Часть 2

618 ГЛАВА 13. Легкие

дерева. Таким образом, содержавшийся гнойный экссудат может частично дренироваться, что дает феномен «округлой тени» с уровнем жидкости на рентгенограммах. Иногда абсцессы прорываются в плевральную полость, что приводит к формированию бронхоплевральных фистул (в результате может развиться пневмоторакс или эмпиема плевры). Другие осложнения септической эмболии включают попадание инфицированного материала в головной мозг, что нередко приводит к менингиту или абсцессу головного мозга. Гистологически, как и при любом абсцессе, обнаруживают зону гнойного лизиса ткани, окруженную фиброзной тканью с мононуклеарной инфильтрацией лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами (отражает хронизацию процесса)1.

Клинические проявления. Признаки абсцесса легкого сходны с таковыми при бронхоэктазах и включают сильный кашель с выделением обильной, зловонной, гнойной или содержащей кровь мокроты, иногда с кровохарканьем. Гектический тип лихорадки, слабость, пальцы в форме барабанных палочек, потеря веса и анемия могут также служить симптомами заболевания. Инфицированные абсцессы выявляют у 10–15% людей с бронхогенной карциномой; поэтому при обнаружении абсцесса легкого у пожилых пациентов следует исключать рак легкого. Вторичный амилоидоз (см. главу 5) может развиться в хронических случаях. Лечение включает антибиотикотерапию и, если необходимо, хирургическое дренирование. В целом смертность составляет приблизительно 10%.

Хроническая пневмония

Как правило, хроническая пневмония представлена очаговым поражением легкого у иммуносупрессивных людей, с региональной лимфаденопатией или без нее. Существуют варианты с типично гранулематозным воспалением, которое вызывают бактерии (например,

Mycobacterium tuberculosis) или грибы. При иммунодепрессии, вызванной приемом иммунодепрессантов по поводу другого тяжелого заболевания или при ВИЧинфекции (см. ниже), отмечают системное распространение болезнетворного микроорганизма, что сопровождается развитием системного заболевания. Туберкулез ― безусловно самое важное заболевание из спектра хронических пневмоний. По данным ВОЗ, туберкулезом обусловлены примерно 6% всех смертельных исходов в мире. Таким образом, туберкулез ― самая распространенная причина смерти, вызванная одним инфекционным агентом.

1 Выделяют также острые и хронические абсцессы. Острый абсцесс ограничен зоной серозного воспаления. Хронический абсцесс окружен пиогенной мембраной, включающей грануляционную ткань, богатую новообразованными сосудами капиллярного типа, которые обеспечивают постоянную миграцию нейтрофилов в полость абсцесса. За пиогенной мембраной следует зона фиброзной ткани. — Прим. ред.

Туберкулез

Туберкулез ― инфекционное хроническое гранулематозное заболевание, вызванное микобактерией туберкулеза. Поражаются обычно легкие, но в патологический процесс могут вовлекаться любые органы или ткани больного. Как правило, центральная часть туберкулезной гранулемы подвергается творожистому некрозу.

Эпидемиология. Среди людей низкого социального положения, лишенных медицинской помощи и живущих в нищете, туберкулез представляет основную причину смерти. По некоторым данным, во всем мире 1,7 млрд людей инфицированы, а 8–10 млн новых

и3 млн смертельных случаев регистрируют ежегодно. На Западе частота смертельных случаев туберкулеза достигла максимума в 1800-е годы, устойчивое уменьшение регистрировали в течение 1800-х и 1900-х годов. Однако в 1984 г. уменьшение числа регистрируемых новых случаев внезапно остановилось, что считают следствием увеличения уровня заболеваемости туберкулезом среди зараженных ВИЧ. После интенсивного наблюдения и профилактики туберкулеза среди иммуносупрессивных лиц уровень туберкулеза среди рожденных в США людей стал уменьшаться, начиная с 1992 г. Как полагают в настоящее время, приблизительно 25 000 новых случаев активного туберкулеза возникают в США ежегодно, и почти 40% из них приходится на иммигрантов из стран, где туберкулез широко распространен.

Туберкулезом болеют везде, где есть бедность, скученность населения и хронические изнуряющие болезни. Пожилые люди с ослабленной реактивностью уязвимы для туберкулеза. В США туберкулез считают болезнью пожилых людей, городской бедноты, пациентов со СПИДом и представителей сообществ меньшинств. У афроамериканцев, американских индейцев, инуитов (жителей Аляски), выходцев из Латинской Америки

ииммигрантов из Юго-Восточной Азии отмечают более высокие уровни заболеваемости туберкулезом, чем среди других слоев населения. Риск развития туберкулеза увеличивается также при некоторых заболеваниях, таких как сахарный диабет, лимфома Ходжкина, хронические болезни легких (особенно силикоз), хроническая почечная недостаточность, недоедание, алкоголизм и иммунодепрессия. В областях мира, где распространена ВИЧ-инфекция, она стала единственным самым важным фактором риска развития туберкулеза.

