреспираторном эпителии курильщиков без рака легкого, что объясняют появлением мутаций в больших участках респираторной слизистой оболочки в результате воздействия канцерогенов («эффект поля»).

Клетки, накопившие мутации, трансформируются

враковые. В ряде аденокарцином, особенно диагностированных у некурящих женщин, проживающих

вдальневосточном регионе, обнаруживают активизирующие мутации рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Примечательно, что такие опухоли восприимчивы к ряду веществ, ингибирующих сигнальный путь РЭФР (это, возможно, связано с развитием «привыкания» у опухолевой клетки с мутацией РЭФР к постоянно активированному онкогену). Одним из фундаментальных открытий молекулярной медицины считают возможность определения при раке легкого точных генетических изменений для последующего использования при лечении.

Основным доказанным этиологическим фактором, приводящим к генетическим изменениям, запускающим развитие рака легкого, является табачный дым (и в меньшей степени другие факторы окружающей среды). Вначале будет обоснован вредный эффект табачного дыма, а затем — рассмотрены некоторые менее значительные факторы.

Существует значительный объем статистических, клинических и экспериментальных данных, подтвержда-

но в них отсутствует серьезное звено: до сих пор не удалось под воздействием табачного дыма вызвать рак легкого у экспериментального животного. Тем не менее

втабачном дыме содержится смесь опасных канцерогенов, таких как полициклические углеводороды и другие потенциальные мутагены. Несмотря на отсутствие экспериментальной модели, все более весомыми становятся доказательства связи курения и рака легкого.

Существуют другие факторы, способствующие (как совместно с курением, так и самостоятельно) развитию рака легкого; так, установлена более высокая заболеваемость данной опухолью среди шахтеров, работающих с радиоактивными рудами и асбестом, или рабочих, контактирующих с пылью с примесью мышьяка, хрома, урана, никеля, винилхлорида и горчичного газа. У некурящих лиц контакт с асбестом

в5 раз увеличивает риск развития рака легкого, а у злостных курильщиков — в 55 раз (по сравнению с некурящими, не контактирующими с асбестом).

Хотя курение и другие факторы окружающей среды являются основными причинами возникновения рака легкого, также известно, что заболевание развивается не у всех курильщиков. Вероятнее всего, мутагенный эффект канцерогенов определяют наследственные (генетические) факторы. Например, многим химическим веществам (проканцерогенам) для превращения в конечный канцерогенный продукт необходима метаболическая активация посредством действия ферментной системы монооксигеназ Р-450 (см. главу 6). Существуют доказательства того, что люди со специфическим генетическим полиморфизмом генов системы Р-450 обладают большей способностью метаболизировать проканцерогены сигаретного дыма и, вероятно, поэтому имеют больший риск развития рака легкого. Аналогично лица, у которых под воздействием канцерогенов табачного дыма возникают хромосомные мутации в лимфоцитах периферической

крови (чувствительный к мутагенам генотип), имеют 10-кратный риск развития рака легкого по сравнению с группой контроля.

Морфология

Рак легкого имеет вид образования на слизистой оболочке, обычно плотной консистенции, серо-белого цвета. Опухоль может быть экзофитной, инфильтрировать слизистую оболочку бронха или образовывать крупные массы, сдавливающие прилежащую легочную паренхиму. В некоторых крупных образованиях возникают полости (из-за развития

вних центрального некроза) или очаговые кровоизлияния. В итоге опухоль может прорастать плевру, инвазировать плевральную полость и стенку грудной клетки и распространяться в прилежащие внутригрудные структуры. Также может происходить отдаленное лимфогенное или гематогенное метастазирование.

Плоскоклеточный рак чаще диагностируют у мужчин, чем у женщин, его развитие тесно связано с курением; обнаружена тенденция к центральной локализации рака в крупных бронхах, затем опухоль метастазирует в прикорневые лимфатические узлы (отдаленное метастазирование за пределы грудной клетки происходит намного позже, чем при других гистологических типах). Крупные участки опухоли могут подвергаться некрозу, что приводит к возникновению в ней полостей. Хорошо описаны предраковые изменения, которые предшествуют и обычно сопровождают инвазивный плоскоклеточный рак. Так, плоскоклеточному раку долгое время предшествует плоскоклеточная метаплазия или дисплазия

вэпителии бронха, которая затем трансформируется в рак на месте (in situ), что может продолжаться

втечение нескольких лет (рис. 13.44).

К этому моменту времени атипичные клетки можно обнаружить в цитологических мазках мокроты или в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а также в препаратах щеточной биопсии (брашбиопсии), хотя опухоль еще не дает симптомов и не видна на радиограммах. В итоге небольшая опухоль дорастает до такого размера, когда появляются симптомы (при этом хорошо определяемая опухолевая масса начинает сдавливать просвет основного бронха, часто приводя к развитию ателектаза и инфекции в вентилируемых им сегментах). Одновременно опухолевая ткань начинает прорастать прилежащие легочные структуры (рис. 13.45). Гистологически эти опухоли варьируют от высокодифференцированного плоскоклеточного рака легкого (с ороговением и образованием кератиновых жемчужин и межклеточных перемычек) до низкодифференцированного рака (со слабыми признаками плоскоклеточной дифференцировки).

Аденокарцинома (как и плоскоклеточный рак) может развиваться центрально, но более характерна периферическая локализация (зачастую опухоль обра-

ГЛАВА 13. Легкие 637

Рис. 13.45. Плоскоклеточный рак обычно развивается в виде центральных (прикорневых) масс и прорастает окружающую легочную паренхиму. Во время внутрилегочного распространения в плоскоклеточном раке нередко образуются полости некроза

зуется из периферических легочных рубцов — рак в рубце). Этиологические основы этой связи неясны, но предположительно, рубец развивается вокруг опухоли вторично и не является причиной ее возникновения. Чаще всего аденокарциномы легкого развиваются у женщин и у некурящих людей, растут медленно и формируют более мелкие опухолевые узлы, чем другие типы рака легкого, а также имеют тенденцию к распространенному метастазированию на ранних стадиях. Гистологически выделяют несколькоподтиповаденокарцином:ацинарную(формирующую железистые структуры) (рис. 13.46 В), папиллярную и солидную. При обнаружении солидного варианта опухоли для доказательтва ее происхождения из железистого эпителия необходимо выполнять дополнительные окраски для обнаружения внутриклеточной продукции муцина. Интересно, что более проксимально от места резекции аденокарциномы можно обнаружить участки с плоскоклеточной метаплазией и дисплазией, хотя они не служат предраковыми изменениями для данного вида опухоли. Для периферических аденокарцином предполагаемыми предраковыми изменениями является

атипичная аденоматозная гиперплазия (рис. 13.46 A). Микроскопически атипичная аденоматозная гиперплазия представляет собой хорошо отграниченный от окружающей ткани участок пролиферирующего эпителия, где определяются различные клетки — от кубического и железистого эпителия из дистальных отделов легких (напоминают клетки Клара) до альвеолярных пневмоцитов II порядка, в которых визуализируют признаки клеточного атипизма (гиперхромию ядер, плеоморфизм, выраженные ядрышки), но в меньшей степени, чем при аденокарциноме. Очаги аденоматозной гиперплазии генетически моноклональны и в них определяют те же