Большинство перечисленных факторов риска (если не все) приводят к снижению способности к формированию и поддержанию T-клеточного иммунитета против инфекционных агентов.

Необходимо разделять термины «инфицированность»

и«болезнь». Инфицированность подразумевает формирование очага с микроорганизмами, которые могут вызвать или не вызывают клинически существенное повреждение ткани (то есть болезнь). Хотя существуют

идругие пути распространения туберкулеза, однако наибольшее значение имеет воздушно-капельный путь передачи от больного к здоровому, восприимчивому человеку. У большинства людей формируется

бессимптомный инфекционный самоотграниченный очаг в легком, кроме того, в редких случаях возникает первичный туберкулез, сопровождающийся лихорадкой и плевральным выпотом. Единственным свидетельством инфицированности туберкулезом служит крошечный петрификат на месте туберкулезного очага. Жизнеспособные организмы могут оставаться латентными в таких очагах в течение многих десятилетий, и возможно, всей жизни хозяина, поддерживая тем самым состояние нестерильного противотуберкулезного иммунитета. Такие люди инфицированы, но не имеют активной болезни и не могут передавать микроорганизмы другим. Все же, когда их реактивность понижается, инфекция может активизироваться и привести к развитию заразной и потенциально опасной для жизни болезни.

При инфицировании микобактерией туберкулеза типично развитие гиперчувствительности замедленного типа (обнаруживают при помощи туберкулинового теста — реакции Манту). Спустя приблизительно 2–4 нед после проникновения возбудителя в организм хозяина внутрикожная инъекция 0,1 мл очищенного деривата протеина вызывает видимое и ощутимое уплотнение (по крайней мере, 5 мм в диаметре), которое достигает максимума через 48–72 ч. Иногда для выявления реакции требуется бóльшая доза препарта, и к сожалению, у некоторых респондентов стандартная доза может вызвать распространенное некротическое повреждение. Положительный туберкулиновый тест свидетельствует о сформированной гиперчувствительности клеточного типа к туберкулиновым антигенам. Это не позволяет проводить дифференциальную диагностику между инфицированностью и болезнью. Установлено, что ложноотрицательные реакции (или кожная анэргия) возникают при наличии у человека определенных вирусных инфекций, саркоидоза, при недоедании, лимфоме Ходжкина, иммунодепрессии и (особенно) подавленном активном туберкулезе. Ложноположительные реакции наблюдают при инфицировании атипичными микобактериями.

Приблизительно у 80% населения определенных азиатских и африканских стран определяют положительную реакцию на туберкулин. В отличие от этого, в 1980 г. только 5–10% американского населения реагировали положительно на туберкулин, что демонстрирует существенные различия в уровне контактов населения с туберкулезной палочкой. Вообще, 3–4% людей, ранее не имевших контакта с микобактерией туберкулеза, заболевают активным туберкулезом в течение первого года после «туберкулиновой конверсии» и не более 15% заболевают позже. Таким образом, только у небольшого количества лиц, инфицированных микобактерией туберкулеза, развивается активное заболевание.

Этиология. Mycobacterium tuberculosis — тонкие палочки, кислотоустойчивы (имеют большое количество сложных липидов, связывающих реактив Циля—Нильсена [карбол фуксин], и впоследствии не обесцвечиваются). M. tuberculosis hominis ответственна за большинство случаев туберкулеза; резервуаром инфекции обычно служат люди с активным легочным туберкулезом.

Путь передачи инфекции обычно прямой (воздушнокапельный) — ингаляция микроорганизмов в аэрозолях, образующихся при откашливании или контакте с мокротой инфицированных людей. Туберкулез ротоглотки и кишечника, возникающий при питье загрязненного M. bovis молока, в настоящее время в развитых странах регистрируют редко, тем не менее эту форму заболевания диагностируют в странах, где используют непастеризованное молоко (от больных туберкулезом молочных коров). M. tuberculosis hominis и М. bovis —

облигатные аэробы, рост которых замедляется при снижении pH менее 6,5 и наличии большого количества длинноцепочечных жирных кислот. Эти обстоятельства создают трудности для обнаружения туберкулезных палочек в центральных зонах больших очагов казеозного некроза, где существуют анаэробные условия, низкий pH и увеличенное содержание жирных кислот. Другие микобактерии, особенно M. avium-intracellulare, — значительно менее вирулентны, чем M. tuberculosis, и изредка вызывают болезнь у иммуносупрессивных людей. При СПИДе M. avium-intracellulare обнаруживают довольно часто (у 10–30% пациентов).

Патогенез. Патогенез туберкулеза у не имевшего ранее контакта с микобактерией человека заключается в формировании специфического клеточного иммунитета, который определяет резистентность к микроорганизму и развитие гиперчувствительности ткани к туберкулиновым антигенам. Патологические особенности туберкулеза (казеифицирующиеся гранулемы и кавитации) — результат деструкции тканей при реакции гиперчувствительности, которая представляет неотъемлемую часть иммунного ответа хозяина. Поскольку эффекторными для обоих процессов служат одни и те же клетки, то появление гиперчувствительности ткани свидетельствует о приобретении иммунитета против микроорганизма. Последовательность событий от вдыхания инфекционного материала до концентрации его в первичном аффекте показана на рис. 13.34 (см. также текст).

•Как только вирулентные штаммы микобактерий попадают в эндосомы макрофагов (в процессе участвует несколько видов рецепторов макрофагов, включая маннозный рецептор и рецепторы к комплементу, которые распознают ряд компонентов оболочки микобактерии), микроорганизмы могут заблокировать нормальные механизмы микробицидного ответа путем изменения рН и ареста созревания эндосом. Вследствие этого «манипуляции с эндосомами» приводят к нарушению эффективного формирования фаголизосом и беспрепятственной пролиферации микобактерий. Таким образом, самая ранняя фаза первичного туберкулеза (менее 3 нед)

учеловека, не имевшего ранее контакта с микобактерией, характеризуется пролиферацией микробов в легочных альвеолярных макрофагах и дыхательных путях, бактериемией с отсеиванием микобактерий в различные органы. Несмотря на бактериемию,

убольшинства людей на данном этапе клиническая симптоматика отсутствует (или минимальна) и напоминает гриппоподобное заболевание.

•Организация генома человека может оказывать влияние на течение болезни. У некоторых людей существует полиморфизм гена NRAMP1 (естественный белок резистентности макрофага 1), и тогда болезнь может прогрессировать с определенного момента без развития эффективного иммунного ответа. NRAMP1 — трансмембранный белок транспорта ионов, найденный в эндосомах и лизосомах, который, как полагают, способствует уничтожению микробов.

•Развитие клеточного иммунитета происходит спустя приблизительно 3 нед после инфицирования. Обработанные антигены микобактерий достигают дренирующих лимфатических узлов и представляются в составе главного комплекса гистосовместимости II класса дендритными макрофагами CD4+

Т-клеткам. Под влиянием секретируемого макрофагом ИЛ-12 CD4+ TH1-клетки способны секретировать IFN-γ.

•IFN-γ, выделяемый CD4+ TH1-клетками, крайне важен для активации макрофагов. Активированные макрофаги, в свою очередь, секретируют множество цитокинов, запускающих каскад последующих эффектов, включая секрецию ФНО (ответственен за накопление моноцитов, которые подвергаются активации и дифференцированию в «эпителиоидные клетки», служащие маркерами гранулематозного ответа), экспрессию гена индуцибeльной синтетазы оксида азота

(приводит к повышению уровня оксида азота в очаге поражения; оксид азота — сильный окисляющий агент, вызывающий генерацию реактивных промежуточных азотистых форм и других свободных ради-

калов, способных к окислительному разрушению различных компонентов микобактерий, начиная от оболочки клетки до ДНК) и генерацию реактивных форм кислорода (обладающих антибактериальной активностью).

•Дефекты любого этапа TH1-ответа (включая ИЛ-12, IFN-γ, ФНО или продукцию оксида азота) приводят к нарушению формирования гранулем, отсутствию резистентности к инфекции и прогрессированию

болезни.

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что противотуберкулезный иммунитет формируется, прежде всего, при участии TH1-клеток, которые стимулируют макрофаги, убивающие бактерии. Такой иммунный ответ, хотя и в значительной степени эффективный, сочетается с гиперчувствительностью и сопровождается деструкцией ткани. Реактивация инфекции или реинфекция ранее сенсибилизированного бациллами организма приводит к быстрой мобилизации защитных реакций, но одновременно обусловливает усиление некроза ткани. Гиперчувствительность

ииммунитет существуют параллельно и появляются одновременно, именно поэтому потеря гиперчувствительности (определяемой на основании чувствительности к туберкулину и обозначаемой как туберкулинпозитивный и туберкулин-негативный) служит плохим признаком, свидетельствующим об исчезновении иммунитета1.

Первичный туберкулез

Первичный туберкулез — форма заболевания, которая развивается при первом контакте с инфекцией (у ранее не сенсибилизированного человека). Пожилые

иглубоко иммуносупрессивные лица могут потерять чувствительность к туберкулезной палочке и, таким образом, заболеть первичным туберкулезом не один раз2. При первичном туберкулезе существует экзогенный источник микобактерий. Приблизительно 5% вновь инфицированных достоверно заболевают туберкулезом.

1 На основе клинико-морфологических и патогенетических особенностей выделяют три клинико-морфологические формы туберкулеза (А.И. Струков): первичный, гематогеннодиссеминированный и вторичный. Авторы приводят собственную точку зрения, которая во многом не совпадает с общепринятой классификацией туберкулеза. При этом они объединяют две клинико-морфологические формы туберкулеза: гематогенный и вторичный. Гематогенный туберкулез действительно является послепервичным, развивается из активированных очагов гематогенного отсева первичного туберкулеза и характеризуется наличием генерализованных форм, легочных и органных. Вторичный туберкулез возникает через много лет после первичного, скорее всего в результате реинфекции, хотя полностью не исключена и активация инфекции в дормантных очагах; поражаются асимметрично верхние доли легкого. — Прим. ред.

2 Вопрос в том, можно ли туберкулез у пожилых и иммуно-

супрессивных больных называть первичным. У пожилых лиц может происходить полное заживление старых туберкулезных очагов и реинфекция (по А.И. Струкову, это старческий туберкулез). Туберкулез иммуносупрессивных пациентов имеет некоторые особенности (именно поэтому его можно рассматривать отдельно). — Прим. ред.

ГЛАВА 13. Легкие 621

Морфология

В странах, где бычий туберкулез и зараженное молоко практически исчезли, первичный туберкулез почти всегда начинается с легких. Обычно вдыхаемые бациллы внедряются в периферические, как правило, субплевральные отделы легкого нижних отделов верхней доли или верхних отделов нижней доли. Как только формируется гиперчувствительность, в этих же зонах легкого появляется первичный туберкулезный аффект (очаг Гона) диаметром 1–1,5 см, серо-белого цвета, плотноватой консистенции (имеющий воспалительную природу)3. В большинстве случаев центральная часть очага подвергается казеозному (творожистому) некрозу. Туберкулезные палочки, свободные или расположенные внутри фагоцитов, дренируются в региональные лимфатические узлы, в которых также происходит казеозный некроз. Такой комплекс структурных изменений при первичном туберкулезе, включающий первичный аффект, регионарный лимфаденит и лимфангит упоминается как первичный туберкулезный комплекс Гона (рис. 13.35). В течение первых нескольких недель происходит лимфогенное и гематогенное распространение микроорганизмов

вдругие части тела. Приблизительно в 95% случаев развитие клеточного иммунитета локализует инфекцию. При этом комплекс Гона заживает за счет прогрессирующего фиброза и отложения солей кальция

вказеозные массы, обнаруживаемые радиологически (комплекс Ранке), и, несмотря на отсевы в других органах, заболевание не развивается.

Гистологически в участках активного туберкулезного процесса выявляют специфическое гранулематозное воспаление, с формированием казеифицирующихся и неказеифицирующихся гранулем (рис. 13.36). Отдельные гранулемы имеют микроскопические размеры, при слиянии множества гранулем формируются бугорки, видимые макроскопически. Гранулемы окружены лимфоцитами с примесью фибробластических элементов. В гранулемах присутствуют гигантские многоядерные клетки4.

Большое значение первичного туберкулеза заключается в том, что при данном заболевании формируется гиперчувствительность и противотуберкулезный иммунитет; зажившие очаги могут содержать жизнеспособные бацил-

3 В русскоязычной литературе очагом Гона называют только заживший первичный туберкулезный аффект. Первичный аффект и лимфатические узлы соединяются дорожкой белого цвета, где обнаруживают туберкулезный лимфангит. — Прим. ред.

4 Туберкулезные гранулемы образованы валом эпителиоидных клеток, расположенных в виде частокола вокруг центральной зоны казеозного некроза. Отдельные гигантские многоядерные клетки Пирогова—Лангханса локализованы среди эпителиоидных клеток (которые ограничены по периферии лимфоидными элементами). Фибробластические клетки не характерны и появляются только в заживающих гранулемах. — Прим. ред.

622 ГЛАВА 13. Легкие

Рис. 13.35. Первичный туберкулезный легочный комплекс Гона. Серо-белый аффект в паренхиме легкого под плеврой в нижней части верхней доли легкого. Слева видны лимфатические узлы ворот легкого с казеозным некрозом. Первичный аффект и лимфатические узлы соединяются дорожкой белого цвета, где обнаруживается туберкулезный лимфангит

лы в течение многих лет (а возможно, и всей жизни) и, таким образом, впоследствии послужить центром активации инфекции (когда снижаются защитные силы хозяина). Заболевание также может развиваться в так называемый прогрессирующий первичный туберкулез1. Прогрессирование происходит у иммуносупрессивных пациентов, страдающих определенными заболеваниями (например, СПИДом), или при наличии неспецифической иммуносупрессии (например, из-за плохого питания у детей или пожилых людей). Определенные расовые группы, такие как инуиты, отличаются повышенной предрасположенностью к прогрессирующим формам первичного туберкулеза. Высокий уровень

1 Прогрессирование первичного туберкулеза может происходить за счет гематогенной генерализации, лимфогенной генерализации, роста первичного аффекта с развитием первичной казеозной пневмонии и первичной легочной каверны, кроме того, прогрессирование может носить смешанный характер. Изредка, при сочетании с другими болезнями первичный легочный туберкулез может иметь хроническое течение. — Прим. ред.

заболеваемости этой формой туберкулеза отмечают у ВИЧ-положительных пациентов, при этом характерна корреляция со степенью иммунодепрессии (при количестве CD4+ Т-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мм3). Иммунодепрессия приводит к нарушению формирования первичного туберкулезного комплекса и развития T-клеточного CD4+-иммунного ответа. Поскольку гиперчувствительность и иммунитет сопутствуют друг другу, то не наблюдают и реакции гиперчувствительности; казеифицирующихся гранулем также не обнаруживают (ареактивный туберкулез) (рис. 13.36 Г).

Диагностика прогрессирующего первичного туберкулеза у взрослых нередко затруднена. Вопреки обычной картине туберкулеза «взрослых» (или реактивного) (болезни с образованием каверн в верхушках легких, см. далее), прогрессирующий первичный туберкулез чаще напоминает острую бактериальную пневмонию с консолидацией в нижней и средней долях, лимфаденопатией в области ворот и плевральным выпотом; образование каверн обнаруживают редко (особенно характерна для людей с серьезной иммунодепрессией). Лимфогематогенное прогрессирование — крайне тяжелый вариант заболевания — может привести к развитию туберкулезного менингита и гематогенному обсеменению многих органов. Поскольку генерализация процесса может происходить и после прогрессирования вторичного туберкулеза, то эти процессы будут обсуждены позже.

Вторичный туберкулез (туберкулез реактивации)

Вторичный (послепервичный) туберкулез — форма заболевания, которая возникает у людей с ранее сформированным противотуберкулезным иммунитетом. Болезнь может развиваться после первичного туберкулеза через небольшой период времени, но обычно является результатом активации латентных очагов спустя многие десятилетия после первичного контакта с инфекцией, особенно при ослаблении реактивности хозяина. Вторичный туберкулез также возникает в результате реинфекции (за счет попадания нового инфекционного агента из внешней среды на фоне снижения защитных свойств макроорганизма при другом основном заболевании или при высокой вирулентности попавших в организм бацилл). Реактивация очагов эндогенного туберкулеза более распространена в областях с низким уровнем заболеваемости, тогда как реинфекция играет важную роль в областях с высоким уровнем инфекции. Безотносительно источника микроорганизма установлено, что только небольшое количество пациентов (менее 5%) с первичным туберкулезом впоследствии заболевают вторичным туберкулезом.

Вторичный туберкулез классически локализуется в верхушке одной или обоих верхних долей легкого. Причина этого феномена неясна, но возможно связана с высокой оксигенацией ткани в области верхушек легкого. Поскольку вторичный туберкулез развивается на фоне сформированной ранее гиперчувствительности, попадание бациллы вызывает быстрый и выраженный тканевой ответ, имеющий тенденцию к отграничению очагов. В результате регионарные лимфатические узлы слабо вовлечены в процесс лишь на ранних

624 ГЛАВА 13. Легкие

цитом. Еще одним атипичным признаком туберкулеза (крайне затрудняющим его диагностику), обнаруживаемым у ВИЧ-положительных пациентов, считают высокую частоту отрицательных мазков мокроты при исследовании на кислотостойкие бациллы. Это происходит потому, что уровень кавитации и эндобронхиального повреждения у иммунокомпетентных пациентов выше, и следовательно, в мокроте чаще выявляются кислотостойкие бациллы. Напротив, у ВИЧ-положительных пациентов, несмотря на более высокое содержание микобактерий в ткани, лишь небольшое их количество попадает в мокроту из-за отсутствия деструкции ткани (бронхиальной стенки), обусловленного подавлением реакции гиперчувствительности IV типа. Кроме того, у ВИЧ-положительных пациентов регистрируют ложноотрицательные результаты при проведении туберкулинового теста из-за туберкулиновой анергии. Отсутствие специфических гранулем в тканях, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, также чрезвычайно затрудняет диагностику туберкулеза.

Морфология

Инициальные изменения представлены маленьким очагом консолидации (менее 2 см в диаметре), расположенным на расстоянии 1–2 см от апикальной плевры. Такие очаги четко ограничены, имеют плотноватую консистенцию и цвет от серо-белого до желтоватого; отмечают центральный казеоз и перифокальный фиброз разной степени выраженности (очаг казеозной бронхопневмонии, называемый очагом Абрикосова). При благоприятном течении инициальный очаг подвергается прогрессирующему фиброзированию, инкапсуляции и петрификации, превращаясь в очаговые фиброкальцификаты (очаги Ашоффа—Пуля) Гистологически активные очаги представляют сливающиеся специфические гранулемы с центральным казеозным некрозом. Туберкулезные палочки можно обнаружить соответствующими методами в клетках инфильтрата и творожистых массах на гранулематозной стадии очагов, в фиброкальцифицированных очагах палочки найти, как правило, невозможно. Ограниченный апикальный вторичный легочный туберкулез может заживать путем фиброзирования (спонтанно или после терапии), приобретать хроническое течение (хронический очаговый туберкулез), а также прогрессировать и распространяться различными путями.

•Прогрессирующий легочный туберкулез. Апикальный очаг увеличивается в размерах (инфильтративный туберкулез или заключичный инфильтрат Ассманна—Редекера) с последующим расширением области створаживания (казеозная пневмония). Разрушение стенки бронха приводит к эвакуации творожистый масс, создавая рваную, нерегулярную полость, выстланную творожистыми массами, которые слабо ограничены волокнистой тканью (острый и фиброзно-кавернозный туберкулез)

Рис. 13.37. Вторичный туберкулез легких. Верхушки обоих легких обсеменены серо-белыми очажками некроза, содержат участки колликвации и кавитации

(рис. 13.37). Эрозия кровеносных сосудов приводит к развитию кровохарканья. При адекватной терапии процесс можно приостановить, хотя заживление приводит к фиброзированию и нарушению архитектоники легкого (цирротический туберкулез). Иррегулярные каверны, свободные от творожистых некротических масс, могут сохраняться или спадаться, окруженные фиброзной тканью. При неэффективной терапии или при снижении реактивности пациента может произойти генерализация туберкулеза путем прямой экспансии, интраканаликулярно по трахеобронхиальному дереву, гематогенно или лимфогенно.

•Милиарный туберкулез легких (вариант легочной формы гематогенного туберкулеза легких). Возникает при проникновении микобактерий через лимфатические сосуды в грудной лимфатический проток, впадающий в вены, несущие кровь в правое предсердие, а оттуда — в легочную артерию (с последующей гематогенной диссеминацией в легких, в пределах малого круга кровообращения). Отдельные очажки имеют микро-

Рис. 13.38. Генерализованный милиарный туберкулез с поражением селезенки. На поверхности разреза видны множественные серо-белые просовидные высыпания

скопические или очень малые размеры (примерно 2 мм), видимые глазом, желто-белого цвета, плотноватой консистенции, рассеянные симметрично в паренхиме легкого (милиарный означает «просовидный»). Милиарные очаги могут расти и сливаться, что приводит к почти полной консолидации больших областей или даже целой доли легкого. При прогрессирующем легочном туберкулезе неизменно вовлекается плевра с развитием серозного плеврита, туберкулезной эмпиемы или облитерирующего фиброзного плеврита.

• Эндобронхиальный, эндотрахеальный туберкулез

и туберкулез гортани. Может развиться при распространении инфекционного материала по лимфатическим путям или при откашливании инфицированной мокроты. В слизистой оболочке обнаруживают мелкие гранулемы (иногда заметные только при микроскопическом исследовании).

•Генерализованный милиарный туберкулез (вариант генерализованной формы гематогенного туберкулеза). Развивается при проникновении инфекционного агента в легочные вены и оттуда в сердце; впоследствии микроорганизмы распространяются через артериальную систему по большому кругу. В патологический процесс может вовлекаться практически любой орган (изменения аналогичны таковым в легких). Наиболее выражен генерализованный милиарный туберкулез в печени, костном мозге, селезенке, надпочечниках, мягких мозговых оболочках, почках, фаллопиевых трубах и эпидидимусе (рис. 13.38).

•Органный туберкулез (вариант гематогенного туберкулеза). Возникает в любом органе или ткани хозяина в результате гематогенной диссеминации микобактерий (зачастую служит первой манифестацией туберкулеза). Типично вовлекаемые органы включают мягкие мозговые оболочки (туберкулезный менингит), почки (почечный туберкулез), надпочечники (ранее важная причина болезни Aддисона), кости (остеомиелит) и фаллопиевы трубы (сальпингит). Туберкулез позвоночника (туберкулезный спондилит) называют болезнью Потта. Параспинальные «холодные» абсцессы («натечники») у страдающих туберкулезом лиц могут распространяться вдоль тканевых поверхностей и формировать массы в брюшной или тазовой полости.

•Лимфаденит. Самая распространенная форма внелегочного туберкулеза, возникающая обычно в области шеи (scrofula). У ВИЧ-негативных людей увеличение лимфатических узлов, как правило, унифокально (без признаков экстранодального заболевания у большинства больных). С другой стороны, у ВИЧ-положительных пациентов почти всегда вовлекается множество лимфатических узлов, характерны системные признаки с поражением активным туберкулезом легких или других органов.

ГЛАВА 13. Легкие 625

•Кишечный туберкулез1. Ранее кишечный туберкулез (возникал при употреблении инфицированного молока) справедливо считали обычным вариантом первичного туберкулеза. В настоящее время в развитых странах кишечный туберкулез чаще развивается как осложнение длительно протекающего вторичного туберкулеза и возникает в результате заглатывания откашливаемой инфицированной мокроты. Как правило, микроорганизмы скапливаются в лимфоидных агрегатах и фолликулах, ассоциированных со слизистой оболочкой тонкой и толстой кишки (MALT-ткань), которые подвергаются воспалительной гиперплазии с изъязвлением покрывающей их слизистой оболочки

(особенно часто в подвздошной кишке). Разнообразные варианты туберкулеза представлены на рис. 13.39.

Клинические проявления. Очаговый вторичный туберкулез может протекать бессимптомно. В начальный период заболевание носит бессимптомный характер; отмечают постепенное развитие общих и местных признаков. Общая симптоматика, вероятно, связана с действием цитокинов, продуцируемых активизированными макрофагами (например, ФНО и ИЛ-1), служит ранним проявлением заболевания и включает недомогание, анорексию, потерю веса и лихорадку. Обычно наблюдают

субфебрильную и ремиттирующую лихорадку (ежедневно возникает к вечеру и затем проходит), а также вечерние проливные поты. С прогрессированием легочной патологии увеличивается количество мокроты, сначала слизистого, а затем гнойного характера. При формировании каверн мокрота содержит туберкулезные палочки. Кровохарканье разной степени тяжести развивается приблизительно в половине всех случаев легочного туберкулеза. Боль в боку — следствие туберкулезного плеврита. Признаков внелегочного туберкулеза множество и зависят они от вовлеченной органной системы (например, туберкулезный сальпингит может проявляться бесплодием, туберкулезный менингит — головной болью и неврологическими симптомами, туберкулезный спондилит — болезнью Потта с параплегией). Диагностика легочного туберкулеза базируется частично на истории заболевания, а также на данных физикального и радиологического исследований, позволяющих выявить очаги консолидации или кавитации в верхушках легких. Обязательным условием, тем не менее, считают

идентифицикацию туберкулезных палочек.

Самый распространенный способ диагностики туберкулеза — обнаружение кислотостойких микроорганизмов в мокроте при помощи специальных кислотоустойчивых красителей или при помощи флуоресцентного анализа с аурамином-родамином; большинство протоколов требует, по крайней мере, двухразовой экспертизы мокроты для подтверждения отсутствия микобактерий. Обычные культуры

1 Первичный аффект в виде язвенного очага в тонкой кишке, мезентериальный лимфангоит и лимфаденит (первичный кишечный комплекс). — Прим. ред.

микобактерии для подтверждения роста требуют до 10 нед, но современные радиометрические приборы, позволяющие определять продукты метаболизма микобактерий в жидкой среде, в состоянии обеспечить ответ в течение 2 нед. ПЦР с амплификацией ДНК микобактерий туберкулеза позволяет поставить диагноз еще быстрее, и два варианта предназначенных для этого проб в настоящее время одобрены для использования в США. Методом ПЦР пока можно обнаружить только 10 вариантов микобактерий в клиническом материале, по сравнению с более чем 10 000 микроорганизмов, которые необходимо тестировать в положительных мазках. Однако культура остается «золотым стандартом», потому что также позволяет проверить восприимчивость к лекарственным препаратам. Множественную лекарственную резистентность, определяемую как устойчивость микобактерии к двум или более препаратам первичного ряда, используемым для лечения туберкулеза, теперь регистрируют чаще, и по данным ВОЗ, более 50 млн человек во всем мире, возможно, заражены такими резистентными штаммами микобактерий. Эта форма туберкулеза представляет специфический интерес среди пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Прогноз туберкулеза, вообще, благоприятен, если инфекция ограничена легкими, однако значительно ухудшается в определенных возрастных группах, при истощении или иммуносупрессии у пациентов, так как возрастает риск развития милиарного и резистентного туберкулеза. Амилоидоз может осложнить хронические формы заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

•Туберкулез — хроническое гранулематозное заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis, — обычно поражает легкие, но фактически патологический процесс может развиваться в любом органе (при генерализованных и органных формах туберкулеза).

•Первый контакт с микобактерией туберкулеза вызывает развитие иммунитета, который, с одной стороны, обеспечивает резистентность, а с другой — гиперчувствительность (определяется положительным результатом туберкулиновой пробы).

•CD4+ T-клетки (подгруппы TH1) играют важнейшую роль в формировании клеточного

иммунитета против микобактерий; провоспалительные цитокины и бактериальные компоненты запускают синтез IFN-γ, ИЛ-12, ФНО, оксида азота.

•Гистологическим маркером реакции хозяина на туберкулез у иммунокомпетентных людей служит специфическая гранулема (обычно с центральным очагом казеозного некроза).

•Вторичный (реактивированный или возникший путем реинфицирования) туберкулез развивается у людей, ранее имевших контакт с микобактерией туберкулеза, на фоне снижения иммунной защиты (заболевание нередко проявляется как кавернозный туберкулез в области верхушек легких).

•Прогрессирование как первичного, так и вторичного туберкулеза может привести к системному поражению и развитию опасных для жизни генерализованных форм заболевания, в том числе милиарного туберкулеза с туберкулезным менингитом.

•ВИЧ-инфекция — известный фактор риска развития или рецидивирования активного туберкулеза.

Нетуберкулезный микобактериоз

Нетуберкулезные микобактерии обычно вызывают хроническое, но клинически ограниченное заболевание легких у иммунокомпетентных людей. В США наиболее часто обнаруживают штаммы Mycobacterium avium-intracellulare (также названный M. avium комплексом), M. kansasii и M. abscessus. Характерной для нетуберкулезных микобактерий считают способность вызывать образование каверн в верхних долях легкого, что напоминает туберкулез, особенно у курящих больных или пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Важными факторами риска нетуберкулезного микобактериоза служат ХОБЛ, кистозный фиброз и пневмокониозы.

У иммуносупрессивных людей (прежде всего, ВИЧположительных пациентов) M. avium комплекс вызывает распространенную болезнь с системными признаками (лихорадкой, вечерними потами, потерей веса). Обычно обнаруживают гепатоспленомегалию и увеличение лимфатических узлов (свидетельствующие о поражении системы мононуклеарных фагоцитов оппортунистическим патогеном), а также симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (диарею и мальабсорбцию). Легочная патология зачастую неотличима от туберкулеза у пациентов со СПИДом. Диссеминированные варианты заболевания, вызванные микроорганизмами M. avium комплекса, у пациентов со СПИДом, как правило, возникают на поздних стадиях при снижении количества CD4+ Т-лимфоцитов менее 100 клеток в 1 мм3; поэтому при микроскопическом исследовании гранулемы в тканях не обнаруживают, вместо них обычно выявляют пенистые гистиоциты, «нагруженные» атипичными микобактериями.

ГЛАВА 13. Легкие 627

Гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз (кокцидиоидоз) и бластомикоз

Диморфные грибы, такие как Histoplasma capsulatum,

Coccidioides immitis и Blastomyces dermatitidis, вызывают изолированную легочную патологию у иммунокомпетентных людей или диссеминированное заболевание у иммуносупрессивных пациентов. T-клеточный иммунный ответ важен для сдерживания инфекции, и поэтому у пациентов с нарушенным клеточным иммунитетом (например, у ВИЧ-инфицированных), отмечают склонность к возникновению системного заболевания. Так как вызываемые данными патогенами заболевания имеют общие клинические проявления, их следует рассматривать вместе.

Эпидемиология. Указанные диморфные грибы имеют типичное географическое распределение.

•H. capsulatum. Эндемичные регионы — штат Огайо, центральная часть долины реки Миссисипи и подножье гор Аппалачи на юго-востоке США. Теплая и сырая почва, обогащенная фекалиями летучих мышей и птиц, обеспечивает идеальную среду для роста мицелия, производящего инфекционные споры.

•C. immitis. Эндемичные регионы — юго-запад и дальний восток США, особенно долина реки Сан-Хоакин в Калифорнии (заболевание, вызываемое этим видом грибов, известно как «лихорадка долины СанХоакин»).

•B. dermatitidis. Эндемичные регионы ограничиваются США и совпадают с таковыми при гистоплазмозе.

Морфология

Формы грибов имеют отличительные морфологические признаки, что помогает идентифицировать их в тканевых срезах.

•H. capsulatum имеют округлую или овальную форму и малые размеры; диаметр составляет 2–5 мкм (рис. 13.40 А).

•C. immitis представляют собой толстостенные сферулы диаметром 20–60 мкм, заполненные часто мелкими эндоспорами (рис. 13.40 Б).

•B. dermatitidis имеют округлую или овальную форму и бóльшие, по сравнению с возбудителями гистоплазмоза, размеры (5–25 мкм в диаметре). Воспроизведение происходит путем характерного обширного почкования (рис. 13.40 В).

Клинические проявления. Заболевание может протекать в форме острой (первичной) легочной инфекции, хронической (кавернозной) легочной болезни, диссеминированной милиарной болезни. Первичные легочные очажки, построенные из скопления макрофагов, наполненных микроорганизмами, сочетаются с подобными очагами в регионарных лимфатических узлах. Эти очажки могут превращаться в мелкие гранулемы с большим количеством гигантских клеток, в центре которых может развиться некроз, позже фиброз и кальцификация. Подобие первичному туберкулезу поразительно,